APREXEVO 300 mg/5 mg cp pellic

Comprimé pelliculé (jaune, de forme ovale, de dimensions 15,7 ± 0,3 mm de long et 8,2 ± 0,3 mm de large, portant la mention « 300/5 » gravée sur l'une des faces).
Boîte de 30 ou de 90, sous plaquettes.

Pour un comprimé pelliculé :

Irbésartan : 300 mg
Amlodipine (sous forme de bésilate d'amlodipine) : 5 mg

APREVEXO est indiqué en tant que traitement de substitution pour le traitement de l'hypertension artérielle essentielle chez les patients adultes déjà contrôlés par irbésartan et amlodipine, administrés simultanément à la même posologie que dans l'association fixe.

Irbésartan et amlodipine

Crise hypertensive

La sécurité et l'efficacité de l'association à dose fixe d'irbésartan/amlodipine en cas de crise hypertensive n'ont pas été établies.

Irbésartan

Patients atteints d'hypotension - déplétion volémique

Une hypotension symptomatique, comme avec les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (IEC), peut survenir chez les patients présentant une déplétion sodée/volémique, tels que les patients soumis à un traitement diurétique intensif et/ou à une alimentation hyposodée, ou sous hémodialyse. La déplétion volémique et la déplétion sodée doivent être corrigées avant d'instaurer un traitement par l'association à dose fixe d'irbésartan/amlodipine.

Hypoglycémie

APREXEVO peut induire une hypoglycémie, en particulier chez les patients diabétiques.

Chez les patients traités par insuline ou antidiabétiques, une surveillance appropriée de la glycémie doit être envisagée ; un ajustement de la dose d'insuline ou des antidiabétiques peut être nécessaire lorsque cela est indiqué (voir rubrique Interactions).

Hypertension rénovasculaire

Il existe un risque accru d'hypotension sévère et d'insuffisance rénale lorsque des patients présentant une sténose bilatérale de l'artère rénale ou une sténose artérielle rénale sur un rein fonctionnel unique sont traités par des médicaments qui agissent sur le système rénine-angiotensine-aldostérone. Bien que cela n'ait pas été documenté avec l'irbésartan, un phénomène similaire doit être anticipé avec les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (ARA II).

Patients hypertendus atteints de diabète de type 2 et d'une maladie rénale

Dans une analyse réalisée dans le cadre de l'étude menée chez des patients atteints de maladie rénale avancée, les effets de l'irbésartan sur les événements à la fois rénaux et cardiovasculaires n'ont pas été uniformes dans tous les sous-groupes. En particulier, ils sont apparus moins favorables chez les femmes et les sujets non blancs (voir rubrique Pharmacodynamie).

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

Il est établi que l'utilisation concomitante d'IEC, d'ARA II ou d'aliskiren augmente le risque d'hypotension, d'hyperkaliémie et d'altération de la fonction rénale (y compris d'insuffisance rénale aiguë). En conséquence, le double blocage du SRAA par l'association d'IEC, d'ARA II ou d'aliskiren n'est pas recommandé (voir rubriques Interactions et Pharmacodynamie). Si un traitement par double blocage est considéré comme absolument nécessaire, il ne devra être mis en place que sous la surveillance d'un spécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale, des électrolytes et de la pression artérielle. Les IEC et les ARA II ne doivent pas être utilisés de façon concomitante chez les patients atteints de néphropathie diabétique.

Hyperkaliémie

Comme avec d'autres médicaments agissant sur le SRAA, une hyperkaliémie peut survenir au cours du traitement par irbésartan, en particulier en présence d'insuffisance rénale, de protéinurie avérée liée à une maladie rénale diabétique et/ou d'insuffisance cardiaque. Un contrôle étroit des taux de potassium sérique chez les patients à risque est recommandé (voir rubrique Interactions).

Lithium

L'association de lithium et d'irbésartan n'est pas recommandée (voir rubrique Interactions).

Sténose de la valve aortique et mitrale, cardiomyopathie hypertrophique obstructive

Comme avec d'autres vasodilatateurs, une prudence particulière est indiquée chez les patients atteints de sténose aortique ou mitrale, ou de cardiomyopathie obstructive hypertrophique.

Hyperaldostéronisme primaire

Les patients atteints d'hyperaldostéronisme primaire ne répondent généralement pas aux médicaments antihypertenseurs agissant par l'intermédiaire de l'inhibition du système rénine-angiotensine. Par conséquent, l'utilisation d'irbésartan n'est pas recommandée.

