Inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et risque hémorragique identifié : penser aux IPP

Depuis la mise sur le marché des inhibiteurs sélectifs des récepteurs de la sérotonine (ISRS), plusieurs études ont été publiées sur l’augmentation du risque hémorragique liée à ces médicaments, en particulier ceux prescrits en association avec un anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS), un anticoagulant ou un anti-agrégant plaquettaire. Parce que ce risque peut mettre en jeu le pronostic vital, il nous a semblé nécessaire de faire un point sur cet effet indésirable des ISRS, rare, mais potentiellement grave.

Comment les ISRS agissent-ils sur la coagulation sanguine ?

Dans le système nerveux central, les ISRS inhibent la protéine membranaire transportant la sérotonine et bloquent ainsi la réabsorption de la sérotonine synaptique dans le neurone présynaptique. Mais ils inhibent également l'entrée de la sérotonine plasmatique dans les plaquettes. Comme celles-ci ne synthétisent pas de sérotonine et que la libération de ce neurotransmetteur par les plaquettes, en réponse à une lésion vasculaire, déclenche une vasoconstriction et une agrégation plaquettaire, la prise d'ISRS tend à diminuer les réserves de sérotonine intraplaquettaire, réduisant ainsi l'efficacité de l'hémostase médiée par les plaquettes. Il en résulte une diminution de l'agrégabilité et de l'activité plaquettaire, ainsi qu’un allongement du temps de saignement [1].

De plus, les ISRS, notamment l'escitalopram, peuvent induire ou aggraver une thrombocytopénie. Dans deux études, des patients dépressifs traités par cet antidépresseur ont présenté une réduction du volume plaquettaire moyen et une baisse de la numération plaquettaire significatives [2, 3]. Par ailleurs, une expérimentation in vitro a montré que l'escitalopram peut inhiber la réponse des plaquettes à la thrombine, mesurée par l'agrégation plaquettaire et l'expression des marqueurs d'activation CD62-P et CD63 des granules plaquettaires, mais aussi interférer avec les voies de signalisation médiées par la thrombine [4].

Quels sont les antidépresseurs qui augmentent le risque de saignement ?

La plupart des données cliniques relatives au risque hémorragique ont été obtenues dans le contexte des ISRS (fluoxétine, sertraline, paroxétine, fluvoxamine, citalopram et escitalopram...). Cependant, certaines des conclusions pourraient également s'appliquer aux médicaments inhibiteurs non sélectifs de la recapture de la sérotonine (IRS), tels que la venlafaxine dont le résumé des caractéristiques du produit (RCP) [5] signale un allongement du temps de saignement, des hémorragies des muqueuses (très rares, soit moins de 1 cas sur 10 000), et aussi des ménorragies et des métrorragies (fréquentes, soit entre 1 et 10 % des cas).

Certaines études ont montré que le risque hémorragique augmente avec la puissance de l'inhibition de la recapture de la sérotonine [6].

Une augmentation du risque hémorragique faible, mais pas sans importance

Dans l'ensemble, le risque de saignements anormaux avec les ISRS semble faible, mais pas insignifiant.

Dans une méta-analyse de 42 études observationnelles [7] (31 études cas-témoins comprenant 1 255 073 sujets et 11 études de cohorte comprenant 187 956 sujets), le risque d'hémorragie, quel qu'en soit le siège, était plus élevé chez les patients sous ISRS que chez les témoins (Odds Ratio OR 1,41 ; IC95 1,27-1,57). Les saignements digestifs étaient les plus fréquents chez les patients sous ISRS. Néanmoins, des études épidémiologiques ont mis en évidence que, bien que l'utilisation d'ISRS soit associée à un risque d'hémorragie gastro-intestinale à peu près deux fois supérieur, le risque absolu reste faible [1].

Une méta-analyse de 6 études de cohorte et de 16 études cas-témoins menées sur plus d'un million d'individus [8] a montré que les patients sous ISRS présentent un risque accru d'hémorragie digestive haute (OR 1,55 ; IC95 1,35-1,78) par rapport aux témoins. L'association était la plus forte chez les patients prenant également des AINS ou des médicaments antiplaquettaires (voir ci-dessous).

L’analyse de 15 études cas-témoins [9] incluant 393 268 participants et 4 études de cohorte a démontré que le nombre nécessaire pour nuire (Number Needed to Harm [NNN], soit le nombre de personnes à traiter pour voir apparaître un effet néfaste chez l'une d'entre elles) pour les hémorragies digestives hautes avec un traitement par ISRS dans une population à faible risque, était de 3 177, et dans une population à haut risque, de 881.

