RIXUBIS (nonacog gamma) : nouveau concentré de facteur IX recombinant dans l'hémophilie B

RIXUBIS : nouveau concentré de facteur IX de type recombinant
RIXUBIS poudre et solvant pour solution injectable IV (intraveineux) est un nouveau concentré de facteur IX (FIX) de coagulation recombinant, indiqué dans le traitement et la prophylaxie des hémorragies chez les patients de tout âge atteints d'hémophilie B (Cf. VIDAL Reco "Hémophilie")

Son principe actif, le nonacog gamma, est produit à partir de cellules d'ovaires de hamster chinois. Aucun produit d'origine animale ou humaine n'est ajouté au médicament final ou au cours de son procédé de fabrication.

RIXUBIS est disponible à l'hôpital, sous 5 dosages :

• RIXUBIS 250 UI par flacon, soit 50 UI/mL, 
• RIXUBIS 500 UI par flacon, soit 100 UI/mL, 
• RIXUBIS 1 000 UI par flacon, soit 200 UI/mL, 
• RIXUBIS 2 000 UI par flacon, soit 400 UI/mL,
• RIXUBIS 3 000 UI par flacon, soit 600 UI/mL.

Trois études cliniques prospectives dont 1 en pédiatrique et 1 en prophylaxie chirurgicale 
L'efficacité hémostatique et la tolérance de RIXUBIS ont été évaluées dans l'hémophilie B sévère (taux de FIX < 1 %) ou modérément sévère  (taux de FIX < ou = 2 %) dans 3 études cliniques prospectives non contrôlées et multicentriques :

• une étude pédiatrique (Urasinsky T. Haemophilia 2015), menée en prophylaxie et à la demande chez 23 patients de moins de 12 ans, dont 11 de moins de 6 ans, selon laquelle l'efficacité hémostatique de RIXUBIS en traitement à la demande a été considérée comme :
  • excellente (soulagement de la douleur et arrêt des signes objectifs de saignement après 1 injection) ou bonne (soulagement de la douleur et/ou amélioration des signes de saignements après 1 injection ; peut nécessiter d'autres injections pour la résolution complète) dans 96,2 % des épisodes hémorragiques traités (dont 2 épisodes majeurs),
  • convenable (probable et/ou léger soulagement de la douleur et légère  amélioration des signes de saignements après 1 injection ; nécessité de plus d'une injection pour une résolution complète) pour 1 épisode mineur ;

• une autre étude (Windyga J. Haemophilia 2014) conduite chez l'adolescent et l'adulte de 12 à 65 ans, dont 59 patients en prophylaxie et à la demande, et 14 patients uniquement à la demande, selon laquelle l'efficacité hémostatique a été considérée comme :
  • excellente (soulagement de la douleur et arrêt des signes objectifs de saignement après 1 injection) ou bonne (soulagement de la douleur et/ou amélioration des signes de saignements après 1 injection ; peut nécessiter d'autres injections pour la résolution complète) dans 96 % des épisodes traités par RIXUBIS ;
• une troisième étude (Windyga J. Haemophilia 2014) en prophylaxie du risque hémorragique chirurgical au cours de 38 interventions dont 21 majeures, chez 28 patients de plus de 16 ans, selon laquelle l'efficacité de RIXUBIS, évaluée par l'investigateur à la sortie de l'hôpital, a été jugée : 
  • excellente (perte sanguine < ou = à celle attendue pour ce type d'intervention) ou bonne (perte sanguine comprise entre 101 et 150 % de celle attendue) pour 91,3 % des interventions,
  • et convenable (perte sanguine > 150 % de celle attendue) pour 5,3 % des interventions (n = 2).

Tous les patients de ces études avaient préalablement été traités par un autre FIX, mais aucun n'avait développé d'anticorps inhibiteurs, complication la plus sévère du traitement ayant un impact en termes de pronostic vital, fonctionnel et de qualité de vie. 

Une tolérance globalement bonne
La tolérance de RIXUBIS apparaît globalement bonne selon les résultats des études cliniques et les données de pharmacovigilance, avec deux effets indésirables identifiés et mentionnés dans le résumé des caractéristiques du produits (RCP) : dysgueusie et douleur aux extrémités.

Le risque de réactions d'hypersensibilité constitue également un effet indésirable de RIXUBIS, comme pour l'ensemble des concentrés de facteur IX.

Les effets secondaires suivant n'ont pas été observés au cours de ces études cliniques  : allergie sévère, inhibiteurs du facteur IX, syndrome néphrotique, évènement thromboembolique.

Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté. 

Un traitement antihémorragique de 1^re intention dans l'hémophilie B selon la HAS
Sur la base de ces études, la Commission de la transparence a attribué un SMR (service médical rendu) important à RIXUBIS (avis du 16 septembre 2016) et considère ce médicament comme un traitement de première intention dans le traitement et la prophylaxie des épisodes hémorragiques de l'hémophilie B.

