ORKAMBI 200 mg/125 mg cp pellic

Orkambi 100 mg/125 mg comprimés pelliculés

Comprimé pelliculé (ovale, de couleur rose, dimensions 14 x 7,6 x 4,9 mm, portant la mention « 1V125 » imprimée à l'encre noire sur une face).
Conditionnement multiple de 112 (4 boîtes de 28), sous plaquettes.

Orkambi 200 mg/125 mg comprimés pelliculés

Comprimé pelliculé (ovale, de couleur rose, dimensions 14 x 8,4 x 6,8 mm, portant la mention « 2V125 » imprimée à l'encre noire sur une face).
Conditionnement multiple de 112 (4 boîtes de 28), sous plaquettes.

Orkambi 100 mg/125 mg comprimés pelliculés

Chaque comprimé pelliculé contient 100 mg de lumacaftor et 125 mg d'ivacaftor.

Orkambi 200 mg/125 mg comprimés pelliculés

Chaque comprimé pelliculé contient 200 mg de lumacaftor et 125 mg d'ivacaftor.

Orkambi comprimés est indiqué dans le traitement de la mucoviscidose chez les patients âgés de 6 ans et plus, homozygotes pour la mutation F508del du gène CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator) (voir rubriques Posologie et mode d'administration, Mises en garde et précautions d'emploi et Pharmacodynamie).

Patients hétérozygotes pour la mutation F508del du gène CFTR

Le lumacaftor/ivacaftor n'est pas efficace chez les patients atteints de mucoviscidose porteurs de la mutation F508del sur un seul allèle avec, sur le second allèle, une mutation susceptible d'entraîner l'absence de synthèse de la protéine CFTR ou la synthèse d'une protéine CFTR ne répondant pas à l'ivacaftor in vitro (voir rubrique Pharmacodynamie).

Patients porteurs d'une mutation de défaut de régulation (classe III) du gène CFTR

L'association lumacaftor/ivacaftor n'a pas été étudiée chez les patients atteints de mucoviscidose porteurs d'une mutation de défaut de régulation (classe III) du gène CFTR sur un allèle, avec ou sans la mutation F508del sur l'autre allèle. L'exposition systémique de l'ivacaftor étant significativement diminuée lorsque celui-ci est administré en association avec le lumacaftor, l'association lumacaftor/ivacaftor ne doit pas être utilisée chez ces patients.

Effets indésirables respiratoires

Les effets indésirables respiratoires (tels que : gêne thoracique, dyspnée, bronchospasme et respiration anormale) ont été plus fréquents en début du traitement par l'association lumacaftor/ivacaftor. Des événements respiratoires graves, pouvant entraîner l'arrêt du traitement, ont été observés plus fréquemment chez les patients ayant un volume expiratoire maximum par seconde (VEMS) < 40 % de la valeur théorique. L'expérience clinique chez ces patients est limitée et une surveillance supplémentaire de ces patients est recommandée en début de traitement (voir rubrique Effets indésirables). Une diminution transitoire du VEMS a également été observée chez certains patients au début du traitement par l'association lumacaftor/ivacaftor. En l'absence de données, l'instauration du traitement par l'association lumacaftor/ivacaftor chez des patients présentant une exacerbation pulmonaire n'est pas recommandée.

Effet sur la pression artérielle

Une augmentation de la pression artérielle a été observée chez certains patients traités par l'association lumacaftor/ivacaftor. La pression artérielle doit être surveillée régulièrement chez tous les patients pendant le traitement (voir rubrique Effets indésirables).

Patients présentant une atteinte hépatique avancée

Les patients atteints de mucoviscidose peuvent présenter des anomalies de la fonction hépatique, avec éventuellement une atteinte hépatique avancée. Une détérioration de la fonction hépatique a été rapportée chez des patients présentant une atteinte hépatique avancée. Des cas de décompensation hépatique, y compris d'insuffisance hépatique d'issue fatale, ont été rapportés chez des patients atteints de mucoviscidose présentant une cirrhose préexistante avec hypertension portale et traités par l'association lumacaftor/ivacaftor. Chez ces patients, l'association lumacaftor/ivacaftor doit être utilisée avec précaution, et seulement si le bénéfice attendu du traitement surpasse le risque encouru. La dose doit être réduite et une surveillance étroite est requise après l'instauration du traitement (voir rubriques Posologie et mode d'administration, Effets indésirables et Pharmacocinétique).