Dans un travail danois [10], le risque d'hémorragie digestive haute a été évalué chez les patients prenant un ISRS ou un autre antidépresseur. Les hospitalisations pour hémorragie digestive haute ont été recherchées parmi les 26 005 participants et comparées au nombre d'hospitalisations dans la population qui n'avait pas reçu d'antidépresseurs. Pendant les périodes sous ISRS sans utilisation d'autres médicaments associés à des hémorragies digestives hautes, 55 épisodes de ce type ont été observés, soit 3,6 fois plus que prévu (IC95 2,7-4,7). Les antidépresseurs non ISRS ayant néanmoins une action sur les récepteurs de la sérotonine (par exemple, les tricycliques) ont multiplié le risque d'hémorragie digestive haute par 2,3 (IC95 1,5-3,4), tandis que les antidépresseurs n'agissant pas sur ces récepteurs n'ont pas eu d'effet significatif. Celui-ci est revenu à la normale après l'arrêt des ISRS.

À noter, les patients les plus âgés semblent présenter un risque hémorragique plus élevé sous ISRS [6].

Quels sont les types de saignement le plus fréquemment observés ?

La plupart des études concordent sur le fait que les ISRS sont avant tout associés à un risque accru d'hémorragie digestive, en particulier haute (mais des rectorragies ont également été rapportées). Cette localisation préférentielle pourrait s’expliquer par l'augmentation de l'acidité gastrique provoquée par les ISRS. Chez les rongeurs, la fluoxétine et la sertraline accroissent la sécrétion d'acide gastrique ; cet effet est supprimé par la vagotomie [11]. Toujours chez les rongeurs, la paroxétine élève la sécrétion d'acide gastrique de manière dose-dépendante [12]. Cette augmentation pourrait avoir un effet ulcérogène, favorisant les hémorragies gastro-intestinales. Cependant, si ces effets indésirables sont bien décrits, les RCP des ISRS ne mentionnent la gastrite et l'ulcère gastroduodénal que comme des effets indésirables peu fréquents ou rares.

D’autres types de saignement ont été décrits, mais de manière exceptionnelle : gencives, peau, sous-conjonctive, fosses nasales, sites d’intervention chirurgicale, par exemple. Ils sont plutôt décrits chez des personnes également traitées par des médicaments interférant avec la coagulation (voir ci-dessous). Plusieurs auteurs s’accordent à dire que la prépondérance du signalement des saignements digestifs pourrait être en partie liée au fait qu'ils font davantage l’objet d’une attention médicale qu’un saignement perçu comme moins grave.

Certains RCP d’ISRS mentionnent les saignements gynécologiques (ménorragie et métrorragie) parmi les effets indésirables. Dans une analyse menée chez 93 femmes souffrant de ménorragie, de métrorragie ou de saignements postménopausiques [13], un risque accru, bien que non significatif, a été observé chez celles recevant des antidépresseurs ayant un pouvoir d'inhibition de la recapture de la sérotonine « intermédiaire » (OR 1,7 ; IC95 0,7-4,1) ou « élevé » (OR 3,0 ; IC95 0,8-4,9) par rapport à ceux ayant un faible pouvoir d'inhibition de la recapture de la sérotonine.

Une méta-analyse de 8 études portant sur 40 000 personnes [14] a révélé une augmentation des hémorragies du post-partum (risque relatif RR 1,32, IC95 1,17-1,48). Cette association a été constatée dans les analyses de sous-groupes, non seulement avec les ISRS, mais aussi avec d'autres antidépresseurs.

Par ailleurs, une méta-analyse de 13 études [15] a mis en évidence une élévation du risque d'accident vasculaire cérébral (OR 1,40 ; IC95 1,09-1,80) chez les personnes traitées par ISRS. Un risque accru a été observé pour les accidents vasculaires cérébraux ischémiques et hémorragiques. Mais les auteurs ont noté qu'ils ne pouvaient pas exclure complètement un possible effet de confusion de la dépression (comme pour la plupart des études observationnelles mentionnées dans cet article).

Quand apparaît cette augmentation du risque hémorragique ?

Le risque de saignement lié à un ISRS est susceptible d’apparaître à partir du moment où le médicament augmente l'acidité gastrique (pour les saignements digestifs), et où l’ISRS atteint son état d'équilibre après l'instauration du traitement.

