COMIRNATY : nouvelles données de surveillance et mise à disposition en ville

Les effets indésirables rapportés avec les vaccins à ARNm ne remettent pas en cause leur rapport bénéfice/risque (illustration).

Résumé :
En complément du dispositif de pharmacovigilance visant à détecter des signaux d'événements indésirables, l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et l'Assurance maladie ont mené une enquête pharmaco-épidémiologique (EPIPHARE) sur les données en vie réelle, afin d'évaluer le risque cardiovasculaire (infarctus du myocarde, AVC ischémique, AVC hémorragique et embolie pulmonaire) associé au vaccin COMIRNATY (laboratoire Pfizer BioNTech) chez les plus de 75 ans.

Cette étude a porté sur la période du 15 décembre 2020 au 20 janvier 2021, au cours de laquelle la cible vaccinale était restreinte aux personnes âgées de 75 ans et plus, considérées comme la population la plus à risque de forme grave.

Selon les conclusions de cette vaste étude française, aucun surrisque cardiovasculaire n'est observé dans cette tranche d'âge, dans les 14 jours suivant l'injection (première ou deuxième dose).

En outre, la surveillance et l'analyse des signalements de pharmacovigilance se poursuit, et l'ANSM a rendu public le 17^e rapport relatif au vaccin COMIRNATY (28 mai au 1^er juillet 2021).
Deux événements indésirables nouvellement analysés y sont décrits :

des cas de polyarthrite rhumatoïde : 22 cas graves depuis le début de la vaccination,
des cas de néphropathie glomérulaire : 12 cas depuis le début de la vaccination.

Ces événements indésirables sont communs aux deux vaccins ARNm, COMIRNATY et SPIKEVAX (du laboratoire Moderna). Ils ne remettent pas en question leur rapport bénéfice/risque.

À l'occasion de la publication de ce nouveau rapport hebdomadaire de surveillance, l'ANSM propose également un bilan des signalements de myocardites et péricardites rapportés en France après une vaccination par COMIRNATY.
Pour rappel, ces événements secondaires sont confirmés et sont désormais mentionnés parmi les effets indésirables dans le résumé des caractéristiques du produit (RCP) du vaccin COMIRNATY.

L'ANSM recommande à toute personne présentant des symptômes tels qu'un essoufflement (dyspnée), des douleurs dans la poitrine, des palpitations (battements cardiaques forts,) ou un rythme cardiaque irrégulier de consulter rapidement un médecin.

Enfin, la dernière actualité relative à COMIRNATY est d'ordre logistique, avec sa mise à disposition en ville (médecins, pharmaciens d'officine, infirmiers et sages-femmes) via les centres de vaccination. La direction générale de la Santé (DGS) a précisé les consignes accompagnant cette mise à disposition dans un DGS-URGENT du 16 juillet 2021.

Avec près de 50 millions de doses injectées (première et seconde dose) au 15 juillet 2021 (source vaccintracker.fr), le vaccin du laboratoire Pfizer BioNTech COMIRNATY reste le plus utilisé dans le cadre de la campagne vaccinale française contre la COVID-19.
Il fait l'objet de 3 actualités majeures (surveillance pharmaco-épidémiologique, surveillance de pharmacovigilance, et nouvelles modalités de mise à disposition), développées ci-dessous.

Vaccin COMIRNATY et risque cardiovasculaire : pas de surrisque identifié en population française (plus de 75 ans)
En parallèle du dispositif de surveillance des événements indésirables reposant sur les signalements de pharmacovigilance, la France a mis en œuvre des études pharmaco-épidémiologiques pour évaluer le profil de sécurité du vaccin COMIRNATY à partir des données observées en vie réelle.

Les résultats d'une première étude de ce type viennent d'être dévoilés.
Cette étude, conduite par le groupement d'intérêt scientifique (ANSM-Cnam) EPI-PHARE a évalué le risque d'événements cardiovasculaires graves (infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral [AVC] ischémique, AVC hémorragique et embolie pulmonaire) chez les personnes âgées de 75 ans et plus vaccinées avec le vaccin COMIRNATY, dans les 14 jours suivant la vaccination versus des périodes témoins.

Pourquoi évaluer le risque cardiovasculaire ?
Les événements cardiovasculaires, thromboemboliques et hémorragiques, ainsi que l'hypertension artérielle, sont parmi les principaux signaux de pharmacovigilance mis en évidence depuis le début de la campagne vaccinale avec le vaccin COMIRNATY.
L'étude de pharmaco-épidémiologie menée par le GIS EPIPHARE doit permettre de quantifier ce risque d'événements cardiovasculaires à l'échelle de l'ensemble de la population. Néanmoins, cette première étude est restreinte à la population des 75 ans et plus.

Pourquoi des données uniquement sur la population des plus de 75 ans ?
L'étude présentée par le GIS EPIPHARE a porté sur les 3 premiers mois de la campagne vaccinale en France (période du 15 décembre 2020 au 20 mars 2021), période au cours de laquelle la cible vaccinale était restreinte aux personnes de 75 ans et plus (population considérée comme la plus à risque de développer une forme grave de COVID-19).

