Les médicaments du traitement de fond de l'asthme

Le traitement de fond de l’asthme vise à éviter ou limiter la survenue de crises. Il n’agit pas immédiatement et, pour être efficace, il doit être pris tous les jours. Deux familles de médicaments sont principalement utilisées dans le traitement de fond de l'asthme : les corticoïdes, des anti-inflammatoires puissants, et les bronchodilatateurs à longue durée d’action. Leur utilisation sous forme inhalée permet de les délivrer directement dans les poumons et d’éviter les effets indésirables sur l’organisme.

D’autres médicaments sont également proposés en alternative : montélukast, théophylline à libération prolongée, tiotropium et, après avis spécialisé, omalizumab, benralizumab, mépolizumab ou reslizumab.

Les corticoïdes par voie inhalée

Les corticoïdes administrés sous forme inhalée (en aérosol-doseur ou en inhalateur de poudre) sont essentiels dans le traitement de fond des personnes qui ont un asthme dit « persistant » (stades 2, 3 et 4). Pris tous les jours (en général, matin et soir), ces médicaments réduisent l’inflammation des bronches, contribuant ainsi à améliorer le passage de l’air.

Par ailleurs, les corticoïdes diminuent la sensibilité des bronches aux agents irritants, ce qui a pour effet de réduire le nombre de crises d'asthme. Lorsqu'on démarre un traitement par corticoïde inhalé, l'amélioration est progressive et ne sera pleinement ressentie qu'au bout de plusieurs semaines.

Les corticoïdes inhalés présentent moins de risque d'effets indésirables sérieux que les corticoïdes en comprimés. Leurs effets indésirables sont avant tout locaux et peu graves quoique parfois gênants : voix rauque ou apparition d’une mycose buccale (« muguet »). Ces effets indésirables locaux peuvent être évités en se rinçant bien la bouche avec de l'eau après l'inhalation. Si vous ressentez ce type d'effets indésirables, n'hésitez pas à en parler avec votre médecin.

De manière plus rare et en cas d'utilisation prolongée à forte dose, les corticoïdes inhalés peuvent entraîner un risque de cataracte précoce, une déminéralisation accélérée des os (ostéoporose), une fragilité de la peau (favorisant l'apparition d'ecchymoses) ou un retard de croissance chez l’enfant.

Les bronchodilatateurs à longue durée d'action

Des bronchodilatateurs à longue durée d’action sont utilisés dans le traitement de fond de l’asthme. Ils agissent en relâchant les muscles qui entourent les bronches, ce qui facilite le passage de l'air. Ils sont toujours associés au traitement corticoïde inhalé. Ils sont le plus souvent administrés sous forme inhalée, à prendre matin et soir. Il existe également des comprimés, moins bien tolérés, qui sont réservés aux personnes ne pouvant pas utiliser les solutions ou les poudres pour inhalation.

Les effets indésirables des bronchodilatateurs bêta-2 stimulants à longue durée d'action utilisés par voie inhalée sont rares. Il peut s’agir de tremblements avec sensation d’excitation, de crampes musculaires ou de palpitations du cœur lorsque de grandes quantités de médicament sont inhalées. À fortes doses, ils peuvent entraîner des complications cardiaques avec des troubles du rythme chez les personnes âgées ou ayant une maladie cardiovasculaire.

Les traitements de fond combinés par voie inhalée

Le traitement de fond de nombreuses personnes asthmatiques comporte quotidiennement un corticoïde et un bronchodilatateur de longue durée d’action à prendre par voie inhalée. Il existe des médicaments qui associent ces deux types de substances dans un seul et même système d'inhalation afin de simplifier la prise du traitement de fond.

Les corticoïdes par voie orale

Certaines formes d’asthme très sévère sont traitées avec un corticoïde en comprimés à prendre pendant plusieurs mois : la posologie est alors adaptée à chaque individu.

L’utilisation prolongée de corticoïdes par voie orale nécessite un suivi médical car elle peut être à l’origine d’effets indésirables : fragilité des os (ostéoporose), prise de poids, hypertension artérielle, fonte des muscles, acné, amincissement de la peau favorisant l’apparition d’ecchymoses, de cataracte ou de diabète.

