ALKERAN 50 mg/10 ml lyoph/sol p us parentér

Lyophilisat et solution pour usage parentéral (IV).
Boîte contenant : 1 flacon de lyophilisat + 1 flacon de 10 ml de solution.

Pour 10 ml de solution reconstituée :

Melphalan : 50 mg

Excipients à effet notoire : Une fois reconstitué, chaque flacon contient 53,24 mg de sodium, 0,52 ml d'éthanol (96 pour cent) et 6,0 ml de propylène glycol.

Intensification thérapeutique, utilisé seul ou en association avec d'autres agents cytotoxiques et/ou irradiation corporelle étendue ou totale dans le traitement de :

• myélome multiple,
• lymphomes malins (maladie de Hodgkin, lymphomes non hodgkiniens),
• leucémies aiguës lymphoblastique et myéloblastique,
• neuroblastome de l'enfant,
• adénocarcinome ovarien,
• adénocarcinome mammaire.

ALKERAN EST UN AGENT CYTOTOXIQUE ACTIF A N'UTILISER QUE SOUS LA SURVEILLANCE D'UN PRATICIEN EXPERIMENTE DANS L'ADMINISTRATION DE TELS AGENTS.

L'inoculation d'un vaccin vivant présente le risque de causer une infection chez les sujets immunodéprimés. Par conséquent, les vaccins vivants ne sont pas recommandés (voir rubrique Interactions).

Surveillance du traitement

En raison de l'effet myélosuppresseur d'ALKERAN, une surveillance étroite de l'hémogramme s'impose et la posologie devra être adaptée si nécessaire, afin d'éviter une myélosuppression excessive et une aplasie de la moelle osseuse irréversible.

La cytopénie peut continuer à s'aggraver après l'arrêt du traitement. Le traitement sera temporairement interrompu dès la survenue d'une leucopénie ou d'une thrombopénie profonde.

ALKERAN doit être utilisé avec précaution chez les patients récemment traités par radiothérapie ou chimiothérapie cytostatique au vu de la myélotoxicité accrue.

Il est recommandé d'associer une diurèse adéquate et d'administrer des traitements prophylactiques antibactériens. Des produits sanguins devront être administrés au besoin.

Il est recommandé de vérifier l'état général et rénal de toutes personnes devant recevoir de fortes doses d'ALKERAN.

Insuffisance rénale

L'élimination d'ALKERAN peut être réduite chez les patients insuffisants rénaux qui peuvent également présenter une insuffisance médullaire marquée. Par conséquent, les doses doivent être réduites (voir rubrique Posologie et mode d'administration) et, une surveillance étroite de ces patients est nécessaire.

Mutagénicité :

Le melphalan est mutagène chez les animaux et des aberrations chromosomiques ont été observées chez des patients traités par ce médicament.

Pouvoir cancérogène (second cancer primitif)

Leucémies aiguës (LA) et syndromes myélodysplasiques (SMD)

Il a été rapporté que le melphalan est leucémogène (leucémie aiguë et syndromes myélodysplasiques). Des cas de leucémies aiguës survenant après traitement par le melphalan pour des pathologies telles que l'amylose, le mélanome malin, le myélome multiple, la macroglobulinémie, la maladie des agglutinines froides et le cancer ovarien ont été rapportés.

Le risque leucémogène doit être mis en balance avec le bénéfice thérapeutique potentiel lorsque l'utilisation du melphalan est envisagée, en particulier lorsqu'il est utilisé en association avec le thalidomide ou le lénalidomide et la prednisone, car il a été déterminé que ces combinaisons augmentent le risque leucémogène. Avant, pendant et après le traitement, le médecin doit examiner les patients en effectuant les contrôles habituels pour détecter le cancer à un stade précoce et commencer le traitement si nécessaire.

Tumeurs solides

L'utilisation d'agents alkylants a été liée au développement d'une seconde tumeur maligne primitive (TMP). En particulier, lorsque le melphalan est utilisé en association avec le lénalidomide et la prednisone, et, dans une moindre mesure, avec le thalidomide et la prednisone, il a été associé à une augmentation du risque de TMP solide chez les patients âgés atteints d'un myélome multiple récemment diagnostiqué.

La maladie veino-occlusive hépatique est une complication majeure qui peut survenir pendant le traitement par melphalan.

Complications thromboemboliques

L'utilisation du melphalan en association avec le lénalidomide et la prednisone ou le thalidomide et la prednisone ou la dexaméthasone a été associée à un risque accru de complications thromboemboliques (voir rubrique Interactions). En particulier chez les patients présentant des facteurs de risque accrus de thrombose, des mesures prophylactiques antithrombotiques doivent être prises en considération (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Effets indésirables)

Contraception chez les hommes et chez les femmes

En raison de la génotoxicité du melphalan (voir rubrique Sécurité préclinique), les femmes en âge de procréer doivent utiliser des mesures contraceptives efficaces et éviter de devenir enceintes au cours du traitement par ALKERAN et pendant 6 mois après la fin du traitement.

