L'Organisation mondiale de la santé confirme l'efficacité et l'innocuité des vaccins anti-papillomavirus

L'Organisation mondiale de la santé (OMS) vient de publier une nouvelle note de synthèse effectuant une mise à jour des connaissances sur les infections par les papillomavirus humains (souvent désignés par l'acronyme anglais HPV, pour Human Papillomavirus) et sur la protection apportée par la vaccination.

Les papillomavirus sont responsables d'infections de la peau et des muqueuses le plus souvent bénignes, mais qui peuvent évoluer vers des lésions cancéreuses, particulièrement, mais pas uniquement, le cancer du col de l'utérus. Des vaccins sont disponibles qui, associés aux mesures de dépistage, permettent de diminuer le risque d'apparition des cancers. Par rapport au document paru en 2009, les principaux changements dans la présente note concernent le nombre de doses de vaccins devant être administrées en fonction de l'âge, déjà rapportée par mesvaccins.net.

Cette mise à jour intéresse en priorité les responsables de santé nationaux et les administrateurs de programmes de vaccination. Toutefois, elle peut intéresser plus largement les professionnels de santé, les organismes de financement, les fabricants de vaccins, les médias et le grand public.

Bien qu'elle vise principalement la prévention des cancers du col de l'utérus, elle aborde les autres maladies pouvant être prévenues par la vaccination anti-HPV.

Rappels

Les papillomavirus humains sont des virus nombreux et très répandus (on en a identifié à ce jour plus de 190 types), responsables de lésions cutanées ou muqueuses généralement bénignes et susceptibles de guérir spontanément. Toutefois, certains types sont responsables d'infections chroniques des muqueuses pouvant évoluer vers des lésions précancéreuses et éventuellement des cancers. Ces types, actuellement au nombre de 12, constituent le groupe « à haut risque » ; ce sont les types 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58 et 59. Les types 68 et 73 pourraient rejoindre ce groupe, mais les preuves concernant leur pouvoir carcinogène sont encore insuffisantes. Les types 16 et 18 sont les principaux responsables des infections génitales féminines susceptibles d'évoluer vers le cancer du col de l'utérus.

Alors que la prévalence des papillomavirus oncogènes est élevée chez les femmes, y compris en l'absence de lésions décelables (examen cytologique normal), elle l'est encore plus chez les hommes. Chez les femmes présentant un examen cytologique normal, elle s'établit en moyenne à 11,7 % dans le monde, avec de fortes disparités (de 1,6 à 41,9 % selon les régions, les plus fortes prévalences se trouvant en Afrique sub-saharienne, Amérique Latine, Caraïbe, Europe de l'Est et Sud-Est Asiatique). Partout, cette prévalence est surtout élevée chez les femmes de moins de 25 ans. Le type viral le plus souvent retrouvé est le type 16, suivi des types 18, 31, 39, 51, 52, 56, 58 et 59, qui sont tous des virus associés à l'apparition de cancers. La co-infection ou l'infection successive par deux ou plusieurs types de papillomavirus est possible.

Chez les hommes, la prévalence varie de 19,1 à 100 % en Afrique sub-saharienne, elle est presque deux fois plus élevée chez les sujets séropositifs pour le VIH que chez les séronégatifs. Les types viraux oncogènes les plus fréquents sont le 16 et le 52 ; le type 6 est également très répandu, mais il n'est que très faiblement associé à un risque de cancer (groupe « à faible risque »). En Europe et en Amérique du Nord, la prévalence est évaluée entre 1 et 93 % chez les hommes de plus de 18 ans, selon les groupes de population ; elle est plus élevée dans les groupes exposés à d'autres risques (hommes se présentant dans les dispensaires antivénériens, séropositifs ou partenaires de sujets séropositifs).

