ADAKVEO 10 mg/ml sol diluer p perf

L'autorisation de mise sur le marché de ce médicament est retirée.

Solution de pH 6, avec une osmolalité de 300 mOsm/kg.

Le crizanlizumab est un anticorps monoclonal produit dans des cellules d'ovaires de hamster chinois (CHO) par la technique de l'ADN recombinant.

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Traçabilité

Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés.

Réactions liées à la perfusion

Dans les études cliniques, des réactions liées à la perfusion (définies comme survenant pendant la perfusion ou dans les 24 heures suivant la perfusion) ont été observées chez 3 patients (2,7 %) traités par crizanlizumab 5 mg/kg (cf Effets indésirables).

Depuis la commercialisation, des cas de réactions liées à la perfusion ont été rapportés, comprenant des douleurs intenses variant dans leur localisation, leur sévérité et/ou dans leur nature par rapport à l'état initial du patient et nécessitant une hospitalisation dans de nombreux cas. La majorité de ces réactions liées à la perfusion est survenue pendant la perfusion ou dans les quelques heures suivant la fin de la première ou seconde perfusion. Cependant, une apparition plus tardive de douleurs intenses a également été rapportée après des perfusions antérieures bien tolérées. Certains patients ont également rencontré des complications ultérieures telles qu'un syndrome thoracique aigu et une embolie graisseuse, en particulier ceux traités par des stéroïdes.

Les patients doivent être surveillés et informés afin de détecter des signes et symptômes de réactions liées à la perfusion, notamment douleurs de localisations variées, céphalées, fièvre, frissons, nausées, vomissements, diarrhées, fatigue, étourdissements, prurit, urticaire, sueurs, essoufflement ou respiration sifflante (cf Effets indésirables).

En cas de réaction grave liée à la perfusion, crizanlizumab doit être interrompu et un traitement approprié doit être mis en place (cf Posologie et Mode d'administration).

Voir la rubrique Posologie et Mode d'administration pour les recommandations relatives à la prise en charge des réactions liées à la perfusion légères ou modérées.

Des précautions doivent être prises avec les corticoïdes chez les patients atteints de drépanocytose, sauf si cliniquement indiqués (par ex. traitement de l'anaphylaxie).

Interférence avec les analyses de laboratoire : numération plaquettaire automatisée

Une interférence avec la numération plaquettaire automatisée (formation d'agrégats plaquettaires) a été observée chez des patients traités par crizanlizumab dans les études cliniques, en particulier lors de l'utilisation de tubes contenant de l'EDTA (acide éthylènediaminetétraacétique). Ce phénomène pourrait conduire à une impossibilité d'évaluation ou à une sous-estimation de la numération plaquettaire. Aucun élément n'indique que crizanlizumab entraîne une réduction de la quantité de plaquettes circulantes ou qu'il exerce un effet pro-agrégant in vivo.

Afin de limiter le risque d'interférence avec les analyses de laboratoire, il est recommandé de réaliser l'analyse dès que possible (dans les 4 heures suivant la prise de sang) ou d'utiliser des tubes citratés.

Si nécessaire, la numération plaquettaire peut être estimée par frottis sanguin.

Excipients à effet notoire :

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par flacon, c.-à-d. qu'il est essentiellement « sans sodium ».

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Grossesse

Il existe des données limitées sur l'utilisation d'Adakveo chez la femme enceinte. Selon les données issues des études effectuées chez l'animal, crizanlizumab peut entraîner la perte du fœtus lorsqu'il est administré à une femme enceinte (cf Sécurité préclinique). Par mesure de précaution, il est préférable d'éviter l'utilisation d'Adakveo pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer qui n'utilisent pas de moyens de contraception.