Mais la déplétion en sérotonine des plaquettes peut devoir franchir un certain seuil pour que cet effet devienne cliniquement significatif, auquel cas l'apparition du risque peut être retardée de plusieurs semaines. De plus, pour les saignements digestifs, une lésion de la muqueuse doit préexister pour que ceux-ci ne se produisent : une hémorragie peut ne pas advenir avant que la pathologie sous-jacente (par exemple, un ulcère) ne se développe. Le délai de survenue d'un saignement peut donc être très variable.

Dans une analyse de 101 rapports spontanés, Loke et al. [16] ont constaté que les hémorragies digestives hautes se manifestaient après une médiane de 25 semaines de traitement par ISRS.

Toutes les études évoquent le surrisque hémorragique qui disparaît dès l’arrêt du traitement par ISRS.

Interaction des ISRS avec les médicaments antiplaquettaires ou anticoagulants

Les ISRS majorent le risque de saignement anormal associé à l'utilisation d'antiplaquettaires ou d'anticoagulants, en particulier l’aspirine.

Une méta-analyse de 32 études de cohorte ou cas-témoins portant sur 1 848 285 patients [17] a mis en évidence une augmentation majeure du risque d'hémorragie chez ceux traités par des ISRS et des anticoagulants ou des antiplaquettaires (OR 1,39 ; IC95 1,23-1,58).

En 2011, une étude de cohorte rétrospective [18] a été menée sur 27 058 personnes, âgées de 50 ans ou plus, qui étaient sorties de l'hôpital avec un traitement antiplaquettaire (aspirine et/ou clopidogrel) à la suite d'un infarctus du myocarde. L'utilisation combinée d'un ISRS et d'un traitement antiplaquettaire a été associée à un risque relatif accru d'hémorragie :

• aspirine + ISRS comparé à l’aspirine seule : RR 1,42 ; IC95 1,08-1,87 ;
• aspirine + clopidogrel + ISRS comparé à l’aspirine seule : RR 2,35 ; IC95 1,61-3,42 ;
• aspirine + clopidogrel + ISRS comparé à aspirine + clopidogrel : RR 1,57 ; IC95 1,07-2,32.

Ce surrisque est mentionné dans de nombreux RCP d’ISRS, avec la recommandation d’une surveillance clinique et de l’INR (International Normalized Ratio) plus fréquente chez les personnes qui reçoivent ces deux familles de médicaments.

Concernant la warfarine, le risque de saignements serait plus élevé avec le citalopram/escitalopram, la fluoxétine et la paroxétine, mais aussi, hors ISRS, avec la mirtazapine et l’amitriptyline [19, 20].

Concernant les anticoagulants oraux directs (AOD), le risque hémorragique semble aussi augmenté par la prise simultanée d’ISRS [21] (OR 4,12 ; IC95 1,44-11,8), même associée à un IPP (OR 2,92 ; IC95 0,49-7,39). Une autre étude [22] a également mis en évidence que la prise simultanée d’un ISRS et d’un AOD multipliait le risque de saignement par 1,42 (IC95 1,12-1,80) comparativement à la prise d’un AOD seul, avec la survenue de saignements intracrâniens et urinaires rarement observés dans les autres cas de figure.

Interaction des ISRS avec les AINS

Outre l’augmentation de l’acidité gastrique d'un traitement par les ISRS, d’autres facteurs pourraient concourir à accroître le risque hémorragique digestif lors d'un traitement concomitant par ISRS et AINS. Par exemple, la fluoxétine, la fluvoxamine et la paroxétine inhibent puissamment les enzymes du cytochrome P450 (CYP) telles que les CYP 1A2, 2D6, 3A4 et 2C9 (cette dernière métabolise la plupart des AINS) [1]. Elles peuvent donc accroître les concentrations sanguines des AINS, et donc le risque de saignements.

L’analyse de 15 études portant sur 82 605 patients [23] a rapporté des fréquences plus élevées de saignements gastro-intestinaux chez les personnes prenant un ISRS et un AINS que chez celles sous ISRS seul (36,9 % versus 22,8 %, OR 2,14 ; IC 95 1,52-3,02 ; p < 0,001). Il a également été observé des taux plus importants de saignements dans le groupe ISRS + AINS (40,9 % versus 34,2 %, OR 1,49 ; IC95 1,20-1,84 ; p < 0,001).

Dans la méta-analyse, citée précédemment, de 4 études observationnelles effectuée sur un échantillon d'environ 153 000 personnes [16], s'il fallait que 411 patients reçoivent un ISRS pendant un an pour qu'un patient supplémentaire fasse une hémorragie gastro-intestinale, ce nombre tombait à 106 lorsque l’ISRS était associé à un AINS.

