MEKTOVI 15 mg cp pellic

Excipient à effet notoire : lactose (chaque comprimé contient 133,5 mg de monohydrate de lactose).

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Le binimetinib doit être utilisé en association à l'encorafenib. Pour davantage d'informations sur les mises en garde et précautions associées au traitement par encorafenib, voir la rubrique Mises en garde et Précautions d'emploi du RCP de l'encorafenib.

Détermination du statut mutationnel BRAF

Avant toute administration du binimetinib en association à l'encorafenib, les patients doivent être porteurs de la mutation BRAF V600 confirmée par un test validé. L'efficacité et la sécurité du binimetinib en association à l'encorafenib ont été établies uniquement chez les patients porteurs de tumeurs exprimant les mutations BRAF V600E et V600K. Le binimetinib en association à l'encorafenib ne doit pas être utilisé chez les patients atteints d'un mélanome malin non porteur de la mutation BRAF.

Le binimetinib en association à l'encorafenib chez les patients qui ont progressé sous inhibiteur de BRAF

Les données concernant l'association du binimetinib à l'encorafenib chez les patients ayant progressé sous un traitement antérieur par inhibiteur de BRAF pour un mélanome non résécable ou métastatique et porteurs d'une mutation BRAF V600 sont limitées. Ces données montrent que l'efficacité de cette association pourrait être réduite chez ces patients.

Binimetinib en association à l'encorafenib chez les patients présentant des métastases cérébrales

Les données d'efficacité chez les patients avec un mélanome BRAF V600 muté présentant des métastases cérébrales traités par l'association de l'encorafenib au binimetinib sont limitées (cf Pharmacodynamie).

Dysfonction ventriculaire gauche (DVG)

Une dysfonction ventriculaire gauche, définie comme une diminution symptomatique ou asymptomatique de la fraction d'éjection ventriculaire gauche, peut survenir lors du traitement par le binimetinib.

Il est recommandé d'évaluer la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) par échocardiographie ou scintigraphie myocardique (MUGA) avant d'initier le binimetinib, un mois après le début du traitement, puis tous les 3 mois environ ou plus fréquemment au cours du traitement si cliniquement indiqué. La survenue d'une diminution de la FEVG peut être prise en charge par une interruption du traitement, une réduction de dose ou l'arrêt définitif du traitement (cf Posologie et Mode d'administration).

La sécurité du binimetinib en association à l'encorafenib n'a pas encore été établie chez les patients présentant une valeur initiale de FEVG inférieure à 50 %, ou inférieure à la limite inférieure de la normale selon les valeurs de références de l'hôpital. Par conséquent, chez ces patients, le binimetinib doit être utilisé avec précaution et en cas de dysfonction ventriculaire gauche symptomatique, de FEVG de grade 3 - 4 ou de diminution d'au moins 10 % de la FEVG en valeur absolue par rapport à la valeur initiale, le binimetinib doit être définitivement arrêté et la FEVG doit être ré-évaluée toutes les 2 semaines jusqu'à résolution.

Hémorragie

Des hémorragies, y compris des accidents hémorragiques majeurs, peuvent survenir lors de l'administration de binimetinib (cf Effets indésirables). Le risque hémorragique peut augmenter en cas d'utilisation concomitante d'un traitement anticoagulant et antiplaquettaire. La survenue d'accidents hémorragiques de grade ≥ 3 doit être prise en charge avec la diminution de la dose, l'interruption temporaire du traitement ou l'arrêt définitif (voir Tableau 2 à la rubrique cf Posologie et Mode d'administration) et selon le tableau clinique.

Toxicités oculaires

Des toxicités oculaires, notamment décollement de l'épithélium pigmentaire de la rétine (DEPR) et occlusion de la veine rétinienne (OVR), peuvent se produire lors de l'administration de binimetinib. Des cas d'uvéite (dont iridocyclite et iritis) ont été rapportés chez des patients traités par binimetinib en association à l'encorafenib (cf Effets indésirables).

