AMVUTTRA : un nouveau médicament pour l'amylose héréditaire à transthyrétine

L'arsenal des médicaments anti-amyloïdes s'agrandit avec une nouvelle spécialité :

• AMVUTTRA 25 mg solution injectable en seringue préremplie (vutrisiran sodique)

AMVUTTRA est indiqué dans le traitement de l’amylose héréditaire à transthyrétine (amylose hATTR), chez les patients adultes atteints de polyneuropathie de stade 1 ou 2.

AMVUTTRA a le statut de médicament orphelin. Selon la Commission de la transparence (CT) [1], la population cible en France pour est estimée à 500 patients.

Avant d'être commercialisé, AMVUTTRA a bénéficié en France d'autorisations d’accès compassionnel et d’accès précoce post-AMM en 2022.

AMVUTTRA fait l’objet d’une surveillance supplémentaire qui permettra l’identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de santé doivent déclarer tout effet indésirable suspecté.

Un nouveau principe actif : le vutrisiran

Le principe actif d'AMVUTTRA est une nouvelle substance, le vutrisiran. Il s'agit d'un petit acide ribonucléique interférent (pARNi) double brin qui cible spécifiquement les ARN messagers (ARNm) mutés et sauvages de la transthyrétine (TTR) et provoque leur dégradation catalytique dans le foie. Cette action entraîne une diminution des taux sériques de protéine TTR mutée et sauvage. « Cette nouvelle génération chimiquement modifiée améliore la stabilité hépatique et prolonge la demi-vie hépatique, permettant une augmentation de la durée d’action du pARNi interférent », note la Commission de la transparence (CT) dans son avis du 14 décembre 2022 [1].

Un besoin médical persistant

En France, d'autres médicaments anti-amyloïdes indiqués chez des patients symptomatiques sont disponibles : 

• ONPATTRO (patisiran) en perfusion intraveineuse : ARN interférent indiqué chez les patients atteints de polyneuropathies de stades 1 et 2.
• TEGSEDI (inotersen) en injection sous-cutanée 1 fois par semaine : oligonucléotide antisens indiqué dans les polyneuropathies de stades 1 et 2 chez les patients atteints d’amylose hATTR.
• VYNDAQEL (tafamidis) par voie orale : stabilisateur du tétramère indiqué chez les patients atteints uniquement de polyneuropathie de stade 1.

Pour la HAS, AMVUTTRA répond à « un besoin médical persistant à disposer de médicaments efficaces, bien tolérés et favorisant l’observance dans le traitement de l’amylose héréditaire à transthyrétine (amylose hATTR) chez les patients adultes atteints de polyneuropathie de stade 1 ou 2 ».

Une efficacité démontrée versus placebo

La CT a attribué à AMVUTTRA un service médical rendu (SMR) important dans l'indication de l'autorisation de mise sur le marché (AMM). 

Elle estime qu'AMVUTTRA n'apporte pas d'amélioration du service médical rendu (ASMR) par rapport à ONPATTRO.

Pour définir sa position, la CT a pris en compte les résultats de l'étude phase III HELIOS-A :

• démonstration de la supériorité du vutrisiran versus un groupe placebo externe issu de l’étude APOLLO (étude pivot du patisiran) en termes d’amélioration des troubles neurologiques (score mNIS+7 : Neuropathy Impairment Score).

La non-infériorité du vutrisiran versus patisiran a été également démontrée, mais uniquement sur un critère de jugement secondaire hiérarchisé biologique, dans l’étude ouverte de phase III HELIOS-A. « Ce résultat ne permet pas de valoriser le vutrisiran par rapport au patisiran », précise la CT.

Enfin, la CT souligne que « l’administration du vutrisiran par voie SC trimestrielle permet une commodité d’emploi par rapport aux alternatives disponibles, avec un impact attendu sur le parcours de soins, mais sans données fournies permettant de l’étayer ».

AMVUTTRA en pratique : une injection sous-cutanée trimestrielle

Le traitement par AMVUTTRA doit être démarré le plus tôt possible après l’apparition de la maladie afin d’empêcher le développement d’une invalidité.

La posologie recommandée d’AMVUTTRA est de :

• 1 injection sous-cutanée (SC), soit 25 mg de vutrisiran, 1 fois tous les 3 mois.

La solution peut être injectée dans l'abdomen, les cuisses ou les bras. L'injection doit être réalisée par un professionnel de santé.

Une seringue préremplie prête à l'emploi

La seringue préremplie d'AMVUTTRA est prête à l'emploi et à usage unique. Elle est munie d'une aiguille recouverte d'un capuchon. Une fois le produit injecté, l'aiguille est sécurisée par un protège-aiguille (cf. Illustration). 

Illustration - Présentation de la seringue préremplie d'AMVUTTRA (extrait du RCP)

La seringue préremplie AMVUTTRA doit être conservée à une température ne dépassant pas 30 °C, dans son emballage d'origine. 

Si elle est conservée au froid, la seringue préremplie doit être réchauffée en laissant le carton à température ambiante pendant environ 30 minutes avant l'injection.

La supplémentation en vitamine A recommandée

Le traitement par AMVUTTRA entraîne une diminution des taux sériques de vitamine A.

Avant le traitement, une carence en vitamine A doit être corrigée et tout symptôme ou signe oculaire dû à une carence en vitamine A doit être évalué.

Pendant le traitement par AMVUTTRA : 

• une supplémentation en vitamine A est recommandée afin de réduire le risque potentiel de symptômes oculaires dus à une carence en vitamine A : environ 2 500 UI à 3 000 UI par jour au maximum ;
• une consultation ophtalmologique est recommandée chez les patients présentant des symptômes oculaires pouvant indiquer une carence en vitamine A : vision nocturne réduite ou cécité nocturne, sécheresse oculaire persistante, inflammation oculaire, inflammation ou ulcération de la cornée, épaississement ou perforation de la cornée.

Identité administrative

• Liste I
• Prescription hospitalière réservée aux spécialistes et services de neurologie
• Boîte de 1 seringue préremplie de 0,5 mL, CIP 3400930260494
• Remboursable à 65 % [2]
• Prix public TTC = 66 596,25 euros [3]
• Agrément aux collectivités [4]
• Laboratoire Alnylam France