Effets indésirables hépatobiliaires

Une augmentation des transaminases hépatiques, associée dans certains cas à une augmentation de la bilirubine totale, a été rapportée fréquemment chez des patients atteints de mucoviscidose recevant l'association lumacaftor/ivacaftor. Des augmentations des transaminases ont été observées plus fréquemment chez les enfants et adolescents que chez les patients adultes (voir rubrique Effets indésirables).

Le risque d'atteinte hépatique liée au traitement ne pouvant être exclu, il est recommandé de réaliser un bilan biologique hépatique (ALAT, ASAT et bilirubine) avant le début du traitement par l'association lumacaftor/ivacaftor, tous les trois mois pendant la première année de traitement puis une fois par an. Chez les patients ayant des antécédents d'augmentations des ALAT, des ASAT ou de la bilirubine, une surveillance plus fréquente doit être envisagée.

En cas d'augmentation significative des ALAT ou des ASAT, avec ou sans augmentation de la bilirubine (ALAT ou ASAT > 5 fois la limite supérieure de la normale [LSN] ou ALAT ou ASAT > 3 x LSN avec bilirubine > 2 x LSN et/ou ictère clinique), le traitement par l'association lumacaftor/ivacaftor doit être interrompu et le bilan hépatique doit être étroitement surveillé jusqu'à normalisation. Des investigations approfondies des causes possibles doivent être réalisées et les patients doivent être étroitement suivis afin qu'une progression clinique puisse être détectée. La décision d'une éventuelle reprise du traitement devra tenir compte des risques encourus par rapport au bénéfice attendu (voir rubriques Posologie et mode d'administration, Effets indésirables et Pharmacocinétique).

Dépression

Des cas de dépression (incluant idées suicidaires et tentatives de suicide), apparaissant généralement au cours des trois mois suivant l'instauration du traitement, ont été rapportés chez des patients traités par le lumacaftor/ivacaftor et ayant des antécédents de troubles psychiatriques. Dans certains cas, une amélioration des symptômes a été observée après une réduction de la dose ou l'arrêt du traitement. Les patients (et aidants) doivent être avertis de la nécessité d'être attentifs à l'apparition d'une humeur dépressive, de pensées suicidaires ou de modifications inhabituelles du comportement et de prendre immédiatement avis auprès du médecin en cas de survenue de ces symptômes.

Interactions avec d'autres médicaments

Substrats du CYP3A

Le lumacaftor est un inducteur puissant du CYP3A. L'association avec des substrats du CYP3A à forte affinité ou ayant une marge thérapeutique étroite n'est pas recommandée (voir rubrique Interactions).

Les contraceptifs hormonaux, qu'ils soient administrés par voie orale, injectable, transdermique ou par des dispositifs implantables, ne doivent pas être considérés comme une méthode de contraception efficace en cas d'administration concomitante avec Orkambi (voir rubrique Interactions).

Inducteurs puissants du CYP3A

L'ivacaftor est un substrat du CYP3A4 et du CYP3A5. Par conséquent, l'administration concomitante avec des inducteurs puissants du CYP3A (par exemple rifampicine, millepertuis [Hypericum perforatum]) n'est pas recommandée (voir rubrique Interactions).

Insuffisance rénale

La prudence est recommandée en cas d'utilisation du lumacaftor/ivacaftor chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère ou en phase terminale (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Pharmacocinétique).

Cataractes

Des cas d'opacités du cristallin non congénitales sans répercussions sur la vision ont été rapportés chez des enfants et adolescents traités par l'association lumacaftor/ivacaftor et par l'ivacaftor en monothérapie. Bien que d'autres facteurs de risque aient été présents dans certains cas (tels que : une corticothérapie, une exposition à des rayonnements), l'imputabilité de l'ivacaftor ne peut être formellement exclue (voir rubrique Sécurité préclinique). Des examens ophtalmologiques avant et pendant le traitement sont recommandés chez les patients pédiatriques recevant un traitement par l'association lumacaftor/ivacaftor.