Pour les mêmes raisons, les hommes ayant une partenaire en âge de procréer doivent utiliser des mesures contraceptives efficaces et être informés de ne pas concevoir d'enfant au cours du traitement par ALKERAN et pendant 3 mois après la fin du traitement.

En raison du risque de thromboembolie veineuse chez les patients traités par melphalan, les pilules contraceptives combinées ne sont pas recommandées. Si une patiente est sous contraceptifs oraux combinés, il est recommandé qu'elle change pour une autre méthode contraceptive fiable (pilules progestatives ou des méthodes barrières).

ALKERAN contient 53,24 mg de sodium par flacon, ce qui équivaut à 2,6 % de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium par adulte.

ALKERAN contient 416 mg d'alcool (éthanol) par flacon, équivalent à 41,6 mg/ml (4 % w/v). La quantité en chaque flacon équivaut à moins de 11 ml de bière ou 5 ml de vin. La faible quantité d'alcool contenue dans ce médicament n'est pas susceptible d'entraîner d'effet notable.

L'administration concomitante avec n'importe quel substrat pour l'alcool déshydrogénase comme l'éthanol peut induire des effets indésirables chez les enfants âgés de moins de 5 ans. Même si le propylène glycol n'a pas démontré de toxicité pour la reproduction ou le développement chez les animaux ou les humains, il peut atteindre le fœtus et a été observé dans le lait. En conséquence, l'administration de propylène glycol aux patientes enceintes ou allaitantes doit être considérée au cas par cas. Une surveillance médicale est requise chez les patients souffrant d'insuffisance rénale ou de troubles de la fonction hépatique, car divers effets indésirables attribués au propylène glycol ont été rapportés tels qu'un dysfonctionnement rénal (nécrose tubulaire aiguë), une insuffisance rénale aiguë et un dysfonctionnement hépatique.

Contraception chez les hommes et chez les femmes

En raison de la génotoxicité du melphalan (voir rubrique Sécurité préclinique), les femmes en âge de procréer doivent utiliser des mesures contraceptives efficaces et éviter de devenir enceintes au cours du traitement par ALKERAN et pendant 6 mois après la fin du traitement.

Pour les mêmes raisons, les hommes ayant une partenaire en âge de procréer doivent utiliser des mesures contraceptives efficaces et être informés de ne pas concevoir d'enfant au cours du traitement par ALKERAN et pendant 3 mois après la fin du traitement.

Grossesse

Il n'existe pas ou peu de données sur l'utilisation du melphalan chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique Sécurité préclinique). En raison de son mécanisme d'action, l'utilisation du melphalan au cours de la grossesse peut induire des malformations congénitales et/ou induire une létalité embryonnaire et fœtale.

L'utilisation d'ALKERAN devra être évitée autant que possible durant la grossesse, en particulier pendant le premier trimestre. Le bénéfice du traitement devra dans chaque cas, être évalué en fonction du risque potentiel encouru par le fœtus.

Allaitement

L'allaitement est déconseillé en cours de traitement.

Fertilité

Le melphalan induit une dépression de la fonction ovarienne chez la femme pré-ménopausée, ce qui engendre une aménorrhée chez un grand nombre de patientes.

Diverses études menées sur l'animal ont démontré que le melphalan peut avoir un effet indésirable sur la spermatogenèse (voir rubrique Sécurité préclinique). Par conséquent, il est possible que le melphalan puisse causer une stérilité temporaire ou permanente chez les patients de sexe masculin. Par conséquent, il est conseillé aux hommes de consulter pour un conseil génétique avant d'initier un traitement par ALKERAN. Une conservation d'échantillons de sperme pourrait être envisagée.

Signes et symptômes

Les effets gastro-intestinaux avec nausées et vomissements sont les signes immédiats d'un surdosage aigu par voie intraveineuse. Une atteinte de la muqueuse gastro-intestinale peut en résulter. Des diarrhées, parfois sanglantes, ont été déclarées après un surdosage intraveineux.

Le principal effet toxique est l'aplasie médullaire, avec anémie, leucopénie et thrombopénie.

Traitement

Il n'existe pas de traitement spécifique. L'hémogramme devra être surveillé étroitement pendant au moins quatre semaines après le surdosage jusqu'à ce que le rétablissement soit mis en évidence. Des mesures associées à des transfusions sanguines et plaquettaires appropriées doivent être prises si besoin, et il convient d'envisager une hospitalisation, suivie d'un traitement par agents anti-infectieux et l'emploi de facteurs de croissance hématopoïétiques si nécessaire.

Pouvoir mutagène

ALKERAN est mutagène chez l'animal.

Toxicité pour la reproduction et la fertilité

Le melphalan s'est révélé tératogène chez le rat après une exposition à une dose unique lors d'études de toxicité pour la reproduction. Dans les études de toxicité pour la reproduction à doses répétées, le melphalan s'est révélé toxique pour la mère et a induit des malformations congénitales.