Morbidité et mortalité fœtales/néonatales

Un traitement par ARA II ne doit pas être instauré pendant la grossesse. A moins que la poursuite du traitement par ARA II ne soit considérée comme essentielle, il est recommandé de modifier le traitement antihypertenseur chez les patientes qui envisagent une grossesse pour un traitement ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par l'association à dose fixe d'irbésartan/amlodipine doit être interrompu dès que possible et, s'il y a lieu, un traitement alternatif doit être instauré (voir rubriques Contre-indications et Fertilité/Grossesse/Allaitement).

Général

Chez les patients dont la tonicité vasculaire et la fonction rénale dépendent de façon prédominante de l'activité du SRAA (par exemple les patients présentant une insuffisance cardiaque congestive sévère ou une maladie rénale sous-jacente, y compris une sténose de l'artère rénale), le traitement par IEC ou ARA II agissant sur ce système a été associé à une hypotension aiguë, une azotémie, une oligurie ou, dans de rares cas, une insuffisance rénale aiguë (voir rubrique Interactions). Comme avec tous les agents antihypertenseurs, une diminution excessive de la pression artérielle chez les patients atteints d'une cardiopathie ischémique ou d'une maladie cardiovasculaire ischémique pourrait entraîner un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral.

Comme observé avec les IEC, l'irbésartan et les autres antagonistes de l'angiotensine semblent moins efficaces pour diminuer la pression artérielle dans la population noire que dans la population non noire, probablement en raison d'une plus forte prévalence de taux de rénine bas dans la population de patients noirs hypertendus (voir rubrique Pharmacodynamie).

Amlodipine

Patients atteints d'insuffisance cardiaque

Les patients atteints d'insuffisance cardiaque doivent être traités avec prudence. Dans une étude à long terme contrôlée versus placebo chez des patients atteints d'insuffisance cardiaque sévère (classes III et IV de la NYHA), l'incidence rapportée d'œdème pulmonaire a été plus élevée dans le groupe traité par amlodipine que dans le groupe placebo (voir rubrique Pharmacodynamie). Les inhibiteurs calciques, dont l'amlodipine, doivent être utilisés avec prudence chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque congestive, car ils peuvent augmenter le risque d'événements cardiovasculaires futurs et de mortalité.

Patients atteints d'insuffisance hépatique

La demi-vie de l'amlodipine est prolongée et les valeurs de l'ASC (Aire Sous la Courbe) sont plus élevées chez les patients atteints de troubles de la fonction hépatique (voir rubrique Pharmacocinétique) ; aucune recommandation posologique n'a été établie. Par conséquent, l'amlodipine devra être instaurée à la dose la plus faible disponible et avec prudence, aussi bien lors de l'instauration du traitement que de l'augmentation de la dose. Une augmentation posologique lente et une surveillance attentive peuvent être nécessaires chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère.

Patients atteints d'insuffisance rénale

L'amlodipine peut être utilisée chez ces patients à des doses normales. Il n'y a pas de corrélation entre les changements de concentrations plasmatiques d'amlodipine et le degré d'insuffisance rénale. L'amlodipine n'est pas dialysable.

Patients âgés

Chez les patients âgés, l'augmentation de la posologie doit être effectuée avec prudence en raison de la présence d'amlodipine (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Pharmacocinétique). Il est recommandé une surveillance plus fréquente de la pression artérielle chez les patients âgés.

Excipient à effet notoire

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé, c'est-à-dire qu'il est essentiellement « sans sodium ».

Grossesse

Irbésartan et amlodipine

Il existe des données limitées sur l'utilisation d'APREXEVO chez la femme enceinte. Aucune étude de toxicité sur la reproduction chez l'animal avec APREXEVO n'a été réalisée.

Comme pour l'irbésartan (voir détails ci-dessous), l'utilisation d'APREXEVO n'est pas recommandée pendant le premier trimestre de la grossesse (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). L'utilisation d'APREXEVO est contre-indiquée pendant les deuxième et troisième trimestres de la grossesse (voir rubrique Contre-indications).

Irbésartan

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque de tératogénicité après exposition aux IEC pendant le premier trimestre de la grossesse ne permettent pas de conclure. Cependant une légère augmentation du risque ne peut être exclue. Il n'existe pas d'étude épidémiologique contrôlée disponible concernant l'utilisation des ARA II au 1er trimestre de la grossesse, cependant un risque similaire aux IEC pourrait exister pour cette classe. A moins que la poursuite du traitement par ARA II ne soit considérée comme essentielle, il est recommandé de modifier le traitement antihypertenseur chez les patientes qui envisagent une grossesse par un traitement anti-hypertenseur ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par ARA II doit être arrêté immédiatement et, s'il y a lieu, un traitement alternatif sera instauré.

Sur la base de l'expérience post-commercialisation, les traitements par ARA II induisent une foetotoxicité chez l'homme (diminution de la fonction rénale, oligoamnios, retard d'ossification des os du crâne) et une toxicité néonatale (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie) quand ils sont administrés au cours du 2^ème et du 3^ème trimestre de la grossesse. Les études chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir rubrique Sécurité préclinique).

