Conduite à tenir devant une hyperferritinémie

La ferritine est une protéine permettant de stocker le fer. Il s’agit d’une molécule de grande taille composée de multiples sous-unités : elle forme globalement une sphère creuse dans laquelle peuvent être stockés de très nombreux atomes de fer. En effet, le fer a un rôle vital dans les échanges en oxygène, mais il ne doit pas exister sous forme libre dans l’organisme du fait de son pouvoir oxydant puissant, qui aboutirait à des dommages cellulaires importants. Tous les organismes vivants ont donc développé des protéines qui transportent le fer (la transferrine) ou de le stocker (la ferritine). La ferritine est principalement présente à l’intérieur des cellules, surtout dans les macrophages. En l’absence d’inflammation ou de lyse cellulaire, son taux sérique est bien proportionnel à cette quantité intracellulaire de fer et reflète ainsi fidèlement les réserves en fer.

La découverte d’une hyperferritinémie est une situation très fréquente en médecine générale. Les dosages de la ferritine sérique (ou ferritinémie) sont reproductibles d’une méthode à l’autre, mais les normes indiquées par les laboratoires peuvent être discutables. On retiendra qu’il existe une hyperferritinémie pour des valeurs supérieures à 200 µg/L chez les femmes et à 300 µg/L chez les hommes [1]. Cependant, l’hyperferritinémie a réellement une valeur en clinique au-delà de 450 µg/L ou 500 µg/L.

Diagnostic d’une hyperferritinémie

Le diagnostic d’une hyperferritinémie [2] n’est pas compliqué à condition d’être exhaustif dans le recueil de certains éléments cliniques (cf. Tableau 1).

Un bilan biologique simple est suffisant dans un premier temps (cf. Tableau 2) :

• NFS ;
• Coefficient de saturation de la transferrine (CST) ;
• Glycémie, triglycérides, HDL cholestérol ;
• CRP (ou VS) ;
• Transaminases ;
• CPK ;
• Haptoglobine ;
• TSH.

En particulier, la détermination du CST est indispensable pour le diagnostic de l’hémochromatose génétique. En pratique, il faut faire la recherche génétique dès que le CST dépasse 45 %, et il s’agit très fréquemment d’une hémochromatose génétique quand il dépasse 60 % (c’est la règle chez l’homme).

Sur le plan de l’imagerie, l’IRM hépatique avec calcul de la charge hépatique en fer ne sera demandée que pour des hyperferritinémies inexpliquées (au-delà de 1 000 µg/L le plus souvent) ou pour quantifier précisément une surcharge en fer secondaire (hémolyses chroniques, par exemple).

Si la surcharge en fer est majeure, une IRM cardiaque avec mesure du « T2* » est utile afin d’éliminer une surcharge cardiaque importante qui peut nécessiter un traitement spécifique.

Avec ou sans surcharge en fer ?

Au terme de ce bilan, il est en général facile de classer les hyperferritinémies en trois catégories suivant le mécanisme en cause :

• hyperferritinémie avec surcharge en fer :
  • d’origine génétique : hémochromatose, maladie de la ferroportine,
  • d’origine non génétique : hépatosidérose dysmétabolique, syndromes myélodysplasiques, alcoolisme chronique, maladies hématologiques chroniques avec transfusions répétées ;

• hyperferritinémie sans surcharge en fer :
  • syndrome inflammatoire,
  • hyperthyroïdie,
  • alcoolisme,
  • rarement une cause génétique,
  • mutation de la L-ferritine : ferritine très élevée avec charge hépatique en fer normale ;

• hyperferritinémie par lyse cellulaire
  • hémolyses,
  • hépatites,
  • myolyses,
  • rares syndromes d’activation macrophagique.

Pour les deux derniers mécanismes, le traitement repose sur la maladie en cause, seules les hyperferritinémies avec surcharge en fer nécessitent un traitement spécifique. Il est important de noter que la ferritine baisse rapidement (en 2 à 3 semaines) après arrêt d’un alcoolisme chronique, ce qui permet souvent de bien motiver les patients pour un arrêt prolongé. Si la ferritine reste supérieure à 1 000 µg/L, après sevrage, sans cytolyse, on peut proposer une IRM hépatique pour quantifier une éventuelle surcharge en fer.  

* examens nécessitant d’être à jeun.

Les principales causes de surcharges en fer

L’hépatosidérose dysmétabolique est la cause la plus fréquente de surcharge en fer dans la population générale, suivie par l’hémochromatose de type 1 et, probablement, la consommation chronique d’alcool.

L’hémochromatose génétique de type 1

De transmission autosomique récessive, l’hémochromatose génétique de type 1 est due à une homozygotie pour la mutation p.Cys282Tyr (C282Y) sur le gène HFE, qui code pour une protéine éponyme, régulatrice du métabolisme du fer [3, 4].

Au fil des années, l’augmentation de l’absorption intestinale du fer peut aboutir, de façon inconstante, à une surcharge en fer toxique. La ferritine augmente très progressivement, mais, à l’âge adulte, le CST dépasse souvent 60 %. L’hémochromatose se dépiste donc en demandant le CST (et non la ferritine) devant des symptômes généraux (asthénie inexpliquée), des douleurs articulaires, une augmentation des transaminases.

Si le CST est supérieur à 45 % (déterminé à jeun et contrôlé en théorie à deux reprises), il faut alors demander une recherche de mutation C282Y sur le gène HFE, accompagnée du consentement écrit du patient. Cette recherche génétique est prise en charge par l’Assurance maladie. D’autres mutations sur le gène HFE, dont la très fréquente H63D, peuvent être responsables, à l’état homozygote ou double hétérozygote (C282Y/H63D) d’une surcharge en fer modérée, mais sans conséquence dans la très grande majorité des cas. Ces autres mutations ne doivent pas être recherchées en pratique courante, car elles n'ont pas d'utilité dans ce cadre (analyses non remboursées par l’Assurance maladie).