Le binimetinib n'est pas recommandé chez les patients ayant des antécédents d'OVR. La sécurité du binimetinib n'a pas été établie chez les patients présentant des facteurs prédisposants à l'OVR, notamment un glaucome non contrôlé, une hypertension oculaire, un diabète incontrôlé ou des antécédents de syndrome d'hyperviscosité ou d'hypercoagulabilité. Par conséquent, le binimetinib doit être utilisé avec précaution chez ces patients.

A chaque visite, les symptômes visuels doivent être évalués chez les patients. Si des symptômes indiquant l'apparition ou l'aggravation de troubles de la vision notamment une baisse de la vision centrale, une vision trouble ou une perte de la vue sont identifiés, il est recommandé de procéder rapidement à un examen ophtalmologique.

La survenue d'un décollement de l'épithélium pigmentaire de la rétine peut être prise en charge par une interruption du traitement, une réduction de la dose ou l'arrêt définitif du traitement (voir Tableau 1 à la rubrique cf Posologie et Mode d'administration).

Le binimetinib doit être définitivement arrêté en cas de survenue d'une Occlusion de la Veine Rétinienne. (Voir Tableau 1 à la rubrique cf Posologie et Mode d'administration).

En cas de survenue d'une uvéite pendant le traitement, voir la rubrique cf Posologie et Mode d'administration du RCP de l'encorafenib pour plus d'informations.

Élévation des taux de CPK et rhabdomyolyse

Une élévation des taux de CPK a été rapportée chez les patients traités par le binimetinib (cf Effets indésirables) ; des cas de rhabdomyolyse ont été rapportés peu fréquemment. Une attention particulière devra être portée aux patients atteints de troubles neuromusculaires associés à l'élévation des CPK et à la rhabdomyolyse.

Les taux de CPK et de la créatinine doivent être contrôlés tous les mois pendant les 6 premiers mois de traitement et en fonction du tableau clinique. Les patients doivent être avisés de maintenir une bonne hydratation pendant le traitement. Selon la sévérité des symptômes, le degré d'élévation des taux de CPK ou de la créatinine, une réduction de dose, une interruption de dose ou l'arrêt définitif du binimetinib peuvent être nécessaires (voir le Tableau 1 à la rubrique cf Posologie et Mode d'administration).

Hypertension

Une hypertension, ou l'aggravation d'une hypertension préexistante, peut se produire lors de l'utilisation de binimetinib. La pression artérielle doit être mesurée à l'initiation du traitement et au cours du traitement, et toute hypertension doit être contrôlée par les thérapies usuelles, le cas échéant. En cas d'hypertension artérielle sévère, une interruption temporaire du binimetinib est recommandée jusqu'à ce que l'hypertension soit contrôlée (voir le Tableau 2 de la rubrique cf Posologie et Mode d'administration).

Maladie thromboembolique (MTEV)

Une maladie thromboembolique veineuse peut survenir lors d'un traitement par binimetinib (cf Effets indésirables). Le binimetinib doit être utilisé avec précaution chez les patients à risque de maladie thromboembolique veineuse ou ayant des antécédents thromboemboliques veineux.

En cas de thrombose veineuse profonde ou d'embolie pulmonaire survenue pendant le traitement, il conviendra de recourir à une réduction de dose, une interruption de dose ou à un arrêt définitif du traitement (voir Tableau 1 à la rubrique cf Posologie et Mode d'administration).

Pneumopathie inflammatoire/Pneumopathie interstitielle diffuse

Une pneumopathie inflammatoire/pneumopathie interstitielle diffuse peut apparaître lors du traitement par binimetinib. Le traitement par binimetinib doit être interrompu chez les patients présentant une pneumopathie inflammatoire ou une pneumopathie interstitielle diffuse suspectée, notamment chez les patients présentant des symptômes pulmonaires nouveaux ou évolutifs, comme toux, dyspnée, hypoxie, opacités réticulées ou infiltrats parenchymateux (voir Tableau 1 à la rubrique cf Posologie et Mode d'administration). Le binimetinib doit être définitivement arrêté chez les patients chez lesquels un diagnostic de pneumopathie interstitielle diffuse a été posé.

