Une nouvelle instruction actualise la conduite à tenir autour d'un cas d’infection invasive à méningocoque

Une nouvelle instruction ministérielle datée du 24 octobre 2014 relative à la prophylaxie des infections invasives à méningocoque, qui se présente sous la forme d'un guide pratique, vient d'être publiée sur le site du Ministère de la santé. Elle annule et remplace la précédente instruction du 27 janvier 2011 et son annexe.

Le méningocoque (Neisseria meningitidis) est une bactérie qui vit exclusivement chez l'homme. Le rhino-pharynx est à la fois la porte d'entrée, le lieu de persistance et la voie d'élimination de cet agent infectieux. 

Le méningocoque possède une capsule polyosidique qui détermine douze sérogroupes différents. Les sérogroupes A, B, C, Y et W sont les plus souvent responsables d'infection invasive à méningocoque. Le méningocoque est très fragile et ne survit pas dans le milieu extérieur. Il se transmet de personne à personne lors de contacts rapprochés (moins d'un mètre) par l'intermédiaire de gouttelettes de salive.

Les infections invasives à méningocoque sont des affections graves (méningites et septicémies) marquées par une létalité élevée (environ 10 % des cas évoluent vers un décès, avec des variations importantes selon le sérogroupe en cause) et la survenue fréquente de séquelles (environ 6 % des cas).

La présente instruction actualise les mesures de prophylaxie autour d'un cas d'infection invasive à méningocoque ainsi que la conduite à tenir devant une situation inhabituelle ou devant une épidémie. Le texte se présente sous la forme d'un guide pratique de 38 pages comprenant 17 fiches pratiques et 9 annexes.

1. Le diagnostic bactériologique : première étape de la définition des cas

Les échantillons biologiques

Sur le plan sémantique, le terme de « liquide céphalo-rachidien » a été remplacé par celui de « liquide cérébrospinal », conformément à la nomenclature en cours.

Il est rappelé que tout cas d'infection invasive à méningocoque doit être confirmé sur le plan biologique par la détection des méningocoques dans les échantillons prélevés au niveau de sites normalement stériles. Les prélèvements sont réalisés en fonction du tableau clinique : prélèvement de liquide cérébrospinal, réalisation d'une biopsie cutanée, ponction de liquide péricardique, articulaire, péritonéal, pleural ou de la chambre antérieure de l'œil. Dans tous les cas, la réalisation d'une hémoculture est indispensable.

Les avancées des nouvelles technologies diagnostiques et les limites des techniques conventionnelles du diagnostic bactériologique

L'examen microscopique direct du liquide cérébrospinal après coloration de Gram reste une technique classique rapide mais dont la sensibilité est insuffisante :  celle-ci varie de 48 à 62 %, ce qui signifie que près d'une fois sur deux, une authentique méningite à méningocoque n'est pas détectée par l'observation au microscope du liquide cérébrospinal.

L'identification de la bactérie après ensemencement de milieux de culture peut être réalisée de manière conventionnelle (détermination des caractéristiques biochimiques du méningocoque) ou plus rapidement par l'utilisation de la technologie récente de spectrométrie de masse.

La mise en culture des échantillons biologiques reste indispensable, l'obtention d'une souche bactérienne permettant de déterminer le sérogroupe du méningocoque et la réalisation d'un antibiogramme.

La recherche des antigènes solubles n'est plus recommandée dans le liquide cérébrospinal, le sérum ou les urines du fait d'un manque de sensibilité (faux négatifs) et de spécificité (faux positifs).

La détection des méningocoques par biologie moléculaire (technique d'amplification génique désignée par l'acronyme PCR) est devenue incontournable, car la culture bactérienne peut être prise en défaut (70 % des cultures sont positives en l'absence d'antibiothérapie antérieure, or celle-ci est souvent débutée avant le prélèvement). Les techniques de biologie moléculaire permettent ainsi le diagnostic et la détermination du sérogroupe.

L'envoi au Centre national de référence des méningocoques de toute souche ou de tout matériel positif pour le méningocoque (échantillon biologique ou extrait du génome bactérien) reste indispensable pour le typage complet de la bactérie.

