AUBAGIO 14 mg cp pellic

AUBAGIO 7 mg comprimés pelliculés

Comprimé pelliculé (hexagonal, gris bleu-verdâtre très clair à bleu-verdâtre pâle, de 7,5 mm, marqué d'un côté « 7 » et gravé d'un logo de société de l'autre).
Boîte de 28, sous plaquettes thermoformées.

AUBAGIO 14 mg comprimés pelliculés

Comprimé pelliculé (pentagonal, bleu pâle à bleu pastel, de 7,5 mm, marqué d'un côté « 14 » et gravé d'un logo de société de l'autre).
Boîte de 28, sous plaquettes thermoformées.

AUBAGIO 7 mg comprimés pelliculés

Chaque comprimé pelliculé contient 7 mg de tériflunomide.

Excipient à effet notoire

Chaque comprimé contient 72 mg de lactose (sous forme de monohydrate).

AUBAGIO 14 mg comprimés pelliculés

Chaque comprimé pelliculé contient 14 mg de tériflunomide.

Excipient à effet notoire :

Chaque comprimé contient 72 mg de lactose (sous forme de monohydrate)

AUBAGIO est indiqué dans le traitement des patients adultes et des patients enfants âgés de 10 ans et plus atteints de formes récurrentes rémittentes de sclérose en plaques (SEP-RR).

Voir la rubrique Pharmacodynamie qui contient des informations importantes sur la population pour laquelle l'efficacité a été établie.

Surveillance

Avant le traitement

Avant de commencer le traitement par le tériflunomide, il convient d'évaluer les paramètres suivants :

• Pression artérielle
• Alanine aminotransférase/Sérum glutamopyruvate transférase (ALAT/SGPT)
• Formule sanguine complète, incluant formule leucocytaire et numération plaquettaire.

Pendant le traitement

Pendant le traitement par le tériflunomide, les paramètres suivants doivent être contrôlés :

• Pression artérielle
  • Contrôle périodique
• Alanine aminotransférase/Sérum glutamopyruvate transférase (ALAT/SGPT)
  • Les enzymes hépatiques doivent être dosées au moins toutes les quatre semaines pendant les 6 premiers mois de traitement et régulièrement par la suite
  • Envisager des dosages supplémentaires lorsqu'AUBAGIO est prescrit à des patients présentant des troubles hépatiques préexistants ou prescrit avec des médicaments concomitants potentiellement hépatotoxiques ou en fonction de l'apparition de signes et symptômes cliniques tels que nausées inexpliquées, vomissements, douleur abdominale, fatigue, anorexie, ictère et/ou urines foncées. Les enzymes hépatiques doivent être dosées toutes les 2 semaines pendant les 6 premiers mois de traitement et au moins toutes les 8 semaines par la suite pendant au moins 2 ans après l'initiation du traitement.
  • En cas d'ALAT (SGPT) augmentées entre 2 et 3 fois la normale de la limite supérieure de la normale, le dosage doit être effectué toutes les semaines.
• Une formule sanguine complète doit être réalisée en fonction des signes cliniques et symptômes (par exemple infections) apparaissant pendant le traitement.

Procédure d'élimination accélérée

Le tériflunomide est éliminé lentement du plasma. En l'absence de procédure d'élimination accélérée, 8 mois en moyenne sont nécessaires pour atteindre une concentration plasmatique inférieure à 0,02 mg/l ; cependant chez certains patients, la clairance de la substance peut durer jusqu'à 2 ans. Une procédure d'élimination accélérée peut être mise en place à tout moment après l'arrêt du traitement par le tériflunomide (voir les rubriques Fertilité/Grossesse/Allaitement et Pharmacocinétique pour les détails de la procédure).

Effets hépatiques

Des élévations des enzymes hépatiques ont été observées chez les patients traités par le tériflunomide (voir rubrique Effets indésirables). Ces élévations sont principalement survenues au cours des 6 premiers mois de traitement.

Des cas d'hépatites médicamenteuses ont été observées au cours du traitement par tériflunomide mettant parfois en jeu le pronostic vital. La plupart des cas d'hépatites médicamenteuses sont survenues avec un délai de plusieurs semaines ou plusieurs mois après l'initiation du traitement par tériflunomide, mais elles peuvent survenir après une utilisation prolongée.

Le risque d'augmentation des enzymes hépatiques et d'hépatites médicamenteuses sous tériflunomide peut être augmenté chez les patients atteints d'un trouble hépatique préexistant, chez les patients traités par des médicaments hépatotoxiques concomitants et/ou qui consomment de grandes quantités d'alcool. Ces patients doivent donc être surveillés attentivement afin de détecter tout signe ou symptôme d'atteinte hépatique.

Le traitement par le tériflunomide doit être interrompu et une procédure d'élimination accélérée doit être envisagée en cas de suspicion d'atteinte hépatique. En cas de confirmation d'élévation des enzymes hépatiques (supérieure à 3 fois la limite supérieure de la normale : LSN), le traitement par le tériflunomide doit être interrompu.

En cas d'arrêt de traitement, le suivi de la fonction hépatique doit être poursuivi jusqu'à la normalisation du niveau des transaminases.