Une dose unique de melphalan chez des souris mâles a induit une cytotoxicité et des aberrations chromosomiques dans les spermatozoïdes. Chez les souris femelles, une réduction du nombre de petits par portée a été observée. Après la guérison, le nombre de petits par portée a également diminué avec le temps, ce qui est lié à une réduction du nombre de follicules.

Pouvoir cancérogène

Comme tout agent alkylant, le melphalan est potentiellement leucémogène chez l'homme. Des cas de leucémies aiguës survenant après traitement prolongé par le melphalan pour des maladies telles que l'amylose, le mélanome malin, la macroglobulinémie, la maladie des agglutinines froides et le cancer ovarien ont été rapportés.

Le bénéfice du traitement devra être évalué en fonction du risque potentiel encouru.

ALKERAN est incompatible avec les solutions de perfusion contenant du dextrose, et il est recommandé d'utiliser EXCLUSIVEMENT une solution pour perfusion i.v. à base de chlorure de sodium à 0,9 % (m/v) (voir rubrique Elimination/Manipulation).

3 ans

A conserver à une température ne dépassant pas 30 °C et à l'abri de la lumière.

La manipulation d'ALKERAN doit respecter les directives relatives à la manipulation des médicaments cytotoxiques conformes aux recommandations et/ou réglementations locales en vigueur sur la manipulation des médicaments cytotoxiques.

Préparation de la solution d'ALKERAN 50 mg/10 ml, lyophilisat et solution pour usage parentéral (I.V.)

La solution pour injection doit être préparée à température ambiante en reconstituant la poudre lyophilisée avec la solution fournie. Si la température est trop basse, la poudre lyophilisée peut ne pas se reconstituer correctement et des particules non dissoutes peuvent être observées.

Les 10 ml de solution sont à ajouter rapidement en une fois, dans le flacon contenant la poudre lyophilisée. Agiter vigoureusement ce dernier sans attendre (au moins 50 secondes) jusqu'à l'obtention d'une solution limpide, sans particules visibles. Chaque flacon de poudre lyophilisée doit être reconstitué individuellement de cette manière. Ajouter la solution trop lentement et attendre de secouer le flacon peut donner lieu à la formation de particules insolubles. Il faut également noter que l'agitation peut former un nombre important de bulles d'air. Celles-ci peuvent être présentes jusqu'à 2 ou 3 minutes comme la solution est assez visqueuse. Cela peut compliquer l'évaluation de la limpidité de la solution obtenue.

La solution obtenue contient 5 mg/ml de melphalan anhydre à un pH d'environ 6,5.

La solution d'ALKERAN a une stabilité limitée et devra être préparée immédiatement avant utilisation. La solution reconstituée ne doit pas être utilisée au-delà de 1 heure.

Ne pas congeler ou réfrigérer la solution reconstituée car cela provoque la formation d'un précipité.

Manipulation en toute sécurité

La solution d'ALKERAN doit être préparée pour l'administration par un professionnel formé, familiarisé avec ses propriétés et les conditions de manipulation en toute sécurité.

La solution d'ALKERAN doit être préparée dans l'unité aseptique d'une pharmacie équipée d'une hotte à flux laminaire vertical. En l'absence d'un tel équipement, la solution doit être préparée dans un local aménagé à cette fin au sein d'une clinique ou d'un service.

Le personnel qui prépare ou manipule la solution d'ALKERAN doit porter les vêtements de protection suivants :

• Gants jetables en latex ou polychlorure de vinyle chirurgical de qualité suffisante (les gants en caoutchouc ne sont pas adaptés)
• Masque facial chirurgical de qualité adéquate
• Lunettes de sécurité ou de protection à laver soigneusement à l'eau après utilisation
• Tablier jetable

Dans une installation aseptique, d'autres vêtements adaptés seront requis.

Tout déversement doit immédiatement être épongé (par du personnel portant les vêtements de protection adaptés) à l'aide de serviettes en papier jetables humides, placées après utilisation dans un sac pour déchets à haut risque, afin d'être éliminées conformément à la législation locale en vigueur. Nettoyer les surfaces contaminées à grandes eaux.

Si la solution d'ALKERAN entre en contact avec la peau, bien laver sans attendre la peau contaminée avec du savon et de l'eau froide en abondance. Le cas échéant, il peut être prudent de consulter un médecin.

En cas de contact avec les yeux, irriguer ceux-ci IMMÉDIATEMENT avec un collyre à base de chlorure de sodium pour lavage oculaire et consulter un médecin sans attendre. Si un tel collyre n'est pas disponible, on peut utiliser de l'eau en grande quantité.

Elimination

ALKERAN doit être éliminé conformément à la législation locale en vigueur. En l'absence de telles directives, jeter la solution d'une manière adaptée aux produits chimiques toxiques, par exemple par incinération à haute température ou enfouissement profond.

Les objets pointus et tranchants comme les aiguilles, les seringues, les nécessaires d'administration et les ampoules doivent être placés dans des récipients durs pourvus d'un symbole d'avertissement du danger. Le personnel chargé de l'élimination doit connaître les précautions à observer et le matériel doit être incinéré si nécessaire. Toutes les destructions doivent respecter les dispositions réglementaires locales.