Analyse des données d'hospitalisation au cours des 14 jours suivant la vaccination, sur 4 événements cardiovasculaires
Les données analysées sont issues du système national des données de santé (SNDS) couplées à celles de la base du système d'information Vaccin COVID.
Elles portent sur l'ensemble des cas d'hospitalisation rapportés en France (personnes de 75 ans et plus vaccinées et non vaccinées), pour l'un des événements cardiovasculaires suivants :

infarctus du myocarde,
accident vasculaire cérébral (AVC) ischémique,
AVC hémorragique,
embolie pulmonaire.

Les périodes de 14 jours suivant la 1^re dose et la 2^nde dose du vaccin ont été considérées comme périodes à risque de développer ce type d'événements cardiovasculaires après une vaccination. Toutes les autres périodes ont été définies comme des périodes témoins.

Pas de surrisque d'événement cardiovasculaire dans les 14 jours après la vaccination, versus période témoin
Après analyse des données, les auteurs n'observent pas de risque accru d'événements cardiovasculaires chez les personnes âgées de 75 ans et plus dans les 14 jours suivant la vaccination :

que ce soit après la première dose ou la deuxième dose,
en comparaison aux périodes contrôles (au-delà de 14 jours) des mêmes personnes.

Une analyse des autres tranches d'âge à venir
Le GIS EPIPHARE souhaite étendre l'analyse du risque d'événements cardiovasculaires associés à COMIRNATY à d'autres populations, ainsi qu'aux autres vaccins anti-COVID-19.

Données de pharmacovigilance : ce qu'il faut retenir du dernier rapport publié (17^e rapport) sur COMIRNATY
Comme chaque semaine, l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) a publié le 17^e rapport de surveillance portant sur les notifications (françaises) de pharmacovigilance relatives au vaccin COMIRNATY.
L'analyse porte sur la période du 28 mai au 1^er juillet 2021. Elle confirme globalement les signaux déjà évoqués dans les rapports précédents.

Surveillance spécifique aux myocardites et péricardites
Dans le cadre de la surveillance spécifique des myocardites et péricardites (signal confirmé), 64 cas de myocardites et 111 cas de péricardites ont été rapportés depuis le début de la vaccination en France.
Les cas sont principalement survenus dans les 14 jours suivant la vaccination, majoritairement après la deuxième dose et chez des hommes jeunes. La majorité des patients sont rétablis ou en cours de rétablissement.

Les myocardites et péricardites ont été ajoutées sur la liste des effets indésirables mentionnés dans le résumé des caractéristiques (RCP) de COMIRNATY. Ils restent étroitement surveillés et ne remettent pas en cause le rapport bénéfice/risque du vaccin.

À l'occasion de ce rapport, l'ANSM rappelle les éléments de surveillance pour une prise en charge médicale rapide d'une myocardite ou d'une péricardite chez une personne vaccinée :

symptômes évocateurs : essoufflement (dyspnée), douleurs dans la poitrine, palpitations, rythme cardiaque irrégulier ;
conduite à tenir : consulter rapidement un médecin.

Des événements indésirables nouvellement analysés : polyarthrite rhumatoïde et néphropathie glomérulaire
Deux nouveaux événements indésirables notifiés après vaccination par COMIRNATY (également avec le vaccin SPIKEVAX, du laboratoire Moderna - cf. Rapport n° 14) sont mentionnés dans ce 17^e rapport (cf. Tableau I):

polyarthrite rhumatoïde : 22 cas graves depuis le début de la vaccination, dont 15 avaient des antécédents de polyarthrite. Plusieurs éléments sont en faveur d'un rôle potentiel du vaccin ARNm dans la survenue de ces poussées, rares mais néanmoins possibles ;
néphropathies glomérulaires (récidive ou de novo) : 12 cas depuis le début de la vaccination, dont 8 sont des récidives.

La majorité des cas est survenue chez des personnes de plus de 50 ans.
Ces signaux potentiels sont spécifiquement surveillés, mais ils ne remettent pas en question à ce jour le rapport bénéfice/risque des vaccins ARNm.

Tableau I - Répartition des cas de polyarthrite rhumatoïde en fonction du rang vaccinal (D1 ou D2) et des antécédents

	D1, N=9 (%)	D2, N=13 (%)
ATCD de Polyarthrite rhumatoïde
Non	4 (44,4)	3 (23,1)
Oui	5 (55,6)	10 (76,9)
Délai de survenue en jours, moyenne (étendue)	6,25 (1-15)	5,3 (1-15)

Vaccin COMIRNATY en ville : modalités de mise à disposition
La Direction générale de la Santé (DGS) a précisé les modalités de mise à disposition du vaccin COMIRNATY auprès des professionnels de santé de ville suivants :

médecin,
pharmacien d'officine,
sage-femme,
infirmier libéral.

Cette mise à disposition exceptionnelle (en attendant une mise à disposition via le portail de télédéclaration comme pour les autres vaccins et une livraison par les grossistes-répartiteurs) est coordonnée par les agences régionales de santé (ARS) et ne s'applique que dans les cas suivants :

flacons non utilisés dans les centres de vaccination,
flacons détenus dans un centre de vaccination, et dont la date de péremption est proche.