Nouvelles tumeurs primitives

De nouvelles tumeurs primitives, cutanées et non cutanées, ont été observées chez des patients traités par inhibiteurs de BRAF et peuvent apparaître lors de l'administration du binimetinib en association à l'encorafenib (cf Effets indésirables).

Tumeurs cutanées

Des tumeurs cutanées, telles qu'un carcinome épidermoïde cutané (CEC), incluant des cas de kératoacanthome, ont été observées chez des patients traités par binimetinib lorsqu'il est utilisé en association à l'encorafenib.

Un examen clinique dermatologique doit être effectué avant le début du traitement par binimetinib en association à encorafenib, tous les 2 mois pendant le traitement et jusqu'à 6 mois maximum après l'arrêt de celui-ci. Les lésions suspectes de la peau doivent être traitées par exérèse cutanée avec un examen dermato-anatomopathologique. Les patients doivent être avertis que dans ces cas, ils doivent immédiatement signaler à leur médecin l'apparition de toute nouvelle lésion cutanée. Le traitement par le binimetinib en association à l'encorafenib peut être poursuivi sans modifications de dose.

Tumeurs non cutanées

En raison de son mécanisme d'action, l'encorafenib peut favoriser l'apparition de tumeurs associées à l'activation du gène RAS via des mutations ou d'autres mécanismes. Les patients recevant le binimetinib en association à l'encorafenib doivent bénéficier d'un examen clinique de la tête et du cou, d'un scanner thoraco-abdominal et d'un examen de la région anale et pelvienne (pour les femmes), ainsi que d'une numération de formule sanguine complète avant le début, au cours et à la fin du traitement, comme cliniquement approprié.

L'arrêt définitif du binimetinib et de l'encorafenib doit être envisagé chez les patients qui développent des tumeurs non cutanées avec mutation du gène RAS. Les avantages et les risques doivent être évalués attentivement avant d'administrer le binimetinib en association à l'encorafenib aux patients ayant des antécédents de cancer ou atteints actuellement d'un cancer associé à une mutation du gène RAS.

Syndrome de lyse tumorale (SLT)

La survenue de SLT, qui peut être fatale, a été associée à l'utilisation du binimetinib en association avec l'encorafenib (cf Effets indésirables). Les facteurs de risque du SLT comprennent une charge tumorale élevée, une insuffisance rénale chronique préexistante, une oligurie, une déshydratation, une hypotension et une urine acide. Ces patients doivent être étroitement surveillés et traités rapidement selon les indications cliniques, et une hydratation prophylactique doit être envisagée.

Anomalies biologiques hépatiques

Des anomalies biologiques hépatiques, notamment une élévation des transaminases ASAT et ALAT peuvent survenir avec le binimetinib (cf Effets indésirables). Les paramètres biologiques hépatiques doivent faire l'objet d'un contrôle avant le début du traitement par binimetinib et encorafenib et faire l'objet d'une surveillance au moins mensuelle pendant les 6 premiers mois de traitement, puis si cliniquement indiqué. Les anomalies biologiques hépatiques doivent être prises en charge avec une réduction de dose, une suspension de dose ou l'arrêt définitif du traitement (voir Tableau 1 de la rubrique Posologie et Mode d'administration).

Insuffisance hépatique

Le métabolisme hépatique principalement via glycurono-conjugaison est la principale voie d'élimination du binimetinib (cf Pharmacocinétique). L'encorafenib étant déconseillé chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B) et sévère (Child-Pugh C), l'administration du binimetinib n'est pas recommandée dans ces cas (voir les rubriques Posologie et Mode d'administration, Pharmacocinétique).

Intolérance au lactose

Mektovi contient du lactose. Les rares patients souffrant d'intolérance héréditaire au lactose, déficit total en lactase ou malabsorption du glucose/galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

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Femmes en âge de procréer/Contraception chez les femmes

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par binimetinib et pendant au moins 1 mois après la dernière dose.