Pour aider à déterminer les effets chez les femmes enceintes, les professionnels de santé sont encouragés à signaler tous les cas de grossesse et de complications pendant la grossesse (à partir de 105 jours avant la dernière période menstruelle) au représentant local du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché (voir notice), pour permettre le suivi de ces patientes dans le cadre du programme PRegnancy outcomes Intensive Monitoring (PRIM). De plus, tous les événements indésirables survenant pendant la grossesse doivent être rapportés via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance. Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

Allaitement

On ne sait pas si le crizanlizumab est excrété dans le lait maternel après administration d'Adakveo. Il n'existe pas de données concernant les effets du crizanlizumab sur le nouveau-né/nourrisson allaité ou sur la production de lait.

Étant donné que de nombreux médicaments, y compris les anticorps, peuvent être excrétés dans le lait maternel, un risque pour le nouveau-né/nourrisson ne peut être exclu.

Une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement soit d'interrompre le traitement avec Adakveo, en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.

Fertilité

Il n'existe pas de données concernant l'effet d'Adakveo sur la fertilité chez l'Homme. Les données non cliniques disponibles ne suggèrent pas d'effet sur la fertilité induit par le traitement par crizanlizumab (cf Sécurité préclinique).

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Aucun cas de surdosage n'a été rapporté lors des études cliniques.

Des mesures générales de soutien et un traitement symptomatique doivent être instaurés en cas de suspicion de surdosage.

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Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, réactivité tissulaire croisée et toxicologie en administration répétée n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.

Au cours de l'étude de toxicologie en administration répétée de 26 semaines, l'administration de crizanlizumab à des singes cynomolgus à des doses allant jusqu'à 50 mg/kg/dose une fois toutes les 4 semaines (correspondant à au moins 13,5 fois l'exposition clinique humaine basée sur l'ASC chez des patients atteints de drépanocytose à 5 mg/kg une fois toutes les quatre semaines) a été globalement bien tolérée. Aucune anomalie liée au crizanlizumab n'a été observée pour aucun des critères évalués. A 50 mg/kg, une inflammation minime à modérée des vaisseaux de multiples tissus considérée comme étant une réaction à complexes antigènes-anticorps (anticorps de primate antihumains) a été observée chez 2 animaux sur 10. Un décès a été attribué à une inhalation du contenu gastrique après une réaction liée à la perfusion médiée par une hypersensibilité dépendante des anticorps anti-médicament.

Les effets pharmacologiques du crizanlizumab sur les paramètres hémodynamiques et électrocardiographiques chez le singe cynomolgus ont été évalués dans l'étude de toxicologie en administration répétée de 26 semaines. La fréquence respiratoire et les paramètres neurologiques ont également été évalués. Il n'y a eu aucun effet lié au crizanlizumab sur la pression artérielle ni sur la fréquence cardiaque et les intervalles PR, RR, QRS, QT et QT corrigé en fonction de la fréquence cardiaque (QTc) sur les électrocardiogrammes (ECG). Aucune anomalie du rythme ni aucune modification qualitative n'a été observée pendant l'évaluation ECG qualitative. Il n'y a eu aucun effet lié au crizanlizumab sur la fréquence respiratoire ni sur aucun des paramètres neurologiques évalués.

Aucune étude formelle de carcinogénicité, de génotoxicité ou de toxicité juvénile n'a été conduite avec le crizanlizumab.

Au cours de l'étude de toxicologie en administration répétée de 26 semaines, des singes cynomolgus ont reçu du crizanlizumab une fois toutes les 4 semaines à des doses allant jusqu'à 50 mg/kg (correspondant à au moins 13,5 fois l'exposition clinique humaine basée sur l'ASC chez des patients atteints de drépanocytose à 5 mg/kg une fois toutes les quatre semaines). Il n'y a eu aucun effet indésirable du crizanlizumab sur les organes reproducteurs mâles et femelles.