2. Données épidémiologiques

Caractérisation des souches de méningocoque

L'analyse détaillée des méningocoques « hyperinvasifs », c'est-à-dire fréquemment impliquées dans les infections graves et les épidémies, appartiennent à un nombre limité de complexes clonaux (un complexe clonal rassemble des souches possédant un ensemble de caractéristiques phénotypiques et génotypiques communes).

Ainsi en 2013, quatre complexes clonaux (cc) prédominaient en France : les cc 41/44, 32 et 269, majoritairement du sérogroupe B, et le cc 11, majoritairement du sérogroupe C.

Epidémiologie des infections invasives à méningocoque

Le taux d'incidence annuel des infections invasives à méningocoque est stable depuis 20 ans en France, aux environs de 1,2 cas pour 100 000 habitants et par an, représentant entre 500 et 700 cas déclarés chaque année. Sur la période 2008-2012, la plupart des cas étaient dus aux sérogroupes B et C (respectivement 71 % et 19 % des cas).

La fréquence des formes cliniques graves (30 % des cas notifiés), représentées principalement par le purpura fulminans (association d'une infection générale grave, d'une coagulation intravasculaire disséminée et de lésions purpuriques, qui sont des lésions hémorragiques de la peau ou des muqueuses), est comparable pour les périodes 2003-2008 et 2008-2012.

Dans un but opérationnel, les cas liés doivent être identifiés. Ils sont définis par la survenue de deux cas ou plus parmi des personnes présentant un lien épidémiologique (contacts proches ou présence dans une même collectivité ou un même groupe social) :

• Cas co-primaire : survenue chez un contact dans un délai ≤  24 h suivant l‟installation de la maladie chez le cas index. 
• Cas secondaire précoce : survenue chez un contact dans un délai > à 24 h et ≤ 10 jours après le dernier contact avec le cas index, pendant sa période de contagiosité (celle-ci commençant dix jours avant l'hospitalisation du cas index et se terminant à la première administration d'un antibiotique efficace sur le portage). 
• Cas secondaire tardif : survenue chez un contact dans un délai > à 10 jours après le dernier contact avec le cas index, pendant sa période de contagiosité. 
• Cas lié sans contact direct : survenue dans un délai > à 24 h après le début de la maladie chez le cas index, dans une même communauté ou collectivité mais sans contact identifié avec le cas index.

3. Prise en charge d'un cas d'infection invasive à méningocoque

En cas de suspicion d'un purpura fulminans en médecine de ville, la conduite à tenir est la suivante :

• Prise en charge immédiate avec appel systématique au SAMU-Centre 15. 
• Reconnaissance et traitement de l‟état de choc avec mise en place d‟une voie veineuse et remplissage vasculaire. 
• Mise en route en urgence d'une antibiothérapie par voie injectable (par ordre de préférence la ceftriaxone, le céfotaxime ou l'amoxicilline), celle-ci ne devant pas être retardée par la réalisation de prélèvements.  

A l'admission à l'hôpital, les prélèvements indispensables au diagnostic étiologique doivent être effectués (ponction lombaire en l'absence de contre-indication, prélèvement sanguin ou de lésion purpurique cutanée). Le prélèvement sanguin ou celui d'une lésion purpurique sont à privilégier dans le purpura fulminans. En cas de décès avant leur réalisation, les prélèvements sont effectués en post mortem, après accord de la famille. Une antibiothérapie à but curatif par voie injectable, ceftriaxone ou céfotaxime, doit être administrée au patient, en tenant compte d'un éventuel traitement antibiotique pré-hospitalier. 

Dés que l'état clinique le permet, un traitement antibiotique en vue d'éradiquer un portage sera administré au patient si celui-ci n'a pas été traité par ceftriaxone. 

La prise en charge des malades suspects d'infection invasive à méningocoque justifie des mesures d'hygiène pour éviter la contamination des soignants par voie respiratoire (précautions complémentaires "gouttelettes", qui seront levées 24 heures après le début d'un traitement antibiotique actif sur le portage naso-pharyngé).

4. Définition et déclaration obligatoire des cas d'infection invasive à méningocoque

La définition des cas a évolué avec la suppression de la détection des antigènes solubles dans le liquide cérébrospinal, le sérum ou les urines.