Cancer du col de l'utérus

Chez la femme, on observe une forte association entre une infection persistante par l'un des papillomavirus oncogènes à haut risque et l'apparition d'un cancer du col : le risque de cancer est 400 fois et 250 fois plus important après une infection par les HPV 16 et 18, respectivement, que chez une femme non infectée. Sur la période 2000-2007, HPV-16 a été retrouvé dans 62,1 % des cancers du col invasifs, HPV-18 dans 7,2 % de ces cancers. Les types 16, 18, 45, 31, 33, 52 et 58 se partagent la responsabilité de 90 % des carcinomes épidermoïdes associés à un HPV. Cependant, toutes les femmes infectées par ces virus ne font pas des cancers du col, car l'infection est souvent de courte durée (les virus sont éliminés en moins de deux ans). Seule une faible proportion de femmes fait une infection persistante ; l'infection évolue vers une lésion pré-cancéreuse chez un petit nombre de ces femmes, et l'évolution vers un cancer invasif ne concerne que quelques-unes d'entre elles. Au total, dans les pays pauvres (les plus exposés), le pourcentage de femmes qui présenteront un cancer du col utérin au cours de leur vie est estimé à 2 %. Près de 80 % de ces cancers apparaissent dans les pays les moins développés, en Afrique et en Mélanésie (plus de 30 cas pour 100 000 femmes). L'Australie, la Nouvelle Zélande et l'Asie occidentale présentent les taux les plus bas, de l'ordre de 5 cas pour 100 000. Dans le monde, les cancers du col utérin auraient entrainé 266 000 décès en 2012, soit 7,5 % des décès féminins par cancer. Les taux de mortalité varient de moins de 2 pour 100 000 dans les pays industrialisés à plus de 20 pour 100 000 dans certains pays en développement, en raison essentiellement de différences dans le dépistage et le traitement du cancer lui-même et des infections éventuellement associées, comme le sida.

Autres pathologies dues aux papillomavirus

Chez la femme comme chez l'homme, ces virus peuvent être responsables d'autres cancers et de tumeurs bénignes de la peau et des muqueuses. Parmi les cancers, on trouve certains de ceux de la sphère génitale (vulve, vagin, pénis), de l'anus et de la sphère oro-pharyngée. L'incidence globale de ces cancers est beaucoup plus faible que celle du cancer du col (environ 1 pour 100 000 pour le cancer anal), mais la responsabilité d'un HPV est souvent retrouvée (80 % des cancers épidermoïdes de l'anus sont positifs pour un HPV, généralement le 16). La lésion bénigne la plus fréquente due à une infection par un papillomavirus est le condylome acuminé (ou verrue) anogénital. Son incidence globale est de 160 à 289 pour 100 000. Un HPV 6 ou 11 en est responsable dans 90 % des cas.

Quel que soit le type viral, l'infection par un papillomavirus est bénigne et spontanément résolutive en 1 à 2 ans dans 70 à 80 % des cas. Une infection persistante, définie par la présence de l'ADN viral dans des échantillons prélevés sur une période d'au moins 6 mois, est observée chez 5 à 10 % des femmes adultes infectées ; elle peut alors être la cause de néoplasies cervicales intra-épithéliales (CIN) de grade 1 (bénignes) à 3 (sévères, jusqu'au carcinome in situ). Le délai entre l'infection initiale par un papillomavirus et l'apparition d'une lésion cancéreuse est habituellement de plus de 10 ans. L'évolution de l'infection vers un cancer semble favorisée par plusieurs facteurs : type du virus, baisse de l'immunité due à une infection par le VIH ou d'une autre origine, infection sexuellement transmissible (IST) associée par herpès simplex, chlamydia ou gonocoques, parité (nombre d'enfants mis au monde) et jeune âge à la première naissance, tabagisme.

Les condylomes sont dus principalement aux HPV des types 6 et 11. Ils apparaissent 11 à 12 mois après l'infection chez l'homme, 5 à 6 mois chez la femme. Ce sont des lésions bénignes, mais parfois douloureuses et très invalidantes, difficiles à traiter. Dans de rares cas, elles peuvent évoluer en tumeurs malignes (tumeurs de Buschke-Lowenstein).

Les HPV 6 et 11 peuvent également être responsables d'une maladie rare, la papillomatose respiratoire récurrente (PRR), qui touche les enfants de moins de 5 ans ou des adultes dans la trentaine. Des verrues apparaissent dans le larynx et les voies aériennes et peuvent entrainer des difficultés respiratoires.