Le tiotropium

Le tiotropium est un bronchodilatateur de longue durée d’action de la famille des anticholinergiques. Il est utilisé par voie inhalée en traitement continu en complément du traitement par corticoïde et bronchodilatateur bêta-2 stimulant de longue durée d’action chez les adultes qui ont présenté des épisodes d’exacerbation d’asthme. Il représente une alternative aux corticoïdes par voie orale ou à la théophylline.

Le montélukast

Les leucotriènes sont des substances naturellement produites dans les bronches des personnes asthmatiques et qui participent à accroître l’inflammation et à contracter les muscles qui entourent les bronches. Les antileucotriènes sont des substances qui les empêchent d’agir et qui sont susceptibles de réduire l’inflammation et l’obstruction des bronches.

Le seul représentant des antileucotriènes actuellement commercialisé est le montélukast. Il doit être pris tous les jours, par voie orale. Il est utilisé :

• chez les patients présentant un asthme persistant léger à modéré, insuffisamment contrôlé, en addition des corticoïdes inhalés et, si nécessaire, des bronchodilatateurs bêta-2 mimétiques ;
• chez les patients présentant un asthme persistant léger, en alternative aux corticoïdes inhalés à dose faible ;
• chez les patients présentant un asthme induit par l'effort, en traitement préventif (en prise au long cours).

En février 2020, l'agence du médicament (ANSM) a publié une information sur le risque d’effet indésirable neuropsychiatrique suite à la prise de médicaments à base de montélukast (SINGULAIR et génériques).
Les effets indésirables neuropsychiatriques associés au montélukast se manifestent par divers symptômes tels que : rêves anormaux, cauchemars, insomnie, somnambulisme, anxiété, agitation (incluant agressivité ou comportement hostile), dépression, hyperactivité (incluant irritabilité, fébrilité, tremblements). Ils régressent généralement à l'arrêt du traitement.
En cas de survenue de troubles psychiatriques, il est recommandé de consulter un médecin rapidement afin qu'il réévalue le traitement.
Voir Actualités : Asthme : attention aux effets indésirables neuropsychiatriques associés à SINGULAIR et génériques (montélukast), 02/2020

Les anticorps monoclonaux

Plusieurs anticorps monoclonaux qui font partie des biothérapies sont désormais disponibles dans le traitement de l'asthme. Ils n'ont pas tous la même cible et sont destinés à traiter des asthmes différents (asthme allergique et asthme à éosinophiles). Ces médicaments ne conviennent pas aux patients dont l'asthme n'est pas contrôlé en raison d'un traitement de fond inadapté ou de problèmes d'observance. Ils doivent être prescrits par des médecins expérimentés dans le diagnostic et la prise en charge de l'asthme sévère.

L'omalizumab

L'omalizumab est un anticorps monoclonal qui cible les immunoglobulines E. Il est indiqué en traitement additionnel chez les patients atteints d'asthme allergique persistant sévère qui est mal contrôlé malgré un traitement quotidien à un corticoïde inhalé à forte dose et à un bronchodilatateur inhalé de longue durée d'action.
Il ne doit être envisagé que chez les patients ayant un asthme dont la dépendance aux IgE a été établie. Son effet est modéré et l’efficacité du traitement doit être réévaluée régulièrement. Il est administré par injection sous-cutanée.
Les effets indésirables les plus fréquents sont des réactions au site d'injection et des maux de tête. Depuis la commercialisation de l'omalizumab, de nouveaux effets indésirables ont été observés tels que des événements thromboemboliques (accident vasculaire cérébral, infarctus du myocarde, etc.) et une thrombopénie.