Un cas d'infection invasive à méningocoque est ainsi défini par tout cas (bactériémie, méningite, arthrite, péricardite, etc.) remplissant au moins l'un des critères suivants :  

• Isolement bactériologique de méningocoques ou PCR positive à partir d'un site normalement stérile (sang, liquide cérébrospinal, épanchement articulaire ou péritonéal, chambre antérieure de l'œil) ou à partir d'une lésion cutanée purpurique.
• Présence de diplocoques à coloration de Gram négative à l'examen direct du liquide cérébrospinal.
• Liquide cérébrospinal évocateur d'une méningite bactérienne purulente (à l'exclusion de l'isolement d'un autre bactérie) et présence d'éléments purpuriques cutanés, quel qu'en soit le type.
• Présence d'un purpura fulminans.

5. Antibioprophylaxie

L'antibioprophylaxie autour d'un cas d'infection invasive à méningocoque a pour objectif de supprimer le portage rhino-pharyngé du méningocoque, et donc de diminuer le risque de survenue d'une infection grave à méningocoque dans l'entourage du cas. Elle permet aussi de prévenir la diffusion d'une souche virulente dans la population. En l'état actuel des connaissances, cette antibioprophylaxie concerne l'ensemble des sujets contacts identifiés, quel que soit leur statut vaccinal.

L'antibiotique de choix reste la rifampicine, qui réduit de 75 à 98 % le portage une semaine après le traitement. L'attention est portée dans la présente instruction sur le risque de résistance à la rifampicine. En effet, un changement d'antibiotique est recommandé lors d'infections invasives à méningocoque répétées dans la même communauté, si des sujets contacts ont déjà reçu de la rifampicine depuis plus de 10 jours et moins de 5 mois. Dans ce cas, il est recommandé d'administrer une dose unique de ceftriaxone par voie injectable ou de ciprofloxacine par voie orale ; ces antibiotiques sont également recommandés en cas de contre-indication ou de résistance documentée à la rifampicine.

6. Vaccination des sujets contacts autour d'un cas sporadique d'infection invasive à méningocoque

Un cas sporadique d'infection à méningocoque est un cas isolé, survenu en dehors de tout contexte de cas groupés ou d'épidémie. 

Les recommandations vaccinales pour les sujets contacts ont évolué du fait de la disponibilité de vaccins conjugués tétravalents ACYW, recommandés lorsque la souche responsable est un méningocoque de sérogroupe A, Y ou W. Une dose de vaccin conjugué tétravalent est recommandée à partir de l'âge de 12 mois, pour le vaccin Nimenrix®, et à partir de l'âge de 24 mois, pour le vaccin Menveo®. Chez les nourrissons âgés de 6 à 11 mois révolus, une dose de vaccin non conjugué bivalent A+C doit être administré en cas de sérogroupe A.

Lorsque le cas est dû à un méningocoque de sérogroupe C, la vaccination est pratiquée avec un vaccin monovalent conjugué C. Autour d'un cas d'infection invasive à méningocoque B, l'administration du vaccin Bexsero® n'est recommandée qu'en zone de campagne de vaccination.

Chez les contacts ayant des antécédents de vaccination contre le sérogroupe identifié chez le cas index, la nécessité d'un rappel vaccinal dépend d'une part de la date d'administration du vaccin et de sa nature (vaccin conjugué ou non), et d'autre part de l'âge du contact.

7. Conduite à tenir devant une situation inhabituelle impliquant plus d'un cas d'infection invasive à méningocoque

Nouvelle organisation mise en place pour la gestion d'une telle situation

Les cellules d'aide à la décision ont évolué au profit d'une expertise et d'une décision régionales, la Direction générale de la santé (DGS) n'intervenant que dans les situations requérant des mesures de niveau national ou en appui et sur demande des Agences régionales de santé (ARS). Les évolutions dans la disponibilité des vaccins ne justifient plus la position de recours de la DGS et permettent par ailleurs aux ARS de s'organiser de manière autonome. Chaque ARS dispose d'une cellule de veille, d'alerte et de gestion sanitaires (CVAGS).

Ainsi, l'ARS organise l'expertise régionale avec l'appui de la Cire (cellule inter-régionale d'épidémiologie, délégation régionale de l'Institut de veille sanitaire), des cliniciens régionaux (praticiens prenant en charge les patients, infectiologue, pédiatre, réanimateur…), et si besoin de l'Institut de Veille Sanitaire (InVS) et du Centre national de référence (CNR) des méningocoques. 