Immunité anti-papillomavirus

La réponse immunitaire contre les infections à papillomavirus est lente et peu efficace. Une séroconversion est observée en 8 à 12 mois, chez 70 à 80 % des sujets infectés seulement. Les anticorps produits contre la protéine de capside L1 sont les mieux caractérisés, mais la protection contre une ré-infection reste partielle. En cas d'apparition d'une CIN, on observe généralement une réponse à médiation cellulaire qui fait régresser la lésion. L'inefficacité de cette réponse est un facteur d'évolution vers les grades supérieurs.

Diagnostic

Les lésions provoquées par les papillomavirus peuvent être diagnostiquées par l'examen visuel (utilisant l'acide acétique pour l'examen du col), les tests cytologiques (test de Papanicolaou), la recherche de l'ADN viral dans les cellules prélevées par frottis. Il n'y a pas de traitement antiviral efficace contre les papillomavirus ; les lésions cervicales pré-invasives doivent être détruites (cryothérapie) ou enlevées par la chirurgie (électrochirurgie, conisation dans les cas les plus avancés ou récidivants).

Vaccination

Des vaccins protégeant de l'infection par les principaux papillomavirus à haut risque ont été introduits, l'un en 2006 (vaccin quadrivalent Gardasil contre les types 6, 11, 16 et 18), l'autre en 2007 (vaccin bivalent Cervarix contre les types 16 et 18). Tous deux sont préparés à partir de protéines L1 recombinantes purifiées, ils ne contiennent pas d'ADN viral ni aucun produit infectieux. Ils ne contiennent pas non plus d'antibiotique ou d'agent conservateur. Ils ont été conçus pour être administrés avant le premier rapport sexuel, soit en principe avant toute exposition aux papillomavirus. Actuellement, ces vaccins sont introduits dans le calendrier de vaccination des filles dans 58 pays, certains d'entre eux le proposant également aux garçons. Les deux vaccins sont présentés en suspension pour injection par voie intramusculaire, en doses de 0,5 ml (flacon ou seringue mono- ou bi-dose).

Composition des vaccins

Le vaccin quadrivalent contient 20 µg des protéines L1 des HPV 6 et 18, et 40 µg des protéines L1 des HPV 11 et 16 ; il contient un adjuvant (sulfate d'hydroxyphosphate d'aluminium amorphe). Il est indiqué chez les filles et les garçons dès l'âge de 9 ans pour prévenir les lésions génitales et anales prémalignes, les cancers cervicaux ou anaux et les condylomes anogénitaux provoqués par un des types de papillomavirus qui le composent. Le vaccin bivalent contient 20 µg des deux protéines L1 des HPV 16 et 18 ; il possède un adjuvant spécifique (émulsion appelée "ASO4" à base d'hydroxyde d'aluminium et de lipide A 3-O-désacyl-4-monophosphorylé). Il est indiqué chez les filles dès l'âge de 9 ans pour prévenir les lésions génitales prémalignes et les cancers cervicaux en lien avec les deux types de papillomavirus. Il n'a pas encore été étudié chez les sujets masculins.

Calendrier

Pour les deux vaccins, le calendrier prévu par le fabricant varie avec l'âge de la personne à vacciner. Il peut comporter, selon l'âge et selon les pays, l'injection de 2 ou 3 doses de 0,5 ml. Le vaccin quadrivalent peut être administré aux filles et garçons de 9 à 13 ans en deux doses (0, 6 mois) ou en trois doses (0, 2, 6 mois). A partir de 14 ans, il faut administrer 3 doses (0, 2, 6 mois). Seule la voie d'administration intramusculaire a été étudiée, les autres voies ne sont pas recommandées. La nécessité de rappels n'a pas été établie. Pour le vaccin bivalent, un calendrier à 2 doses (0, 6 mois) est recommandé pour les filles de 9 à 14 ans. Si la première injection est effectuée à 15 ans ou plus, la vaccination devra comporter 3 doses (0, 1, 6 mois). La voie d'administration est également intramusculaire et la nécessité de rappels n'a pas été établie. Quel que soit le vaccin, si l'intervalle entre les deux premières doses est insuffisant, une 3ème dose est nécessaire. D'autre part, la vaccination commencée avec l'un des vaccins doit impérativement être poursuivie avec le même vaccin.

