GENOTONORM 5,3 mg pdre/solv p sol inj

Poudre (blanche) et solvant (solution limpide) pour solution injectable.

Cartouche à double compartiment (poudre dans le compartiment avant et solvant [1 mL] dans le compartiment arrière, séparés par un piston) :

• Cartouche à utiliser avec le dispositif d'injection réutilisable GENOTONORM Pen*. Boîte de 1.
• Cartouche insérée dans le stylo jetable multidose prérempli GoQuick*. Boîte de 1 ou de 5.

* Les GENOTONORM Pen ont un code couleur et doivent être utilisés avec les cartouches à double compartiment de même code couleur, afin de délivrer la dose appropriée :

• Le GENOTONORM Pen 5,3 (bleu) doit être utilisé avec la cartouche 5,3 mg (bleue).
• Le stylo prérempli GoQuick 5,3 mg a un code couleur bleu.

Une cartouche contient 5,3 mg de somatropine*. Après reconstitution, la concentration de somatropine est de 5,3 mg/mL.

* produite dans des cellules d'Escherichia coli par la technique de l'ADN recombinant.

Chez l'enfant

• Retard de croissance lié à un déficit somatotrope.
• Retard de croissance lié à un syndrome de Turner.
• Retard de croissance lié à une insuffisance rénale chronique.
• Retard de croissance (taille actuelle < -2,5 DS et taille parentale ajustée < -1 DS) chez les enfants nés petits pour l'âge gestationnel avec un poids et/ou une taille de naissance < -2 DS, n'ayant pas rattrapé leur retard de croissance (vitesse de croissance < 0 DS au cours de la dernière année) à l'âge de 4 ans ou plus.
• Syndrome de Prader-Willi (SPW), afin d'améliorer la croissance et la composition corporelle. Le diagnostic de SPW doit être confirmé par le test génétique approprié.

Chez l'adulte

Traitement substitutif chez les adultes présentant un déficit somatotrope sévère.

• Déficit acquis à l'âge adulte :
  Les patients qui présentent un déficit somatotrope sévère associé à des déficits hormonaux multiples résultant d'une pathologie hypothalamique ou hypophysaire connue et ayant au moins un autre déficit hormonal hypophysaire, excepté la prolactine. Un test dynamique approprié sera pratiqué afin de diagnostiquer ou d'exclure un déficit en hormone de croissance.
• Déficit acquis dans l'enfance :
  Chez les patients qui présentent un déficit somatotrope acquis dans l'enfance d'origine congénitale, génétique, acquise ou idiopathique. La capacité de sécrétion en hormone de croissance doit être réévaluée chez les patients ayant un déficit acquis dans l'enfance une fois leur croissance staturale achevée. Chez les patients présentant une forte probabilité de déficit somatotrope persistant, c'est-à-dire d'origine congénitale ou secondaire à une pathologie hypothalamo-hypophysaire ou un traumatisme hypothalamo-hypophysaire, un dosage d'Insulin-like growth factor (IGF-I) < -2 DS, mesuré au moins quatre semaines après l'arrêt du traitement par hormone de croissance, doit être considéré comme une preuve suffisante d'un déficit somatotrope sévère.

Tous les autres patients auront besoin d'un dosage d'IGF-I et d'un test de stimulation à l'hormone de croissance.

Le diagnostic et le traitement par GENOTONORM doivent être réalisés et suivis par un médecin spécialisé et expérimenté dans le diagnostic et la prise en charge des patients dans les indications thérapeutiques.

L'apparition d'une myosite constitue un effet secondaire très rare qui peut être lié à la présence du conservateur métacrésol. En cas de myalgie ou de douleur exagérée au niveau du site d'injection une myosite doit être suspectée et si elle est confirmée, une spécialité GENOTONORM ne contenant pas de métacrésol doit être utilisée.

La dose maximale quotidienne recommandée ne doit pas être dépassée (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Sensibilité à l'insuline

La somatropine peut réduire la sensibilité à l'insuline. Chez les patients atteints de diabète sucré, la dose d'insuline peut nécessiter un ajustement après la mise en place d'un traitement par la somatropine. Les patients atteints de diabète, d'intolérance au glucose ou tout autre facteur de risque de diabète doivent être étroitement surveillés pendant le traitement par la somatropine.

Fonction thyroïdienne

L'hormone de croissance augmente la conversion extrathyroïdienne de T4 en T3, ce qui peut entraîner une diminution de la concentration sérique en T4 et une augmentation de la concentration sérique en T3. Bien que les taux périphériques d'hormones thyroïdiennes restent dans les fourchettes de référence chez la majorité des sujets sains, une hypothyroïdie peut en théorie se développer chez les sujets ayant une hypothyroïdie infraclinique. En conséquence, une surveillance de la fonction thyroïdienne doit être effectuée chez tous les patients. Chez les patients souffrant d'un hypopituitarisme et recevant un traitement substitutif, l'effet potentiel du traitement par l'hormone de croissance sur la fonction thyroïdienne doit être étroitement surveillé.