Grossesse

Il n'existe pas de données sur l'utilisation du binimetinib chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (cf Sécurité préclinique). Le binimetinib n'est pas recommandé pendant la grossesse ni chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception. Si le binimetinib est utilisé pendant la grossesse ou si une grossesse survient pendant le traitement par binimetinib, la patiente devra être informée du danger potentiel pour le fœtus.

Allaitement

Il n'y a pas de données sur l'excrétion du binimetinib ou ses métabolites dans le lait maternel. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons allaités ne peut pas être exclu. Une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement soit d'interrompre le traitement avec Mektovi en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la mère.

Fertilité

Aucune donnée n'est disponible sur les effets de binimetinib sur la fertilité chez les humains.

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La dose la plus élevée de binimetinib administré seul, évaluée dans les études cliniques était de 80 mg deux fois par jour par voie orale et associée à des toxicités oculaire (chorio-rétinopathie) et cutanée (dermatite acnéiforme).

Il n'y a pas d'antidote en cas de surdosage. En cas de surdosage, le patient doit être pris en charge avec des soins de support et une surveillance appropriée si nécessaire.

Le binimetinib étant lié aux protéines plasmatiques, une hémodialyse serait probablement inefficace dans le traitement d'un surdosage par binimetinib.

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L'administration orale répétée de binimetinib chez le rat pendant une durée allant jusqu'à 6 mois était associée à une minéralisation des tissus mous, à des lésions de la muqueuse gastrique et à des changements minimes à modérés et réversibles de certains paramètres biochimiques à une dose correspondant à 7 à 12,5 fois l'exposition à la dose thérapeutique chez l'Homme. Dans une étude d'irritation gastrique chez le rat, une augmentation de l'incidence des lésions de la muqueuse superficielle et des ulcères hémorragiques a été observée. Chez les singes cynomolgus, l'administration orale de binimetinib était associée à une intolérance gastro-intestinale, à des changements modérés des paramètres biochimiques, à une hypercellularité de la moelle osseuse et à des lésions microscopiques d'inflammation gastro-intestinale, réversibles aux plus faibles doses, inférieures aux expositions thérapeutiques humaines.

Le potentiel cancérogène du binimetinib n'a pas été évalué. Les études standard de génotoxicité avec binimetinib étaient négatives.

Les effets potentiels du binimetinib sur le développement embryo-fœtal ont été évalués chez le rat et le lapin. Chez le rat, un ralentissement du gain de poids de la femelle gestante et une diminution du poids des fœtus ont été notés. Un nombre réduit de sternèbres ossifiées a été observé chez les fœtus. Aucun effet n'a été observé à 14 fois l'exposition thérapeutique humaine.

Chez le lapin, de la mortalité, des signes cliniques de toxicité, un plus faible poids corporel et des avortements ont été observés chez les femelles gestantes. Le nombre de fœtus viables et le poids des fœtus étaient réduits et les pertes et résorptions post-implantation augmentées. Une augmentation de l'incidence des portées avec des fœtus présentant des communications interventriculaires cardiaques et des altérations du tronc pulmonaire a été notée à des élevées. Aucun effet n'a été noté à une exposition correspondant à 3 fois l'exposition thérapeutique humaine.

Aucune étude évaluant la fertilité n'a été menée avec le binimetinib. Dans les études de toxicité à doses répétées chez l'animal, aucun effet sur la fertilité n'a été mis en évidence à partir des examens histologiques des organes reproducteurs chez le rat et le singe.

Le binimetinib a un potentiel phototoxique in vitro.

Un risque minime de photosensibilisation a été mis en évidence in vivo à une dose orale correspondant à une exposition 3,8 fois celle obtenue à la dose thérapeutique humaine. Ces données indiquent que le binimetinib présente un risque minime de réaction phototoxique aux doses thérapeutiques pour les patients.

Durée de conservation : 3 ans.

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation locale en vigueur.