Immunogénicité et protection

Les deux vaccins provoquent une réponse immunitaire humorale (production d'anticorps) contre la protéine L1 des papillomavirus supérieure à la réponse observée après l'infection naturelle, peut-être en raison de la voie d'administration et de la présence d'adjuvant. Ces anticorps, dont la concentration s'établit en plateau un an environ après la vaccination, seraient responsables de la protection. Le respect d'un intervalle suffisant (4 à 6 mois) entre la première et la dernière dose de vaccin est nécessaire pour assurer la formation de cellules mémoire et la persistance des anticorps.

On sait mettre en évidence les anticorps induits par les vaccins anti-HPV, mais on ne dispose pas aujourd'hui de corrélat immunitaire permettant d'évaluer par des tests la protection conférée (un corrélat immunitaire est une concentration donnée en anticorps dont on a pu montrer, grâce à des études sur le terrain, qu'elle est associée à la protection contre la maladie). Les deux vaccins ont été homologués en raison de leur efficacité clinique chez les femmes adultes (ainsi que chez les hommes adultes pour le quadrivalent). Leur indication chez les adolescentes a été rendue possible par la démonstration que leurs réponses anticorps n'étaient pas inférieures à celles des femmes adultes, la preuve d'efficacité n'ayant pas pu être apportée pour des raisons de délai entre vaccination et apparition possible de lésions et des raisons éthiques. On sait à présent que les deux vaccins sont très immunogènes avec le schéma à 3 doses, particulièrement chez les jeunes filles de 9 à 15 ans. Les taux d'anticorps mesurés sont plus élevés avec le vaccin bivalent, pour toutes les tranches d'âge, mais ces taux restent supérieurs aux taux observés après infection naturelle pour les deux vaccins, et leur efficacité clinique est comparable. Cette efficacité a été pour l'instant mesurée sur les lésions bénignes et précancéreuses induites par les papillomavirus. Elle est par exemple de 100 % avec le vaccin quadrivalent pour la protection de sujets n'ayant jamais eu de rapports sexuels contre les condylomes acuminés dus aux HPV 6 et 11. La durée de la protection est d'au moins 8 ans, bien que les anticorps deviennent non détectables 5 ans après la vaccination.

Concernant la survenue de cancers du col, les données qui montrent que des femmes de 18 à 26 ans jamais exposées aux papillomavirus et vaccinées avec un schéma à 3 doses sont très efficacement protégées par les deux vaccins devraient bientôt être disponibles.

Les essais menés à ce jour avec le schéma vaccinal à 2 doses chez des filles de 9 à 14 ans, ont montré que ce schéma n'était pas moins immunogène que le schéma à 3 doses utilisé dans la même tranche d'âge ou entre 15 et 24 ans. Les taux d'anticorps mesurés sont comparables dans tous les groupes, et cela jusqu'à 24 mois après la vaccination. Par contre, une étude attribuant une grande efficacité à l'administration d'une dose unique de vaccin bivalent reste à confirmer en raison de biais possibles.

La vaccination des sujets immunodéprimés a été peu étudiée. On a pu cependant établir que les vaccins administrés en 3 doses sont sûrs chez les sujets infectés par le VIH (adultes et enfants de 7 à 12 ans), et que la réponse anticorps est du même niveau que chez les sujets non infectés, qu'un traitement antirétroviral soit administré ou pas.

Administrés en 3 doses, les deux vaccins anti-HPV stimulent l'apparition d'anticorps reconnaissant des types viraux absents du vaccin (immunité croisée). Cet effet semble plus marqué pour le vaccin bivalent, induisant dans plus de 50 % des cas des anticorps contre les HPV-31, 33, 45 et 52. Des études ont montré que ce vaccin conférait une protection contre les infections persistantes par les HPV-31, 33 ou 45 et les CIN 2, mais l'importance clinique et la durée de cette protection sont inconnues. Avec le vaccin quadrivalent, on observe des anticorps contre les types 31, 33 et 52.

Il est important de rappeler qu'à ce jour, il n'existe aucune preuve de l'efficacité des vaccins anti-HPV pour la prévention des lésions précancéreuses dues aux HPV vaccinaux chez des femmes antérieurement exposées à ces virus.