Hypoadrénalisme

L'initiation du traitement par la somatropine peut entraîner une inhibition de la 11βHSD-1 et réduire les concentrations sériques de cortisol. Chez les patients traités par la somatropine, une insuffisance surrénale centrale (secondaire) non diagnostiquée auparavant peut être découverte et un traitement substitutif par glucocorticoïde peut être nécessaire. De plus, les patients traités par glucocorticoïde pour une insuffisance surrénalienne préalablement diagnostiquée peuvent nécessiter une augmentation de leurs doses d'entretien ou de stress, après le début du traitement par la somatropine (voir rubrique Interactions).

Utilisation avec un traitement œstrogénique oral

Si une femme traitée par somatropine débute un traitement œstrogénique par voie orale, il peut être nécessaire d'augmenter la dose de somatropine pour maintenir les taux sériques d'IGF-1 dans l'intervalle normal pour l'âge. Inversement, si une femme sous somatropine interrompt un traitement œstrogénique oral, il se peut que la dose de somatropine doive être réduite pour éviter un excès d'hormone de croissance et/ou des effets indésirables (voir rubrique Interactions).

En cas de déficit somatotrope secondaire à un traitement antitumoral, il est recommandé de surveiller les signes éventuels de récidive du processus tumoral. Parmi les patients ayant survécu à une tumeur pendant l'enfance, il a été rapporté un risque accru de tumeur secondaire chez les patients traités par la somatropine suite à leur première tumeur. Les tumeurs secondaires les plus fréquentes étaient les tumeurs intracrâniennes, et en particulier les méningiomes, chez les patients traités pour leur tumeur initiale par des radiations à la tête.

Chez les patients présentant des troubles endocriniens y compris ceux relatifs à un déficit en hormone de croissance, la survenue d'une épiphysiolyse de la hanche peut être plus fréquente que dans la population générale. Tout enfant présentant une claudication au cours du traitement par la somatropine devra être examiné.

Hypertension intracrânienne bénigne

En cas de céphalées sévères ou répétées, de troubles visuels, de nausées et/ou de vomissements, il est recommandé d'effectuer un fond d'œil afin de dépister un éventuel œdème papillaire. Si celui-ci est confirmé, un diagnostic d'hypertension intracrânienne bénigne devra être considéré et s'il y a lieu, le traitement par la somatropine devra être interrompu. L'état actuel des connaissances ne permet pas de recommander la poursuite du traitement par l'hormone de croissance chez des patients ayant une hypertension intracrânienne résolue. Si le traitement par l'hormone de croissance est ré-instauré, une surveillance attentive de la survenue de symptômes d'hypertension intracrânienne est nécessaire.

Leucémie

Des cas de leucémie ont été rapportés chez un petit nombre de patients présentant un déficit en hormone de croissance, certains d'entre eux ayant été traités par la somatropine. Toutefois, il n'a pas été démontré que l'incidence de la leucémie est augmentée chez les patients sans facteurs de risque receveurs d'hormone de croissance.

Anticorps

Comme pour tous les produits contenant de la somatropine, un faible pourcentage de patients peut développer des anticorps contre GENOTONORM. GENOTONORM entraine la formation d'anticorps chez environ 1 % des patients. La capacité de liaison de ces anticorps est faible et il n'y a pas d'effet sur le taux de croissance. La recherche d'anticorps à la somatropine doit être réalisée chez tout patient non répondeur.

Patients âgés

Chez les patients âgés de plus de 80 ans, l'expérience est limitée. Les patients âgés peuvent être plus sensibles à l'action de GENOTONORM, et peuvent donc être plus sujets à l'apparition d'effets indésirables.

Etat critique aigu

Les effets de GENOTONORM sur l'évolution d'un état critique ont été étudiés dans deux études contrôlées versus placebo chez 522 patients adultes présentant des complications secondaires à une intervention chirurgicale à cœur ouvert, une intervention chirurgicale abdominale, un polytraumatisme ou une insuffisance respiratoire aiguë. La mortalité était plus élevée chez les patients traités par 5,3 ou 8 mg de GENOTONORM par jour comparativement aux patients recevant le placebo, soit 42 % contre 19 %. Compte tenu de ces résultats, ces patients ne devront pas être traités par GENOTONORM. Etant donné l'absence d'information disponible sur la sécurité d'un traitement substitutif par l'hormone de croissance chez les patients présentant un état critique aigu, les bénéfices de la poursuite du traitement dans cette situation doivent être mis en balance avec les risques potentiels.