Patients greffés

L'association lumacaftor/ivacaftor n'a pas été étudiée chez les patients greffés. En l'absence de données, son utilisation chez ces patients n'est donc pas recommandée. Voir la rubrique Interactions pour les interactions avec les immunosuppresseurs.

Teneur en sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c'est-à-dire qu'il est essentiellement « sans sodium ».

Grossesse

Les données disponibles sur l'utilisation de l'association lumacaftor/ivacaftor chez la femme enceinte sont limitées (moins de 300 grossesses). Les études effectuées chez l'animal avec le lumacaftor et l'ivacaftor n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur le développement et la reproduction, tandis que des effets ont été observés avec l'ivacaftor à des doses maternotoxiques (voir rubrique Sécurité préclinique). Par mesure de précaution, il est préférable d'éviter l'utilisation du lumacaftor/ivacaftor pendant la grossesse, sauf si l'état clinique de la femme justifie le traitement avec le lumacaftor/ivacaftor.

Allaitement

Des données limitées montrent une excrétion de l'ivacaftor et du lumacaftor dans le lait maternel. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. Une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement soit d'interrompre/de s'abstenir du traitement en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement attendu pour la femme.

Fertilité

Il n'existe pas de données concernant les effets du lumacaftor et/ou de l'ivacaftor sur la fertilité humaine. Le lumacaftor n'a pas eu d'effets sur la fertilité et les indices de performance de reproduction chez des rats mâles et femelles. L'ivacaftor a diminué la fertilité et les indices de performance de reproduction chez les rats mâles et femelles (voir rubrique Sécurité préclinique).

L'ivacaftor, l'une des substances actives d'Orkambi, a une influence mineure sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. L'ivacaftor peut provoquer des sensations vertigineuses (voir rubrique Effets indésirables).

Il doit être recommandé aux patients qui présentent des sensations vertigineuses pendant le traitement par Orkambi de ne pas conduire des véhicules ni utiliser des machines jusqu'à la disparition des symptômes.

Il n'existe pas d'antidote spécifique en cas de surdosage de lumacaftor/ivacaftor. La conduite à tenir en cas de surdosage consiste en la surveillance de l'état clinique et des fonctions vitales du patient.

Les effets indésirables survenus avec une incidence plus élevée (≥ 5 %) avec une dose supérieure à la dose thérapeutique comparativement à l'administration d'une dose thérapeutique étaient des céphalées, un rash généralisé et une augmentation des transaminases.

Lumacaftor

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité, cancérogenèse et des fonctions de reproduction et de développement n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme. Il n'a pas été mené d'études spécifiques pour évaluer le potentiel phototoxique du lumacaftor ; cependant, l'évaluation des données précliniques et cliniques disponibles ne semble pas indiquer de phototoxicité.

Ivacaftor

Dans les études en administrations réitérées, des effets ont été observés chez l'animal uniquement avec des expositions considérées comme suffisamment supérieures (> 25, > 35 et > 45 fois plus élevées chez la souris, le chien et le rat respectivement) à l'exposition maximale de l'ivacaftor observée chez l'homme après administration d'Orkambi, et sont donc considérées comme ayant peu de signification clinique. Les données non cliniques issues des études conventionnelles de génotoxicité et cancérogenèse n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.

Pharmacologie de sécurité

L'ivacaftor a exercé un effet inhibiteur concentration-dépendant sur les courants des canaux hERG (human ether-à-go-go related gene) avec une CI₁₅ de 5,5 μM, comparativement à la C_max (1,5 μM) de l'ivacaftor observée à la dose thérapeutique de lumacaftor/ivacaftor. Cependant, aucun allongement de l'espace QT induit par l'ivacaftor n'a été observé lors de l'étude de télémétrie chez le chien à des doses uniques allant jusqu'à 60 mg/kg ou lors de mesures électrocardiographiques (ECG) dans les études à doses répétées d'une durée allant jusqu'à 1 an à la dose de 60 mg/kg/jour chez le chien (C_max après 365 jours = 36,2 à 47,6 μM). L'ivacaftor a entraîné une augmentation dose-dépendante, mais transitoire, des paramètres de la pression artérielle chez le chien à des doses orales uniques allant jusqu'à 60 mg/kg (voir rubrique Pharmacodynamie).