Innocuité des vaccins

Les données sur ce point important et sensible sont régulièrement examinées par le Comité consultatif mondial de la Sécurité vaccinale de l'OMS (GACVS). Ces données continuent d'être rassurantes et, en mars 2014, le GACVS a considéré que les deux vaccins présentaient un excellent profil d'innocuité. Des réactions locales, notamment de la douleur au point d'injection (fréquence de 92,9 % pour le bivalent, 71,6 % pour le quadrivalent dans une étude), sont assez fréquemment observées, mais elles restent spontanément résolutives et de courte durée. Parmi les réactions systémiques signalées dans les 15 jours suivant la vaccination, seule la fièvre a été rencontrée plus fréquemment dans le groupe vacciné que dans le groupe placebo (10,1 contre 8,4 %). Les autres événements indésirables systémiques bénins rapportés étaient des céphalées, vertiges, myalgies, arthralgies et symptômes gastro-intestinaux (nausées, vomissements, douleur abdominale).

Bien que certaines notifications de cas aient associé la vaccination anti-HPV à l'apparition nouvelle d'une série d'affections chroniques, en particulier des maladies auto-immunes, une étude en population bien conduite n'a mis en évidence aucune association entre les vaccins anti-HPV et cette série d'affections.

En l'absence d'études spécifiques, les vaccins anti-HPV ne sont pas actuellement recommandés chez la femme enceinte. Il existe toutefois des données ne faisant apparaitre aucun sur-risque pour la femme elle-même, son fœtus ou le déroulement de la grossesse.

Vaccinations multiples

Les fabricants des vaccins anti-HPV indiquent que la co-administration de leur vaccin avec les rappels des vaccins diphtérie, tétanos, coqueluche acellulaire et polio inactivé (dTcaP) est possible et ne provoque pas d'interférence cliniquement significative. En cas d'administration séquentielle du vaccin anti-HPV bivalent un mois après le rappel dTcaP, on a observé des titres d'anticorps anti-HPV-16 et 18 inférieurs à ceux obtenus après vaccination anti-HPV isolée. Il en est de même en cas de co-administration avec les vaccins anti-hépatite B ou anti-hépatite A - hépatite B combinés, qui est possible. On ignore pour l'instant si ces observations se traduisent par une modification de la protection. On ne dispose pas non plus de données sur la co-administration des vaccins anti-HPV avec d'autres vaccins tels que les vaccins antigrippaux, antirougeoleux, anti-ourliens et antirubéoleux.

Rapport coût/efficacité

Il dépend de très nombreux paramètres, prix du vaccin, prévalence des PVH, nombre de doses administrées, coûts opérationnels, durée de la protection, efficacité du dépistage et du traitement des cancers. Selon les études réalisées, il apparait favorable, particulièrement dans les pays dont les ressources sont limitées. L'intérêt d'un schéma vaccinal à 3 doses varie selon l'hypothèse faite sur la durée de protection, qui n'est pas connue à l'heure actuelle.

Le rapport coût/efficacité de la vaccination des garçons a été étudié dans certains pays à revenu élevé. Il est généralement estimé défavorable, sauf dans les cas où la couverture féminine reste très faible et le prix du vaccin très bas. L'augmentation de la couverture féminine apparait plus efficace et moins couteuse que la vaccination masculine.

Position de l'OMS 

En conclusion du constat effectué, l'OMS déclare prudemment qu'elle « reconnaît l'importance du cancer du col de l'utérus et d'autres maladies liées aux papillomavirus en tant que problèmes de santé publique mondiaux et réitère sa recommandation d'introduire les vaccins anti-HPV dans les programmes de vaccination nationaux, sous réserve que la prévention du cancer du col et/ou d'autres maladies liées aux PVH constitue une priorité de santé publique ; que l'introduction de ces vaccins soit faisable sur le plan programmatique ; qu'un financement durable puisse être assuré ; et que le rapport coût/efficacité des stratégies de vaccination dans le pays ou la région soit pris en compte. Le vaccin anti-HPV quadrivalent, comme le vaccin bivalent, présentent d'excellents profils d'innocuité et d'efficacité. »