Chez tous les patients qui développent un état critique aigu autre ou similaire, le bénéfice possible d'un traitement par GENOTONORM doit être mis en balance avec le risque potentiel.

Pancréatite

Bien que rare, il faut prendre en considération l'éventualité d'une pancréatite chez les patients, et particulièrement les enfants, traités par la somatropine qui présentent une douleur abdominale.

Syndrome de Prader-Willi

Chez les patients présentant un syndrome de Prader-Willi, le traitement devra toujours être associé à un régime hypocalorique.

Des cas de décès associés à l'utilisation de l'hormone de croissance ont été rapportés chez des enfants atteints d'un syndrome de Prader-Willi et qui présentaient un ou plusieurs des facteurs de risque suivants : obésité sévère (c'est-à-dire les enfants dont le rapport poids/taille excède 200 %), antécédents d'insuffisance respiratoire ou d'apnée du sommeil, ou infection respiratoire non spécifiée. Les patients avec un ou plusieurs de ces facteurs pourraient présenter un risque accru.

Avant de débuter le traitement par la somatropine chez les patients atteints d'un syndrome de Prader-Willi, une recherche des signes d'obstruction des voies aériennes supérieures, d'apnée du sommeil ou d'infection respiratoire devra être effectuée.

Si lors de la recherche d'obstruction des voies aériennes supérieures, des anomalies sont observées, alors les enfants devront être orientés vers un spécialiste en Oto-Rhino-Laryngologie (ORL) pour le traitement et l'éradication des troubles respiratoires avant d'initier le traitement par l'hormone de croissance.

La recherche d'apnée du sommeil devra être effectuée avant l'instauration du traitement par l'hormone de croissance par des méthodes reconnues telles que la polysomnographie ou l'oxymétrie durant la nuit, et surveillée si celle-ci est suspectée.

Si lors du traitement par l'hormone de croissance, les patients présentent des signes d'obstruction des voies aériennes supérieures (incluant la survenue ou l'aggravation d'un ronflement), le traitement devra être interrompu, et un nouvel examen ORL devra être réalisé.

Tous les patients atteints d'un syndrome de Prader-Willi devront être suivis si une apnée du sommeil est suspectée.

Les patients devront être suivis pour les signes d'infections respiratoires, qui devront être diagnostiqués aussi précocement que possible et traités efficacement.

Tous les patients atteints d'un syndrome de Prader-Willi devront également faire l'objet d'un contrôle pondéral efficace avant et pendant le traitement par l'hormone de croissance.

Une scoliose est fréquemment observée chez les patients présentant un syndrome de Prader-Willi. Chez tous les enfants, la scoliose est susceptible d'évoluer lors d'une croissance rapide. Les signes de scoliose devront être recherchés au cours du traitement.

L'expérience d'un traitement au long cours par l'hormone de croissance chez l'adulte et les patients présentant un syndrome de Prader-Willi est limitée.

Enfants nés petits pour l'âge gestationnel

Chez les enfants nés petits pour l'âge gestationnel, les autres causes ou traitements pouvant expliquer un retard de croissance doivent être exclus avant de commencer le traitement.

Chez les enfants nés petits pour l'âge gestationnel, il est recommandé de mesurer l'insulinémie et la glycémie à jeun avant de commencer le traitement puis annuellement. Chez les patients ayant un risque accru de diabète (antécédents familiaux de diabète, obésité, insulino-résistance sévère, Acanthosis nigricans), un test d'hyperglycémie provoquée par voie orale doit être réalisé. Si un diabète clinique apparaît, l'hormone de croissance ne devra pas être administrée.

Chez les enfants nés petits pour l'âge gestationnel, il est recommandé de mesurer le taux d'IGF-I avant d'initier le traitement, et par la suite 2 fois par an. Si sur des mesures répétées, les taux d'IGF-I sont supérieurs à +2 DS comparés aux valeurs standard pour l'âge et le stade pubertaire, le ratio IGF-I/IGFBP-3 devrait être pris en considération pour l'ajustement de la dose.

L'expérience en ce qui concerne l'initiation du traitement juste avant la puberté chez les enfants nés petits pour l'âge gestationnel est limitée. Par conséquent, il n'est pas recommandé d'initier le traitement juste avant la puberté.

L'expérience chez les patients atteints du syndrome de Silver-Russell est limitée.

Une partie du gain de taille chez les enfants nés petits pour l'âge gestationnel traités par l'hormone de croissance pourrait disparaître si le traitement est arrêté avant que la taille finale ne soit atteinte.