Dans l’étude danoise déjà mentionnée [10], la prise combinée d'un ISRS et d’un AINS ou d'aspirine à faible dose multipliait le risque d’hémorragie digestive haute par 12,2 (IC95 7,1-19,5) et 5,2 (IC95 3,2-8,0), respectivement.

De même, dans une autre étude [24] , le risque d'hémorragie gastro-intestinale passait de 1,70 (IC95 1,49-1,95), chez les personnes prenant un ISRS, à 8,00 (IC95 4,80-13,00) en cas d'utilisation concomitante d'un ISRS et d'un AINS, et à 28,00 (IC95 7,60-103,00) avec l'association ISRS, AINS et aspirine.

L’effet protecteur des inhibiteurs de la pompe à protons (IPP)

Les inhibiteurs de la pompe à protons diminuent le risque d'hémorragie gastro-intestinale lié aux AINS. Ces médicaments peuvent-ils atténuer de la même manière les risques associés aux ISRS ?

Dans la méta-analyse de Jiang et al. [8], il est intéressant de noter qu'il n'y a pas eu d'augmentation significative des hémorragies digestives hautes chez les personnes également sous IPP, ce qui suggère que ces derniers pourraient atténuer le risque d'hémorragie gastro-intestinale.

Dans une étude cas-témoins menée chez 1 321 patients [25] ayant présenté une hémorragie digestive haute et 10 000 témoins appariés, les auteurs ont constaté que l'effet synergique des ISRS et des AINS sur le risque d'hémorragie était amplifié en l'absence d’IPP (OR 9,1 ; IC95 4,8-17,3), mais n'était pas significatif avec un IPP (OR 1,3 ; IC95 0,5-3,3). De plus, l'association entre les ISRS et les saignements était renforcée par la prise simultanée d'antiplaquettaires en l’absence d’IPP (OR 4,7 ; IC95 2,6-8,3), mais n'était pas significative chez les personnes prenant également un IPP (OR 0,8 ; IC95 0,3-2,5).

Dans une autre étude cas-témoins [26], des patients hospitalisés pour hémorragie digestive haute ont été appariés à des témoins. Les ISRS ont été associés à un risque accru de saignements et la prise concomitante d’un IPP a réduit ce risque de manière significative (OR 0,39 ; IC95 0,16-0,94). Dans un travail similaire [24], le risque élevé de saignement chez les personnes prenant un ISRS (OR 1,67 ; IC95 1,46-1,92) est devenu non significatif chez celles qui recevaient simultanément un IPP (OR 0,96 ; IC95 0,50-1,92).

Les IPP semblent donc annuler le surrisque hémorragique lié aux ISRS.

Edit du 17 juin 2024 : Si, en tant que classes thérapeutiques, les IPP et les ISRS ne présentent pas de risque d'interaction médicamenteuse notable, une exception existe cependant : l'association (es)citalopram / (es)oméprazole peut être à l'origine de torsades de pointe (par augmentation des taux sanguins d'(es)citalopram). Une étude observationnelle taïwanaise publiée en 2019 a comparé 4 groupes de patients : 3 882 exposés au citalopram seul, 31 090 à l'oméprazole seul et 405 exposés au citalopram + oméprazole, et un groupe témoin de 141 508 patients. Le risque de troubles cardiaques n'a pas été plus élevé avec l'oméprazole seul que dans le groupe témoin. Le risque d'arrêt cardiaque soudain a été plus élevé avec le citalopram seul (RR ajusté 1,32 ; IC95 1,17-1,50). L'association de l'oméprazole avec le citalopram a été associée à un risque de mort subite cardiaque nettement plus élevé (RR ajusté 2,23 ; IC95 1,79-2,78).

Lors de prescription initiale ou du renouvellement d’un ISRS, le risque de saignement doit être évalué par rapport aux bénéfices potentiels du traitement. Les prescripteurs confrontés à cette question doivent rechercher les différents facteurs de risque hémorragique chez chaque patient : antécédents personnels ou familiaux, médicaments interférant avec la coagulation, âge > 80 ans, alcoolodépendance, menstruations abondantes, maladies hépatiques, par exemple (voir l’algorithme de décision proposé par McFarland et al. [27]). Lorsqu’un risque d’hémorragie digestive a été identifié, la prescription systématique d’un IPP semble annuler le risque hémorragique additionnel lié à la prise d’ISRS (et d’autres antidépresseurs agissant sur la sérotonine).