L'appui de la DGS peut toutefois être sollicité dans des situations particulières : saisine d'experts nationaux, comme pour les situations d'hyperendémie, les mesures de portée internationales, l'information des professionnels de santé ou du public hors du cadre régional ou encore pour la mise en œuvre de mesures réglementaires ou d'instructions spécifiques.

Définitions

A l'issue des investigations, les situations suivantes seront identifiées.

a) Grappe de cas

Survenue d'au moins deux cas (confirmés biologiquement ou non), rattachés à des souches identiques ou ne pouvant être différenciées (typage par le Centre national de référence des méningocoques), anormalement rapprochés dans le temps, dans une même collectivité ou groupe social (collectivité d'enfants ou d'adultes). On distinguera comme indiqué plus haut 1) les cas co-primaires, 2) les cas secondaires précoces, 3) les cas secondaires tardifs et 4) les cas liés sans contact direct. 

b) Epidémie

Deux conditions doivent être réunies : 

• Survenue dans une même communauté, dans un délai inférieur ou égal à trois mois, d‟au moins 3 cas sans contact direct entre eux, rattachés à des souches identiques ou ne pouvant être différenciées. La zone géographique concernée doit être déterminée avec précision et couvre la plus petite population incluant tous les cas. Il s'agit d'une communauté spatiale (arrondissement, regroupement de communes, commune, quartier, etc.) tous âges confondus. 
• Taux d'attaque primaire au moins égal à 10 cas/100 000.

c) Hyperendémie

Augmentation durable de l'incidence pour un sérogroupe donné par rapport à l'incidence habituellement observée dans un secteur géographique. Par exemple, pour les infections invasives à méningocoque B, un taux brut d'incidence de 3/100 000 avec au moins 4 cas rattachés à des souches identiques ou ne pouvant être différenciées dans les 52 dernières semaines ou moins est retenu. 

Antibioprophylaxie élargie

Une antibioprophylaxie élargie, de par son efficacité rapide mais transitoire sur le portage rhinopharyngé, vise à éradiquer à un moment donné le portage des souches invasives au sein de la population concernée par l'excès de risque et donc interrompre la transmission. Une antibioprophylaxie élargie au-delà des sujets contacts de cas d'infection invasive à méningocoque peut ainsi se justifier si par exemple la souche n'est pas couverte par le vaccin ou si sa transmissibilité est importante. Elle n'est envisageable que sous certaines conditions (sensibilité des souches à l'antibiotique, population fermée ou circonscrite, possibilité de traiter l'ensemble de la population sur un délai très court, etc.) qui doivent être évaluées par des experts pluridisciplinaires, en prenant en compte l'expertise de l'InVS et du Centre national de référence des méningocoques (balance bénéfices-risques). 

Vaccination

La décision de vacciner par Bexsero® autour de cas groupés d'infection invasive à méningocoque B obéit à un algorithme spécifique. Deux situations répondant à des critères prédéfinis doivent conduire l'ARS à organiser rapidement la vaccination, après avis de l'InVS et du CNR : 

• Grappe d'au moins deux cas d'infection invasive à méningocoque B survenus dans un intervalle inférieur ou égal à 4 semaines, si la souche est couverte par le vaccin ;
• Epidémie clonale, si la souche est couverte par le vaccin. La population à vacciner est définie sur des critères de groupes d'âges et de zone géographique (par exemple le lieu de résidence).  

Les autres situations nécessitent un avis complémentaire d'experts :

• Grappe de cas, si le délai entre les 2 premiers cas est > 4 semaines (≤ 3 mois).
• Emergence d'un foyer d'hyperendémie d'infection invasive à méningocoque B. La vaccination de la population à risque par le vaccin Bexsero® à envisager en lien avec un groupe d‟experts si les trois conditions suivantes sont réunies : un secteur géographique au sein duquel le taux d'incidence annuel est ≥ 3/100 000 habitants avec au moins 4 cas rattachés à des souches identiques ou ne pouvant être différenciées est identifié ; un ratio d'incidence zone/périphérie ≥ 3 ; un clone spécifique est prédominant et couvert par le vaccin. Cette population se définit notamment en termes de groupes d‟âges et de zone géographique (exemple : lieu de résidence). 
• Une augmentation des infections invasives à méningocoque B au niveau départemental conduisant à un taux d'incidence annuel ≥ 2/100 000 doit conduire à une analyse temporo-spatiale afin d‟identifier un éventuel foyer épidémique ou hyperendémique localisé. 
• Certaines autres situations inhabituelles, bien que ne réunissant pas les conditions ci-dessus, peuvent également être prises en compte. Elles sont à expertiser avec l‟appui de l'InVS et du CNR.