Insuffisance rénale chronique

Dans le cas d'une insuffisance rénale chronique, la fonction rénale devra être diminuée de 50 % par rapport à la normale. Afin de confirmer le retard de croissance, la croissance aura dû être suivie au préalable pendant 1 an avant de mettre en route le traitement. Au cours de cette période, un traitement de l'insuffisance rénale chronique (incluant le contrôle de l'acidose, de l'hyperparathyroïdie et de l'état nutritionnel) devra avoir été instauré et devra être maintenu pendant la durée du traitement. Le traitement devra être interrompu en cas de transplantation rénale.

Il n'existe pas à ce jour, de données disponibles sur la taille définitive des patients atteints d'insuffisance rénale chronique traités par GENOTONORM.

Teneur en sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose. Les patients suivant un régime hyposodé peuvent être informés que ce médicament est essentiellement « sans sodium ».

Grossesse

Les études chez l'animal sont insuffisantes en ce qui concerne les effets sur la grossesse, le développement embryofœtal, la parturition ou le développement postnatal (voir rubrique Sécurité préclinique). Aucune étude clinique sur les grossesses exposées n'est disponible. Ainsi, les produits contenant de la somatropine ne sont pas recommandés pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception.

Allaitement

Aucune étude clinique n'a été réalisée avec des produits contenant de la somatropine chez les femmes qui allaitent. On ne sait pas si la somatropine passe dans le lait maternel, cependant l'absorption gastro-intestinale de la protéine chez l'enfant est très improbable. Une attention particulière doit donc être apportée lorsque les produits contenant de la somatropine sont administrés aux femmes qui allaitent.

GENOTONORM n'a aucune influence sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Symptômes

Le surdosage aigu peut conduire initialement à une hypoglycémie, puis secondairement à une hyperglycémie.

Un surdosage peut, à long terme, conduire à des signes et symptômes similaires aux effets connus de l'excès d'hormone de croissance chez l'homme.

Dans les études de toxicité générale, de tolérance locale et de toxicité sur la fonction de reproduction, aucun effet pertinent cliniquement n'a pu être observé. Les résultats des études de génotoxicité in vivo et in vitro portant sur des mutations génétiques et l'induction d'aberrations chromosomiques ont été négatifs.

Une augmentation de la fragilité des chromosomes a été observée dans une étude in vitro sur des lymphocytes prélevés chez des patients après un traitement de longue durée par la somatropine et après addition d'un médicament radiomimétique, la bléomycine. La signification clinique de cette observation n'est pas connue.

Dans une autre étude, aucune augmentation d'anomalies chromosomiques n'a été retrouvée dans les lymphocytes des patients traités au long cours par la somatropine.

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments

3 ans.

La stabilité chimique et physique a été démontrée pendant 28 jours entre 2 °C et 8 °C.

D'un point de vue microbiologique, une fois reconstitué, le médicament peut être conservé 28 jours entre 2 °C et 8 °C.

Toutes autres durées et conditions de conservation sont de la responsabilité de l'utilisateur.

Avant reconstitution

A conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C) ou jusqu'à un mois maximum à une température ne dépassant pas 25 °C. Conserver la cartouche à double compartiment/le stylo prérempli dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière.

Après reconstitution

A conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Ne pas congeler. Conserver la cartouche à double compartiment/le stylo prérempli dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière.

Pour les conditions de conservation du médicament reconstitué, voir rubrique Durée de conservation.

Ne reconstituer la poudre qu'avec le solvant fourni.

La solution est préparée en vissant le dispositif d'injection ou les différentes parties du stylo prérempli GoQuick de sorte que le solvant se mélange à la poudre dans la cartouche à double compartiment. Dissoudre lentement la poudre en l'inclinant doucement d'avant en arrière.

Ne pas agiter vigoureusement car ceci peut entraîner la dénaturation de la substance active. La solution reconstituée est pratiquement incolore ou légèrement opalescente.

La solution injectable reconstituée doit être examinée avant utilisation et seules les solutions limpides exemptes de particules doivent être utilisées.

Des instructions détaillées pour la préparation et l'administration du produit reconstitué GENOTONORM sont fournies dans la notice, au niveau de la rubrique 3, paragraphe « Injections de GENOTONORM » ainsi que dans les instructions d'utilisation fournies avec le dispositif utilisé.

Lors de l'utilisation du dispositif d'injection, l'aiguille doit être mise en place avant reconstitution.

Instructions d'élimination :

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur. Les stylos préremplis GoQuick vides ne doivent jamais être remplis à nouveau et doivent être jetés de façon appropriée.

Liste I