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L'amylose à transthyrétine héréditaire est une maladie rare liée à des mutations du gène codant la transthyrétine, une protéine qui assure le transport de la thyroxine et du rétinol (illustration).
ONPATTRO 2 mg/mL solution à diluer pour perfusion (patisiran) est une spécialité indiquée dans le traitement de l'amylose héréditaire à transthyrétine (amylose hATTR), chez les patients adultes atteints de polyneuropathie de stade 1 ou de stade 2 (cf. Encadré 1).
Encadré 1 - L'amylose héréditaire à transthyrétine en synthèse
| L'amylose à transthyrétine héréditaire (hATTR) est une maladie rare dans laquelle des mutations du gène codant la transthyrétine (protéine qui assure le transport de la thyroxine et du rétinol) provoquent une instabilité de cette protéine. Cette instabilité se traduit par une dissociation de la protéine, et la formation d'agrégats toxiques et insolubles de fibrilles qui se déposent entre les cellules et les tissus de différents organes et entraînent leur dysfonctionnement, notamment au niveau du cœur, de l'œil et des reins. D'un point de vue clinique, la maladie se manifeste par des douleurs neurogènes, troubles urinaires, troubles digestifs, impuissance, hypotension orthostatique. Au stade 1 des lésions nerveuses, le patient est capable de marcher sans nécessiter une assistance. Au stade 2, il peut à l'inverse nécessiter une assistance pour se déplacer. |
Le principe actif d'ONPATTRO est le patisiran, un petit acide ribonucléique interférent (pARNi). Il agit en bloquant l'action des cellules productrices de TTR (transthyrétine), ce qui permet de réduire la production et le taux sérique de TTR défectueuse.
Le patisiran est formulé en nanoparticules lipidiques pour délivrer le pARNi aux hépatocytes, la principale source de protéine TTR dans la circulation.
ONPATTRO a reçu une autorisation de mise sur le marché (AMM) européenne en août 2018, en tant que médicament orphelin. En France, il a bénéficié d'ATU (autorisations de mise sur le marché) nominatives dès février 2018, puis d'une ATU de cohorte à partir de juin 2018.
Depuis l'octroi de son AMM, ONPATTRO fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de la santé déclarent tout effet indésirable suspecté.
La HAS octroie un SMR important et une ASMR modérée
ONPATTRO a fait l'objet d'une évaluation médico-économique par la Commission de la Transparence (CT) le 20 mars 2019 sur la base notamment de l'étude de phase III ALN-TTR02-004 (APOLLO), dont l'objectif était de déterminer l'efficacité du patisiran en évaluant la différence entre ce dernier et un placebo en termes de variation du score mNIS+7 (Modified Neuropathy Impairment Score +7) à 18 mois (cf. Encadré 2).
Encadré 2 - Le score mNIS+7
Il s'agit d'une échelle mesurant l'atteinte neurologique sur 304 points (un score élevé indique une atteinte neurologique importante) évaluant les 5 composants suivants :
Le mNIS+7 est un score composé de 8 sous domaines, dont 4 correspondent à une évaluation clinique et 4 à une évaluation neurophysiologique. Une forte valeur traduit une forte atteinte polyneuropathique. |
Selon les résultats de cette étude en termes de variation du score mNIS+7 à 18 mois (critère de jugement principal), la supériorité du patisiran a été démontrée par rapport au placebo à 18 mois, sur la population en ITT modifiée, avec une différence moyenne de score mNIS+7 de -34 points entre les groupes, le score s'étant amélioré de 6 points dans le groupe patisiran et dégradé de 28 points dans le groupe placebo, sur la base de l'échelle de 304 points. L'amélioration de ce score a concerné 56 % des patients du groupe patisiran contre 4 % du groupe placebo.
En outre, le patisiran a eu un impact favorable sur la qualité de vie, évaluée par l'autoquestionnaire NORFOLK-QoL-DN (critère de jugement secondaire).
En termes de tolérance, le profil du patisiran a été jugé acceptable à 18 mois, marqué essentiellement par la survenue de réactions liées à la perfusion.
- un service médical rendu (SMR) important,
- une amélioration du SMR modérée (ASMR III).
Elle estime qu'ONPATTRO (patisiran) est un traitement de première intention et représente une option supplémentaire dans le traitement de l'amylose héréditaire à transthyrétine, chez les patients adultes ayant une polyneuropathie de stade 1 (besoin médical très partiellement couvert) et la polyneuropathie de stade 2 (besoin médical non couvert).