En cas d'exposition aux ARA II à partir du deuxième trimestre de grossesse, il est recommandé d'effectuer une échographie fœtale afin de contrôler la fonction rénale et les os du crâne. Les nourrissons de mères traitées par ARA II doivent être étroitement surveillés pour détecter une hypotension.

Amlodipine

La sécurité de l'amlodipine pendant la grossesse n'a pas été établie. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction à doses élevées (voir rubrique Sécurité préclinique). L'utilisation d'amlodipine en monothérapie pendant la grossesse n'est recommandée que si aucune alternative plus sûre n'est disponible et lorsque la maladie elle-même présente des risques plus importants pour la mère et le fœtus.

Allaitement

Irbésartan et amlodipine

Aucune information n'est disponible concernant l'utilisation d'APREXEVO pendant l'allaitement. Comme pour l'irbésartan et l'amlodipine (voir détails ci-dessous), une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement soit d'interrompre le traitement en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.

Irbésartan

Aucune information n'étant disponible concernant l'utilisation d'irbésartan pendant l'allaitement, ce médicament n'est pas recommandé. Il est conseillé d'utiliser des traitements alternatifs ayant un profil de sécurité mieux établi pendant l'allaitement, en particulier lors de l'allaitement d'un nouveau-né ou d'un nourrisson prématuré.

On ne sait pas si l'irbésartan ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel.

Les données pharmacodynamiques et toxicologiques disponibles chez le rat ont montré que l'irbésartan et ses métabolites sont excrétés dans le lait (voir rubrique Sécurité préclinique).

Amlodipine

L'amlodipine est excrétée dans le lait maternel. La proportion de la dose maternelle reçue par le nourrisson a été estimée à un intervalle interquartile compris entre 3 et 7 %, avec un maximum de 15 %. L'effet de l'amlodipine sur les nourrissons est inconnu. La décision de poursuivre ou d'interrompre l'allaitement ou de poursuivre ou d'interrompre le traitement par amlodipine doit être prise en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement par amlodipine pour la mère.

Fertilité

Irbésartan et amlodipine

Aucune étude de toxicité sur la fertilité chez l'animal n'a été réalisée avec APREXEVO.

Irbésartan

L'irbésartan n'a pas eu d'effet sur la fertilité des rats traités et de leur progéniture jusqu'aux doses entraînant les premiers signes de toxicité parentale (voir rubrique Sécurité préclinique).

Amlodipine

Des modifications biochimiques réversibles au niveau de la tête des spermatozoïdes ont été rapportées chez certains patients traités par des inhibiteurs calciques. Les données cliniques sont insuffisantes concernant l'effet potentiel de l'amlodipine sur la fertilité. Dans une étude réalisée chez le rat, des effets indésirables ont été observés sur la fertilité des mâles (voir rubrique Sécurité préclinique).

Lors de la conduite de véhicules ou de l'utilisation de machines, il doit être pris en compte que des sensations vertigineuses ou de la fatigue peuvent survenir occasionnellement lors du traitement de l'hypertension.

L'amlodipine peut avoir une influence mineure ou modérée sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Si les patients traités par amlodipine présentent des sensations vertigineuses, des céphalées, de la fatigue ou des nausées, leur capacité de réaction peut être altérée.

Irbésartan

Aucune toxicité n'a été observée chez l'adulte après une exposition à des doses allant jusqu'à 900 mg/jour d'irbésartan pendant 8 semaines.

Symptômes

En cas de surdosage, les signes cliniques les plus probables seraient une hypotension et une tachycardie. Une bradycardie pourrait également survenir.

Traitement

Aucune information spécifique n'est disponible concernant le traitement d'un surdosage en irbésartan. Le patient doit être placé sous étroite surveillance et un traitement symptomatique et de soutien doit être instauré. Des mesures telles que l'induction de vomissements et/ou le lavage gastrique sont suggérées. Le charbon activé pourrait être utile dans le traitement du surdosage. L'irbésartan n'est pas éliminé par hémodialyse.

Amlodipine

Chez l'homme, l'expérience d'un surdosage intentionnel est limitée.

Symptômes

Les données disponibles suggèrent qu'un surdosage important peut entraîner une vasodilatation périphérique excessive et éventuellement une tachycardie réflexe. Une hypotension systémique marquée et probablement prolongée, pouvant aller jusqu'à un choc d'issue fatale, a été rapportée.

Des cas d'œdème pulmonaire non cardiogénique ont été rarement signalés à la suite d'un surdosage en amlodipine qui peut apparaître de façon retardée (24-48 heures après l'ingestion) et nécessiter une assistance ventilatoire. Des mesures de réanimation précoces (y compris une surcharge liquidienne) pour maintenir la perfusion et le débit cardiaque peuvent être des facteurs déclenchants.