Au cours d'une étude sur le développement pré- et postnatal conduite chez le singe cynomolgus, des animaux gravides ont reçu une administration de crizanlizumab par voie intraveineuse une fois toutes les deux semaines pendant la période d'organogenèse, à des doses de 10 et 50 mg/kg (correspondant respectivement à environ 2,8 et 16 fois l'exposition clinique humaine basée sur l'ASC chez des patients atteints de drépanocytose à 5 mg/kg/dose une fois toutes les quatre semaines). Aucune toxicité maternelle n'a été observée. Il y a eu une augmentation des pertes fœtales (avortements spontanés ou mort-nés) aux deux doses, plus importantes au troisième trimestre. La cause des pertes fœtales chez le singe n'est pas connue mais elle pourrait être due au développement d'anticorps anti-crizanlizumab. Aucun effet sur la croissance et le développement jusqu'à 6 mois post-partum n'a été imputable au crizanlizumab.

Des concentrations sériques mesurables de crizanlizumab ont été observées chez les jeunes singes 28 jours après la naissance, ce qui confirme que le crizanlizumab, comme les autres anticorps IgG, franchit la barrière placentaire.

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique Modalités de manipulation et d'élimination.

Les flacons d'Adakveo sont à usage unique.

Préparation de la perfusion

La solution diluée pour perfusion doit être préparée par un professionnel de santé utilisant des techniques aseptiques.

La dose totale et le volume requis d'Adakveo dépendent du poids corporel du patient ; 5 mg de crizanlizumab sont administrés par kg de poids corporel.

Le volume à utiliser pour la préparation de la perfusion est calculé à l'aide de l'équation suivante :

Volume (ml) = Poids corporel du patient (kg) x dose prescrite [5 mg/kg]/Concentration d'Adakveo [10 mg/ml]

1. Prendre le nombre de flacons requis pour délivrer la dose prescrite et les porter à la température ambiante (pendant 4 heures maximum). Il faut un flacon pour 10 ml d'Adakveo (voir le tableau ci-dessous).
   
   

   Poids corporel (kg)	Dose (mg)	Volume (ml)	Flacons (n)
   40	200	20	2
   60	300	30	3
   80	400	40	4
   100	500	50	5
   120	600	60	6

2. Inspecter visuellement les flacons.
   
   • La solution dans les flacons doit être limpide à opalescente. Ne pas utiliser si des particules sont présentes dans la solution.
     
   • La solution doit être incolore ou peut avoir une teinte légèrement jaune-brunâtre.
     
3. Retirer un volume égal au volume requis d'Adakveo d'une poche de perfusion de 100 ml contenant une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) solution pour injection ou de glucose à 5 % et le jeter.
   
   • Aucune incompatibilité n'a été observée entre la solution diluée d'Adakveo et les poches de perfusion en polychlorure de vinyle (PVC), polyéthylène (PE) et polypropylène (PP).
     
4. Prélever le volume nécessaire d'Adakveo dans les flacons et injecter lentement dans la poche de perfusion préparée précédemment.
   
   • La solution ne doit pas être mélangée ou co-administrée avec d'autres médicaments dans la même ligne de perfusion intraveineuse.
     
   • Maintenir le volume d'Adakveo ajouté à la poche de perfusion dans la plage de 10 ml à 96 ml afin d'obtenir une concentration finale dans la poche de perfusion entre 1 mg/ml et 9,6 mg/ml.
     
5. Mélanger la solution diluée en retournant délicatement la poche de perfusion. NE PAS AGITER.
   

Administration

La solution diluée d'Adakveo doit être administrée à travers un filtre en ligne de 0,2 micron stérile et apyrogène, par perfusion intraveineuse sur une période de 30 minutes. Aucune incompatibilité n'a été observée entre Adakveo et les perfuseurs en PVC, PVC garni de PE, polyuréthane, et les membranes de filtre en ligne en polyéthersulfone (PES), polyamide (PA) ou polysulfone (PSU).

Après l'administration d'Adakveo, rincer la ligne de perfusion avec au moins 25 ml de solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) solution pour injection ou de glucose à 5 %.

Élimination

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

L'autorisation de mise sur le marché de ce médicament est retirée.

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence européenne des médicaments (http://www.ema.europa.eu/).

Titulaire de l'AMM : Novartis Europharm Limited, Vista Building, Elm Park, Merrion Road, Dublin 4, Irlande.

Représentant local :