La Commission regrette "l'absence de donnée robuste étayant l'efficacité d'ONPATTRO sur l'amélioration de la fonction cardiaque et sur une réduction de la morbimortalité, alors que ces critères de jugement sont pertinents dans cette maladie dont l'espérance de vie est fortement diminuée".
Des données de suivi sont par ailleurs attendues sur l'efficacité et la tolérance d'ONPATTRO à moyen et long terme.
ONPATTRO en pratique
Le traitement par ONPATTRO doit être instauré sous la supervision d'un médecin expérimenté dans la prise en charge de l'amylose.
ONPATTRO se présente en solution à diluer avant la perfusion. Il est administré en perfusion intraveineuse (cf. Encadré 3), à raison de 300 µg par kg de poids corporel, administrés par perfusion IV toutes les 3 semaines.
Pour les patients de poids supérieur ou égal à 100 kg, la posologie maximale recommandée est de 30 mg.
Une supplémentation en vitamine A à la dose d'environ 2 500 UI par jour est recommandée.
Encadré 3 - Instructions pour la perfusion d'ONPATTRO
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Réactions liées à la perfusion : prémédication obligatoire avant la perfusion
Tous les patients doivent recevoir une prémédication avant l'administration d'ONPATTRO afin de réduire le risque de réactions liées à la perfusion (RLP).
Chacun des médicaments suivants doit être administré le jour de la perfusion d'ONPATTRO, au moins 60 minutes avant le début de la perfusion :
- corticoïdes intraveineux (10 mg de dexaméthasone ou son équivalent) ;
- paracétamol oral (500 mg) ;
- antihistaminique H1 par voie intraveineuse (50 mg de diphénhydramine ou son équivalent) ;
- antihistaminique H2 par voie intraveineuse (50 mg de ranitidine ou son équivalent)
Pour les médicaments non disponibles ou non tolérés par voie intraveineuse, des équivalents peuvent être administrés par voie orale.
Surveillance du patient sous ONPATTRO
Le patient doit être surveillé pendant la perfusion et, si le tableau clinique le justifie, après la perfusion :
- surveillance des RLP : les symptômes les plus fréquents rapportés dans les essais cliniques étaient des bouffées vasomotrices, des douleurs dorsales, des nausées, des douleurs abdominales, une dyspnée et des céphalées. Les RLP peuvent également inclure l'hypotension et la syncope ;
- carence en vitamine A : une consultation chez un ophtalmologue est recommandée chez les patients présentant des symptômes oculaires pouvant indiquer une carence en vitamine A, notamment une vision nocturne réduite ou une cécité nocturne, une sécheresse oculaire persistante, une inflammation oculaire, une inflammation ou une ulcération de la cornée, un épaississement ou une perforation de la cornée.
ONPATTRO à domicile : après au moins 3 perfusions bien tolérées
La perfusion d'ONPATTRO à domicile peut être envisagée pour les patients qui ont bien toléré au moins 3 perfusions en établissement de soins.
La décision d'administrer ONPATTRO à domicile doit être prise après évaluation et recommandation du médecin référent.
Les perfusions à domicile doivent être effectuées par un professionnel de santé.
Conservation au réfrigérateur
Avant l'utilisation d'ONPATTRO, le flacon doit être conservé au réfrigérateur (entre 2 et 8 °C). Si la réfrigération s'avère impossible, ONPATTRO peut être conservé à température ambiante, jusqu'à 25 °C, pendant 14 jours maximum.
Identité administrative
- Liste I
- Prescription hospitalière réservée aux spécialistes et services de neurologie
- Réalisation des 3 premières administrations en milieu hospitalier
- Flacon de 5 mL, CIP 3400930158425
- Remboursable à 65 % (Journal officiel du 4 décembre 2020 - texte 35)
- Prix public TTC = 7 503,31 euros
- Agrément aux collectivités (Journal officiel du 4 décembre 2020 - texte 36)
- Laboratoire Alnylam France
Pour aller plus loin
Avis de la Commission de la Transparence - Remboursement en ville de ONPATTRO (HAS, 8 janvier 2020)
Avis de la Commission de la Transparence - Inscription à l'agrément aux collectivités (20 mars 2019)
Pour aller plus loin
Consultez les monographies VIDAL
Sources
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Commentaires
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