Traitement

Une hypotension cliniquement significative due à un surdosage en amlodipine nécessite un soutien cardiovasculaire actif comprenant la surveillance fréquente de la fonction cardiaque et respiratoire, l'élévation des membres et la prise en charge de la volémie et du débit urinaire.

Un vasoconstricteur peut être utile pour restaurer le tonus vasculaire et la pression artérielle, à condition qu'il n'existe aucune contre-indication à son utilisation. L'administration intraveineuse de gluconate de calcium peut être utile pour inverser les effets de l'inhibition des canaux calciques.

Un lavage gastrique peut être justifié dans certains cas. Chez des volontaires sains, l'utilisation de charbon jusqu'à 2 heures après l'administration de 10 mg d'amlodipine a montré une réduction du taux d'absorption de l'amlodipine.

Dans la mesure où l'amlodipine est fortement liée aux protéines, une dialyse n'apportera probablement aucun bénéfice.

Irbésartan et amlodipine

Une étude de toxicologie en administration répétée chez le rat a montré que l'administration combinée d'irbésartan et d'amlodipine n'augmentait aucune des toxicités précédemment rapportées et existantes des agents individuels, ni n'a induit de nouvelle toxicité, et aucun effet synergique toxicologique n'a été observé.

Irbésartan

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, génotoxicité et cancérogenèse n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.

Toxicologie en administration répétée

L'irbésartan a causé des modifications au niveau hématologique (baisse de l'hémoglobine, de l'hématocrite et du nombre de globules rouges) à des doses équivalentes ou supérieures à 5 fois la dose maximale recommandée de 300 mg* chez l'homme, et de la chimie sanguine (diminution des protéines totales, augmentation de l'urée, de la créatinine et du potassium) à des doses équivalentes à 0,2 ou 4 fois la dose maximale recommandée de 300 mg* chez l'homme. Chez les rats mais pas chez les macaques, l'irbésartan a induit une augmentation dose-dépendante du glucose sanguin à des doses équivalentes à 0,8 fois la dose maximale recommandée de 300 mg* chez l'homme. L'irbésartan a réduit le poids du cœur dans les 2 espèces à des doses équivalentes à 2 fois la dose maximale recommandée de 300 mg* chez l'homme.

Toxicité sur la reproduction

A des doses de 50 mg/kg/jour (équivalant à la dose maximale recommandée chez l'homme de 300 mg*) et plus d'irbésartan, des effets transitoires (augmentation de la formation de cavernes au niveau rénal et pelvien, d'hydro-uretère ou d'œdème sous-cutané) ont été observés chez les fœtus de rat, qui ont disparu après la naissance. Chez les lapins à des doses de 30 mg/kg/jour (1,6 fois la dose maximale recommandée chez l'homme de 300 mg*), une mortalité maternelle, un avortement et une résorption précoce du fœtus ont été observés. Aucun effet tératogène n'a été observé chez le rat ou le lapin. L'irbésartan est détecté dans les fœtus de rat et de lapin, et est excrété dans le lait des rates allaitantes. La fertilité et la performance reproductive n'ont pas été affectées dans des études réalisées sur des rats mâles et femelles, même à des doses orales d'irbésartan provoquant une certaine toxicité parentale (jusqu'à 650 mg/kg/jour équivalant à 17 fois la dose maximale recommandée chez l'homme de 300 mg*).

Amlodipine

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité et cancérogenèse ou mutagénicité n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.

Toxicité sur la reproduction

Les études de toxicité sur la reproduction chez le rat et la souris ont montré un retard de la mise bas, une durée prolongée du travail et une diminution de la survie de la descendance à des doses environ 50 fois supérieures à la dose maximale recommandée chez l'homme sur une base en mg/kg.

Altération de la fertilité

Aucun effet n'a été observé sur la fertilité chez des rats traités par amlodipine (mâles pendant 64 jours et femelles pendant 14 jours avant l'accouplement) à des doses ayant atteint 10 mg/kg/jour (8 fois la dose maximale recommandée chez l'homme de 10 mg*). Dans une autre étude réalisée chez le rat, dans laquelle les rats mâles ont été traités par du bésilate d'amlodipine pendant 30 jours à une dose comparable à la dose administrée chez l'homme sur une base en mg/kg, une diminution des taux plasmatiques d'hormone folliculostimulante et de testostérone, ainsi qu'une diminution de la densité du sperme et du nombre de spermatides matures et de cellules de Sertoli ont été observées.

* Sur la base d'un patient pesant 50 kg.

3 ans

A conserver à une température ne dépassant pas 30 °C

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.