Ce dispositif vise deux objectifs :

fluidifier l'écoulement des flacons de COMIRNATY non utilisés dans les centres, notamment les flacons qui arrivent à péremption dans un délai court,
permettre la vaccination des adolescents en ville, puisque seul le vaccin COMIRNATY dispose d'une autorisation de mise sur le marché (AMM) dans cette population.

Deux possibilités pour récupérer les doses issues d'un centre de vaccination
Après avoir fait fait une demande auprès de l'ARS de référence, les professionnels de santé libéraux qui souhaitent disposer de flacons de vaccin COMIRNATY doivent se déplacer :

soit directement dans le centre de vaccination,
soit dans une officine-relais, c'est-à-dire une officine désignée pour collecter les flacons de COMIRNATY en vue de les répartir auprès des professionnels de santé demandeurs (médecin, infirmier ou sage-femme).

Lorsque le professionnel libéral vient en centre récupérer des flacons de COMIRNATY, il doit se munir du nombre d'étiquettes pré-remplies correspondant au nombre de flacons à récupérer (cf. Encadré 1).
Lors de la réception des flacons, les kits d'administration (seringues et aiguilles) ainsi que les flacons de sérum physiologique (solvant de reconstitution) sont remis aux professionnels libéraux.

Encadré 1 - Consignes d'étiquetage des flacons cédés par le centre de vaccination

Nom du vaccin : COMIRNATY (laboratoire Pfizer-BioNTech)
Numéro de lot
Date de décongélation : JJ/MM/AAAA
Date limite d'administration du vaccin : JJ/MM/AAAA (cf. Encadré 2 - formule de calcul)
Date et heure d'élimination

Encadré 2 - Formules de calcul de la nouvelle date de péremption en cas de changement du mode de conservation

Modification de la conservation de COMIRNATY : passage de -80 °C à -20 °C

Date de décongélation (- 80 °C) = JJ/MM/AAAA
Nouvelle date de péremption (à - 20 °C) = JJ+13/MM/AAAA

Exemple :
Si la date de décongélation est 02/07/2021, la nouvelle date de péremption est donc 15/07/2021

Modification de la conservation de COMIRNATY : passage de - 90/60 °C à 2/8 °C (réfrigérateur)

Date de décongélation (- 90/60 °C) = JJ/MM/AAAA
Nouvelle date de péremption (au réfrigérateur) = JJ-1/MM+1/AAAA

Exemple :
Si la date de décongélation est 02/07/2021, la nouvelle date de péremption est donc 01/08/2021

Attention, la nouvelle date de péremption ne peut être supérieure à la date de péremption mentionnée sur le flacon avant décongélation.

Consignes pour respecter la chaîne du froid
Comme pour le vaccin SPIKEVAX (Moderna), les strictes conditions de conservation du flacon de COMIRNATY lors du transport ou chez le professionnel de santé de ville doivent être respectées (cf. annexe 2 du DGS-URGENT n° 68 - Conditions de conservation du vaccin COMIRNATY) :

prévoir un dispositif de conservation adapté : sac isotherme qualifié pour maintenir entre 2 et 8 °C, contenant des dispositifs de calage adaptés (cf. notice d'utilisation des sacoches isothermes pour le transport des doses de vaccin)

Modalités de reconstitution de la solution injectable COMIRNATY
Le vaccin COMIRNATY nécessite une étape de reconstitution avant de pouvoir être utilisé et administré (cf. Fiche technique du vaccin COMIRNATY et monographie VIDAL de COMIRNATY).
Le solvant de reconstitution est le chlorure de sodium 0,9 % (NaCl 0,9 %).

Le volume de solution à injecter (1 dose) est de 0,3 mL.
Il est possible d'obtenir 7 doses à partir d'un flacon à condition d'utiliser des seringues et/ou des aiguilles à faible volume mort pour toutes les doses (cf. Tutoriel vidéo relatif aux bonnes pratiques de préparation et d'extraction de la 7^ème dose du vaccin COMIRNATY).

Pour aller plus loin
Le vaccin Comirnaty (Pfizer-BioNTech) n'augmente pas le risque d'événements cardiovasculaires graves chez les personnes âgées de 75 ans et plus en France (ANSM, 19 juillet 2021)
Rapport EPIPHARE : Association entre le vaccin anti-COVID-19 de Pfizer- BioNTech et les événements cardiovasculaires graves chez les personnes âgées de 75 ans et plus en France (sur le site de l'ANSM, 18 juillet 2021)

Point de situation sur la surveillance des vaccins contre la COVID-19 - Période du 25/06/2021 au 08/07/2021 (ANSM, 16 juillet 2021)
Rapport n° 17 : données de pharmacovigilance sur le vaccin COMIRNATY - Période du 28 mai au 1^er juillet 2021 (sur le site de l'ANSM, 16 juillet 2021)

Mise à disposition de flacons de vaccin Pfizer-BioNTech dans des centres de vaccination pour les professionnels de santé de ville + Annexes 1 et 2 (DGS-URGENT n° 2021-68, 16 juillet 2021)

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Pour aller plus loin

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