Si elle est décidée, la vaccination anti-HPV doit s'intégrer dans une stratégie complète et coordonnée de prévention et de traitement du cancer du col et des autres maladies dues aux papillomavirus. Le dépistage du cancer reste un élément clé de cette stratégie, qui ne doit en aucun cas être négligé. La démarche vaccinale doit viser la plus haute couverture possible, donnant la priorité aux populations ne pouvant accéder facilement au dépistage. Le groupe cible prioritaire est celui des filles de 9 à 13 ans, avant le premier rapport sexuel. Une population cible secondaire composée d'adolescentes et de jeunes femmes ne sera vaccinée que si cela est faisable sans nuire aux autres actions et d'un bon rapport coût/efficacité.

La vaccination des sujets masculins n'est pas recommandée.

Pour les deux vaccins, bivalent et quadrivalent, un calendrier en 2 doses, avec un intervalle de 6 mois entre les doses, est désormais recommandé pour les jeunes filles de moins de 15 ans. Les jeunes filles âgées de 15 ans ou plus lors de l'administration de la 2ème dose sont correctement protégées. Il n'y a pas d'intervalle maximal fixé entre les doses, mais l'OMS recommande de ne pas laisser écouler plus de 12 à 15 mois afin d'obtenir rapidement la protection maximale. Par contre, si l'intervalle est inférieur à 5 mois, une 3ème dose de vaccin sera nécessaire, 6 mois au moins à compter de la 1ère dose.

Un calendrier à 3 doses (0, 1-2, 6 mois) est maintenu pour les jeunes filles de 15 ans et plus et pour celles atteintes d'immunodépression ou d'infection par le VIH, traitée ou pas.

Le dépistage des infections par un papillomavirus ou le VIH n'est pas nécessaire avant la vaccination anti-HPV. La co-administration avec d'autres vaccins vivants ou non est possible, elle doit bien-sûr utiliser des seringues et des sites distincts.

Il n'est pas recommandé de changer de vaccin au cours du processus d'immunisation. Toutefois, en cas d'obligation (vaccin utilisé pour la 1ère dose inconnu ou indisponible), le schéma en 2 ou 3 doses peut être achevé avec le vaccin disponible.

Les vaccins anti-HPV présentent un profil de sécurité rassurant ; leurs contre-indications sont celles, habituelles, des vaccins (allergie en particulier). En l'absence de données, on ne devra pas les administrer aux femmes enceintes ; en cas de grossesse survenant alors que la vaccination a commencé, on repoussera la date de l'administration suivante après l'accouchement. L'allaitement ne constitue pas une contre-indication.

Il n'existe pas de recommandations particulières des vaccins anti-HPV relatives aux voyages ou à d'autres activités.

Le choix du vaccin est à effectuer en fonction de son homologation, des données de santé publique (population cible, type d'infection visé) et des considérations économiques et logistiques.

La surveillance des maladies causées par les papillomavirus n'est pas nécessaire pour la mise en œuvre de la vaccination. Celle de la prévalence des infections par type de HPV chez les jeunes femmes sexuellement actives permet d'évaluer l'efficacité de la vaccination, mais elle est complexe et couteuse. Un recueil exhaustif des données de couverture par dose et par âge est également un pré-requis pour toute interprétation. La surveillance de l'efficacité vaccinale n'est donc pas recommandée pour tous les pays. Par contre, tous sont engagés à mettre en place ou améliorer la notification des cancers du col et un programme de surveillance post-commercialisation du vaccin.

Des axes de recherche sont définis en priorité. Ils concernent l'efficacité clinique et la durée de la protection, l'impact, dans les pays à faible revenu, sur les populations saines ou atteintes de co-morbidités (infection à VIH, malnutrition, paludisme), le rapport coût/efficacité des calendriers à 2 ou 3 doses dans les pays à revenus faibles ou intermédiaires.

Références

1. Vaccins contre le papillomavirus humain: note de synthèse de l'OMS, octobre 2014. Relevé épidémiologique hebdomadaire, 24 octobre 2014, No. 43, 2014, 89, 465-492. 
2. Vaccins contre le papillomavirus humain: note de synthèse de l'OMS, octobre 2014. Présentation des points clefs.