Le diagnostic d’hémochromatose de type 1 est confirmé par l’homozygotie C282Y. Les hétérozygotes n’ont pas de surcharge en fer majeure et doivent être rassurés.

En l’absence d’autres facteurs (alcool, hépatites virales), la toxicité hépatique n’intervient que lorsque la ferritine est très élevée, pouvant aboutir à une cirrhose comportant une augmentation considérable du risque de cancer du foie. L’existence d’une cirrhose, dépistée dès que la ferritine atteint 1 000 µg/l ou que les transaminases sont élevées, doit conduire à une surveillance semestrielle de l’échographie hépatique pour dépister précocement un carcinome hépato-cellulaire.

Les atteintes articulaires peuvent se rencontrer pour des ferritinémies plus basses : arthrose précoce, chondrocalcinose, atteinte de la deuxième métacarpo-phalangienne (signe de la poignée de main). Le risque d’ostéoporose serait augmenté.

Les atteintes hypophysaire, cutanée (teint bronzé), cardiaque et le diabète sont beaucoup plus tardifs et devenus rares.

Le traitement par saignées (7 mL/kg au maximum sans dépasser 550 mL) est débuté dès que la ferritine atteint 200 µg/L chez les femmes ou 300 µg/L chez les hommes, avec comme objectif de maintenir la ferritine à moins de 50 µg/L (ou 100 µg/L pour des sujets fragiles). Les saignées se font habituellement au cabinet infirmier ou à domicile grâce à la prescription de « sets de saignée ». Si elles sont débutées avant la survenue d’une surcharge importante en fer, le pronostic est excellent et l’espérance de vie pourrait être augmentée.

L’hépatosidérose dysmétabolique

La charge en fer au cours de l’hépatosidérose dysmétabolique reste modérée et non toxique par elle-même. Le fer sérique et le coefficient de saturation de la transferrine sont le plus souvent normaux. Il s’agit d’un diagnostic d’élimination :

• hyperferritinémie inexpliquée, le plus souvent entre 450 et 1 000 µg/L ;
• obésité ou tour de taille augmenté (plus de 80 cm chez les femmes ou 92 cm chez les hommes) ;
• présence d’un autre paramètre du syndrome métabolique : pression artérielle augmentée, hypertriglycéridémie supérieure à 1,50 g/L, glycémie supérieure à 1 g/L, HDL bas.

Les saignées ne sont plus pratiquées dans cette indication, car elles n’améliorent pas les paramètres du syndrome métabolique et altèrent la qualité de vie du patient [5].

Le traitement est celui du syndrome métabolique :

• exercice physique ;
• alimentation riche en fruits et légumes (particulièrement diététique méditerranéenne).

Il est important d’expliquer au patient que ces mesures ne feront baisser que très modérément la ferritine (- 10 %), mais qu’elles diminuent considérablement le risque cardiovasculaire ou de cancer lié au syndrome métabolique.

Les syndromes myélodysplasiques et les surcharges en fer d’origine transfusionnelle

Chez les adultes, les surcharges en fer secondaires aux transfusions répétées (à partir de 20 concentrés de globules rouges) concernent avant tout les patients atteints de syndromes myélodysplasiques ou d’aplasies médullaires.

Lorsque la surcharge en fer est menaçante (charge en fer hépatique en IRM supérieure à 150 µmol/g de foie sec), on peut proposer un traitement par chélateur du fer [2].

Rarement, un syndrome myélodysplasique de faible gravité, ou une autre anémie centrale chronique, peuvent être responsables d’une surcharge en fer avant même que soient pratiquées les transfusions de globules rouges. Le mécanisme est maintenant bien élucidé : production d’érythroferrone par les érythroblastes sensibles à l’hypoxie, inhibant la production d’hepcidine et entraînant une augmentation de l’absorption intestinale du fer.

Les causes rares de surcharges en fer d’origine génétique

En cas de suspicion d’une cause rare de surcharge en fer, le patient peut être orienté par son médecin vers un service de médecine interne/d’hépatologie et/ou un centre de référence ou de compétence « hémochromatoses et autres maladies métaboliques du fer ». 

Les hémochromatoses de type 2 (hémochromatose juvénile) et de type 3 (mutation sur le gène du récepteur 2 de la transferrine) sont très exceptionnelles et à rechercher devant une surcharge en fer importante avec CST > 60 %, confirmée en IRM, chez un patient qui n’est pas porteur d’une mutation sur le gène HFE.  

La « maladie de la ferroportine » est moins rare, et se transmet de façon autosomique dominante contrairement aux hémochromatoses de type 1, 2 ou 3. Il existe deux formes :

• l’une très rare avec « gain de fonction » (hémochromatose de type 4) ;
• et l’autre responsable d’une surcharge en fer macrophagique sans doute peu toxique.

Une mutation sur le gène de la ferroportine peut être recherchée devant une ferritine supérieure à 1 000 µg/L, avec une charge hépatique en fer supérieure à 100 µmol/g de foie sec en l’absence d’autre cause de surcharge [6].

Le diagnostic étiologique d’une hyperferritinémie est aisé à condition de bien recueillir quelques éléments cliniques pertinents et de demander des examens biologiques simples, mais indispensables.

L’hépatosidérose dysmétabolique est de loin la cause la plus fréquente d’hyperferritinémie modérée : la surcharge en fer dans ce cas est peu ou pas toxique, mais témoigne d’un syndrome métabolique à prendre en charge.

La recherche génétique d’hémochromatose (mutation C282Y) n’est effectuée que si le CST est élevé.