Gestation et fertilité

L'ivacaftor n'a pas été tératogène après administration orale à des rates et lapines gravides pendant la période d'organogenèse du développement fœtal, à des doses correspondant respectivement à 7 fois (exposition de l'ivacaftor et de ses métabolites) et 46 fois environ l'exposition de l'ivacaftor chez l'homme à la dose thérapeutique de lumacaftor/ivacaftor. Aux doses maternotoxiques chez la rate, l'ivacaftor a entraîné des réductions du poids des fœtus, une augmentation de l'incidence de syndromes de la côte cervicale, d'hypoplasie costale, de côtes ondulées et d'irrégularités du sternum, y compris des fusions. La pertinence de ces observations chez l'homme n'est pas connue.

L'ivacaftor a altéré la fertilité et les indices de performance de reproduction chez des rats mâles et femelles à la dose de 200 mg/kg/jour (entraînant des expositions correspondant à environ 11 et 7 fois respectivement les expositions obtenues à la dose maximale recommandée chez l'homme d'ivacaftor, composant d'Orkambi, d'après les ASC totales d'ivacaftor et de ses métabolites, extrapolées à partir des expositions au jour 90 à la dose de 150 mg/kg/jour dans l'étude de toxicité à doses répétées de 6 mois et des expositions au 17^e jour de gestation dans l'étude pilote du développement embryonnaire et fœtal menées dans cette espèce), lorsque les mères étaient traitées avant la gestation et au cours des premiers stades de celle-ci. Aucun effet sur la fertilité mâle ou femelle et sur les indices de performance de reproduction n'a été observé aux doses ≤ 100 mg/kg/jour (entraînant des expositions correspondant à environ 8 et 5 fois respectivement celles obtenues à la dose maximale recommandée chez l'homme d'ivacaftor, composant d'Orkambi, d'après les ASC totales d'ivacaftor et de ses métabolites, extrapolées à partir des expositions au jour 90 à la dose de 100 mg/kg/jour dans l'étude de toxicité à doses répétées de 6 mois et des expositions au 17^e jour de gestation dans l'étude du développement embryonnaire et fœtal menées dans cette espèce). Un passage transplacentaire de l'ivacaftor a été observé chez des rates et des lapines gravides.

Développement périnatal et postnatal

L'ivacaftor n'a pas provoqué d'anomalies du développement dans les portées de rates gravides recevant des doses orales de 100 mg/kg/jour (entraînant des expositions correspondant à environ 4 fois les expositions obtenues à la dose maximale recommandée chez l'homme d'ivacaftor, un des composants d'Orkambi, selon les ASC totales de l'ivacaftor et de ses métabolites) pendant toute la durée de la gestation jusqu'à la parturition et le sevrage. Les doses supérieures à 100 mg/kg/jour ont entraîné des taux de survie et des indices de lactation qui étaient respectivement de 92 % et 98 % des valeurs observées chez les animaux témoins, ainsi qu'une réduction du poids des petits.

Animaux juvéniles

Des cataractes ont été observées chez des rats juvéniles ayant reçu l'ivacaftor à des doses représentant 0,32 fois la dose maximale recommandée chez l'homme sur la base de l'exposition systémique de l'ivacaftor et de ses métabolites après administration d'ivacaftor en association avec le lumacaftor sous forme d'Orkambi. Il n'a pas été observé de cataractes chez les fœtus de rates traitées pendant la période d'organogenèse du développement fœtal, chez les petits exposés dans une certaine mesure par l'intermédiaire du lait avant le sevrage ni dans les études de toxicologie après administration répétée d'ivacaftor. La pertinence éventuelle de ces observations chez l'homme n'est pas connue.

Lumacaftor et ivacaftor

Les études de toxicologie en administration répétée impliquant l'administration concomitante de lumacaftor et d'ivacaftor n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme en termes de potentiel de toxicités additives et/ou synergiques.

Orkambi 100 mg/125 mg comprimés pelliculés

3 ans

Orkambi 200 mg/125 mg comprimés pelliculés

4 ans

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.