Le tézépélumab

Le tézépélumab (TEZSPIRE) est un anticorps monoclonal qui se lie et bloque une cytokine fabriquée au niveau des poumons et qui joue un rôle dans l’inflammation des voies respiratoires. Il est indiqué chez l’adulte et l’enfant à partir de 12 ans en traitement de fond complémentaire de l'asthme grave non contrôlé malgré une corticothérapie inhalée à forte dose associée à un autre traitement de fond.
En raison du peu de données chez la femme enceinte, l’utilisation de ce médicament doit être évitée au cours de la grossesse.
Les effets indésirables les plus fréquents sont : mal de gorge, éruption cutanée, douleur articulaire et réaction au site d'injection (rougeur, gonflement, douleur). Des effets indésirables cardiaques rares mais graves ont été observés. Tout symptôme évocateur d'un événement cardiaque (tels que douleur thoracique, essoufflement, malaise, sensation d'étourdissement ou d'évanouissement) doit conduire à consulter en urgence un médecin.

Les inhibiteurs de l'interleukine 5

Le benralizumab (FASENRA) et le mépolizumab (NUCALA) sont des anticorps monoclonaux qui ciblent une protéine, l’interleukine-5, qui favorise la production et la survie des éosinophiles. En inhibant l’interleukine-5, ils ont pour effet de diminuer le nombre d'éosinophiles en excès dans le sang et les poumons chez certains patients souffrant d'asthme sévère. Ils permettent ainsi de réduire l'inflammation. Ils sont réservés aux adultes qui souffrent d’un asthme éosinophilique sévère (voir l’encadré sur les phénotypes de l’asthme) et résistant aux autres traitements de fond de l’asthme (inhalations de corticoïdes à forte dose et d’un bronchodilatateur de longue durée d’action). Ils sont toujours utilisés en association avec ces traitements, qui ne doivent en aucun cas être arrêtés. Ils sont administrés par voie sous-cutanée.
Les autorités de santé considèrent que certains critères sont indispensables pour la prescription de ces médicaments :

• un taux sanguin d’éosinophiles (globules blancs liés à l’allergie) élevé malgré un traitement de fond associant des corticoïdes inhalés à dose élevée et un bronchodilatateur d’action longue ;
• au moins 2 épisodes d’exacerbation asthmatique ayant nécessité un traitement par corticoïde oral dans les 12 derniers mois malgré un traitement de fond, ou bien la nécessité de maintenir un traitement par corticoïde oral continu pendant au moins 6 mois au cours des 12 derniers mois.

Les effets indésirables le plus fréquemment rapportés sous mépolizumab sont les maux de tête, les réactions au site d'injection et le mal de dos.
Les effets indésirables les plus fréquents du benralizumab sont des maux de tête, de la fièvre, des réactions au site d'injection et une éruption cutanée. Compte-tenu de son mécanisme d'action, il existe un risque d’infections graves et de réaction allergique.

Les inhibiteurs des interleukines 4 et 13

Le dupilumab (DUPIXENT) est un anticorps monoclonal qui inhibe deux interleukines (IL-4 et 13) également impliquées dans le processus inflammatoire. Ce médicament se présente sous forme de solution injectable à administrer par voie sous-cutanée toutes les deux semaines. Il est réservé à l’adulte et à l’adolescent de plus de 12 ans dans le traitement de fond de l'asthme sévère, insuffisamment contrôlé par des corticoïdes inhalés à dose élevée associés à un autre traitement de fond.

Les effets indésirables les plus fréquents sont les réactions au site d'injection et des infections des voies aériennes supérieures. Des réactions allergiques ont été rarement observées. La tolérance à long terme est encore mal connue.

La théophylline

La théophylline est un bronchodilatateur très ancien, administré sous forme orale. La théophylline à libération prolongée (sous forme de comprimé ou de gélule) est indiquée dans le traitement de fond de l’asthme, mais elle est de moins en moins utilisée en raison de ses effets indésirables et de ses interactions médicamenteuses. En effet, la théophylline peut être à l’origine de nombreux effets indésirables parmi lesquels l’excitation, l’insomnie, les tremblements, la survenue de maux de tête, des troubles digestifs comme les nausées ou les vomissements, et éventuellement des palpitations avec une accélération des battements du cœur (tachycardie). Elle peut occasionner des effets toxiques (digestifs, cardiaques, etc.) en cas de surdosage. Dans les cas extrêmes, des convulsions peuvent survenir.

Enfin, la théophylline interagit avec de nombreux autres médicaments (certains antibiotiques, le millepertuis, etc.), ainsi qu'avec le tabac et les boissons contenant de la caféine.