Aucune des études disponibles n'a cependant comparé l'efficacité ou la tolérance de RIXUBIS à celles d'un autre facteur IX disponible : les données actuelles ne permettent pas d'estimer l'impact direct de RIXUBIS sur la morbi-mortalité par rapport aux autres traitements existants (concentré recombinant : BENEFIX ; concentrés d'origine plasmatique : BETAFACT, MONONINE, OCTAFIX).

RIXUBIS : une posologie en UI calculée selon une formule précise
La posologie et la durée du traitement dépendent de plusieurs paramètres (Cf. Monographie VIDAL - Rubrique Posologie et Mode d'administration) :

• la gravité du déficit en facteur IX, 
• l'emplacement et la gravité de l'hémorragie,
• l'état clinique du patient, son âge 
• les paramètres pharmacocinétiques du facteur IX, tels que sa récupération progressive et sa demi-vie.

Le nombre d'unités de facteur IX administrées est exprimé en unités internationales (UI), sur la base de la norme actuelle de l'OMS pour les produits à base de facteur IX (Cf. Tableau I). 
 

L'activité plasmatique du facteur IX est exprimée sous forme de pourcentage, par rapport au plasma humain normal) ou en unités internationales, sur la base d'une norme internationale relative à la concentration plasmatique du facteur IX).

Une unité internationale (UI) d'activité du facteur IX correspond à la même quantité de facteur IX présente dans un ml de plasma humain normal.

Pendant le traitement, il est recommandé de s'assurer que le taux d'activité plasmatique souhaité du facteur IX a été atteint  à l'aide d'un test approprié afin de mieux définir la dose à administrer et la fréquence des perfusions répétées. 

RIXUBIS : une auto-administration possible
RIXUBIS doit être administré sous la responsabilité d'un médecin expérimenté dans la prise en charge de l'hémophilie.

L'auto-administration est possible, ainsi que l'administration par un soignant, sous réserve de suivre une formation appropriée.

RIXUBIS est administré par voie IV (ne pas administrer en perfusion continue) à une vitesse ne devant pas être supérieure à 10 mL/min.

Avant l'injection, la poudre doit être reconstituée avec le solvant fourni et à l'aide du dispositif de reconstitution Baxject II.
Si possible, il est recommandé de noter le nom du produit et son numéro de lot à chaque utilisation de RIXUBIS pour améliorer la traçabilité.  

Seules des seringues luer-lock en plastique doivent être utilisées avec ce produit. L'utilisation d'équipements de perfusion non adaptés peut modifier la dose administrée par un phénomène d'adsorption du facteur IX de coagulation humain par les surfaces internes de ces dispositifs.

Sensibiliser les patients au risque allergique
RIXUBIS expose le patient à un risque d'hypersensibilité ou de réactions allergiques (dyspnée, prurit, urticaire généralisée ou rash) potentiellement graves (choc anaphylactique).
Il est recommandé d'expliquer aux patients les signes précoces évoquant une réaction d'hypersensibilité.

Le risque est maximal pendant les premières phases de l'exposition initiale aux concentrés de facteur IX chez les patients non précédemment traités.
Les premières administrations de facteur IX doivent, selon le jugement du médecin traitant, être effectuées sous observation médicale dans un environnement permettant de prodiguer les soins appropriés en cas de réaction allergique.

En cas de symptômes d'hypersensibilité, le traitement par RIXUBIS doit être arrêté immédiatement.

Identité administrative 

• Liste I
• Prescription initiale hospitalière de 6 mois
• Délivrance réservée aux pharmacies à usage intérieur des établissements de santé
• Présentation en flacon unitaire de poudre + flacon de 5 ml de solvant (eau ppi) + dispositif de reconstitution sans aiguille Baxject II :
  • dosage à 250 UI : CIP 3400955003960
  • dosage à 500 UI : CIP 3400955003984
  • dosage à 1 000 UI : CIP 3400955003991
  • dosage à 2 000 UI : CIP 3400955004004
  • dosage à 3 000 UI : CIP 3400955004011
• Agrément aux collectivités (Journal officiel du 17 mars 2016 - texte 12)
• Laboratoire Baxalta

Pour aller plus loin
Avis de la Commission de la Transparence (HAS, 16 septembre 2015)
Résumé EPAR à l'intention du public (EMA, mise à jour du 14 janvier 2016)

Les principales études conduites avec RIXUBI 

• Windyga J., Lissitchkov T., Stasyshyn O. et al. Pharmacokinetics, efficacy and safety of BAX326, a novel recombinant factor IX : a prospective, controlled, multicentre phase I/III study in previously treated patients with severe (FIX level <1%) or moderately severe (FIX level < ou = 2%) Haemophilia B. Haemophilia 2014 ; 20 (1) : 15-24 (abstract)
• Urasinski T. et al. Recombinant factor IX (BAX326) in previously treated paediatric patients with haemophilia B : a prospective clinical trial. Haemophilia 2015 ; 21 (2) : 196–203 (abstract)
• Windyga J. et al. Efficacy and safety of a recombinant factor IX (BAX326) a in previously treated patients with severe or moderately severe haemophilia B undergoing surgical or other invasive procedures : a prospective, openlabel, uncontrolled, multicentre, phase III study. Haemophilia 2014 ; 20 (5) : 651–658 (abstract)