Toute situation inhabituelle concernant la survenue de cas d'infection invasive à méningocoque C doit être l'occasion d'une promotion et de la mise à jour de la vaccination anti-méningococcique C des 1-24 ans en organisant autant que possible le recours à la vaccination selon le cas : 

• Grappe de cas : au sein de la collectivité ou du groupe social.
• Situation épidémique : population à risque d'où sont issus les cas. Cette population se définit notamment en termes de zone géographique (exemple : lieu de résidence). 
• Emergence d'un foyer d'hyperendémie ou augmentation de l'incidence des infections invasives à méningocoque C dans un département ou une région. 

Exceptionnellement, la vaccination peut être recommandée à d'autres tranches d'âge que les 1-24 ans concernés par les recommandations générales. Un avis spécifique du Haut Conseil de la santé publique est alors requis. 

Les situations de cas groupés liés à d'autres sérogroupes que le C et le B sont rares et justifieront alors une expertise spécifique.

8. Exploration et déclaration des échecs vaccinaux

Les vaccins contre les méningocoques confèrent une protection en suscitant la production d'anticorps bactéricides dans le sérum qui agissent en activant la voie du complément.

L'immunité conférée par les vaccins polyosidiques (conjugués ou non) est spécifique du sérogroupe et se développe dans les dix jours suivant l'administration du vaccin. 

Le vaccin contre le méningocoque B (Bexsero®) contient plusieurs antigènes protéiques. La réponse vaccinale contre une souche donnée dépend des antigènes vaccinaux hébergés par cette souche et de leur niveau d'expression. Cette réponse est évaluée un mois après l'administration d'un schéma complet.

Lorsqu'une infection invasive à méningocoque due à un sérogroupe inclus dans le vaccin est survenue chez un sujet vacciné depuis au moins dix jours, les explorations suivantes doivent être menées. 

Etude des facteurs liés à la souche du méningocoque responsable de l'infection

• Des mutations de la région promotrice du gène csc (siaD) (gène impliqué dans la biosynthèse de la capsule) peuvent entraîner une augmentation de l'épaisseur de la capsule et donc entraver l'activation du complément à la surface bactérienne.
• Pour le méningocoque B, les gènes codant les antigènes vaccinaux du vaccin Bexsero® et le niveau d'expression de ces antigènes (porA, fHbp, nhba et nadA) doivent être étudiés.

La réponse induite par le vaccin

Un prélèvement sanguin à l'admission, si possible avant l‟antibiothérapie, est indispensable pour déterminer l'activité bactéricide du sérum. Un deuxième prélèvement 15 jours plus tard permettra de suivre la réponse immunitaire due à l'infection. 

Exploration immunologique de l'hôte (c'est-à-dire de la personne infectée)

Cette étape concerne en particulier la voie du complément, dont l'altération peut être responsable d'une infection invasive, malgré une bonne réponse en anticorps. En pratique, devant un cas antérieurement vacciné contre le sérogroupe en cause, l'ARS envoie au clinicien un formulaire d'investigation biologique qui doit être complété et envoyé au CNR avec les échantillons biologiques. 

L'échec vaccinal est rapporté sur la fiche de déclaration obligatoire. Après confirmation par une sérologie, il doit être déclaré au réseau des centres régionaux de pharmacovigilance (CRPV).

9. Conditions d'accessibilité aux antibiotiques et aux vaccins

Depuis un Décret relatif à l'approvisionnement en médicaments à usage humain, en date du 28 septembre 2012, les grossistes répartiteurs ont l'obligation d'approvisionner les pharmacies hospitalières et les officines de métropole sous 8 heures, samedi et dimanche compris, pour certains médicaments (dont la rifampicine). L'ARS doit mettre en œuvre une organisation permettant de garantir l'accès pour tous aux antibiotiques ainsi qu'aux vaccins, si une vaccination est recommandée.

Référence

• Prise en charge des infections invasives à méningocoque : instruction ministérielle du 24 octobre 2014