Hypoprotéinémie

Le tériflunomide se liant fortement aux protéines et la liaison étant influencée par les concentrations d'albumine, les concentrations plasmatiques du tériflunomide libre devraient augmenter chez les patients atteints d'hypoprotéinémie, par exemple en cas de syndrome néphrotique. Le tériflunomide est déconseillé chez les patients atteints d'hypoprotéinémie sévère.

Pression artérielle

La pression artérielle peut augmenter au cours du traitement par le tériflunomide (voir rubrique Effets indésirables). La pression artérielle doit être mesurée avant l'instauration du traitement par le tériflunomide et à intervalles réguliers par la suite. Toute élévation de la pression artérielle doit être prise en charge de façon appropriée avant et pendant le traitement par le tériflunomide.

Infections

L'instauration du traitement par le tériflunomide doit être retardée chez les patients atteints d'une infection active sévère non résolue.

Dans des études contrôlées contre placebo, aucune augmentation du nombre d'infections graves n'a été observée avec le tériflunomide (voir rubrique Effets indésirables). Néanmoins, compte tenu de l'effet immunomodulateur du tériflunomide, en cas d'infection grave il convient d'envisager une interruption du traitement et le rapport bénéfice risque doit être réévalué avant toute reprise du traitement. En raison de sa demi-vie longue, une procédure d'élimination accélérée par administration de colestyramine ou de charbon actif peut être envisagée.

Les patients traités par AUBAGIO doivent être informés de la nécessité de signaler tout symptôme d'infection à un médecin. Les patients atteints d'infections aiguës ou chroniques actives ne doivent pas commencer le traitement par AUBAGIO avant la résolution des infections.

La sécurité d'emploi du tériflunomide chez des personnes porteuses d'une infection latente par la tuberculose est inconnue, le dépistage de la tuberculose n'étant pas systématiquement réalisé dans les études cliniques. Les patients ayant un dépistage de tuberculose positif, doivent recevoir un traitement médical approprié avant l'instauration du traitement.

Réactions respiratoires

Un cas de pneumopathie interstitielle diffuse (PID) ainsi que des cas d'hypertension pulmonaire ont été rapportés après la commercialisation. Le risque de PID peut être plus élevé chez les patients avec des antécédents de PID.

Une PID peut survenir à tout moment pendant le traitement avec un tableau clinique variable.

Une PID peut être d'issue fatale. L'apparition ou l'aggravation de symptômes pulmonaires, tels que toux persistante et dyspnée, peuvent justifier un arrêt du traitement et des examens complémentaires, si nécessaire. Si l'arrêt du médicament est nécessaire, une procédure d'élimination accélérée doit être envisagée.

Effets hématologiques

Une diminution moyenne du nombre des globules blancs (GB) inférieure à 15 % par rapport aux valeurs initiales a été observée dans les études cliniques contrôlées contre placebo. Par mesure de précaution, il conviendra de disposer d'une numération formule sanguine complète avec numération plaquettaire récente avant d'instaurer un traitement et d'en réaliser au cours du traitement en fonction des signes et symptômes cliniques (par exemple infections).

Le risque de trouble hématologique est accru chez les patients présentant une anémie, une leucopénie et/ou une thrombopénie pré-existante, ainsi que chez ceux atteints de troubles médullaires ou à risque d'aplasie médullaire. En présence de ces effets, la procédure d'élimination accélérée (voir ci-dessus) visant à réduire les concentrations plasmatiques de tériflunomide doit être envisagée.

En cas de réactions hématologiques sévères, y compris de pancytopénie, AUBAGIO et tout traitement myélosuppresseur concomitant doivent être interrompus et une procédure d'élimination accélérée du tériflunomide doit être envisagée.

Réactions cutanées

Des cas de réactions cutanées graves parfois fatales y compris le syndrome de Stevens-Johnson, la nécrolyse épidermique toxique et le syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS) ont été rapportés avec AUBAGIO.

En présence de réactions au niveau de la peau et/ou des muqueuses (stomatite ulcéreuse) faisant soupçonner des réactions cutanées généralisées sévères (syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique [syndrome de Lyell] ou syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques), le tériflunomide et tout autre traitement potentiellement responsable doit être interrompu et une procédure d'élimination accélérée doit être mise en place immédiatement. Dans ce cas, les patients ne devront plus être réexposés au tériflunomide (voir rubrique Contre-indications).

Une nouvelle poussée de psoriasis (notamment psoriasis pustuleux) et une aggravation d'un psoriasis préexistant ont été rapportées pendant l'utilisation de tériflunomide. Un arrêt du traitement et l'instauration d'une procédure d'élimination accélérée peuvent être envisagés en fonction de la maladie et des antécédents médicaux du patient.

Neuropathie périphérique

Des cas de neuropathie périphérique ont été observés chez les patients traités par AUBAGIO (voir rubrique Effets indésirables). L'état de la plupart des patients s'est amélioré après l'arrêt du traitement par AUBAGIO. Cependant, une grande variabilité entre les patients a été observée concernant l'évolution ; pour certains d'entre eux la neuropathie a été résolutive et pour d'autres des symptômes ont persisté. Si un patient sous AUBAGIO développe une neuropathie périphérique confirmée, l'arrêt du traitement par AUBAGIO et l'initiation d'une procédure d'élimination accélérée doivent être envisagés.

Vaccination

Deux études cliniques ont montré la sécurité d'emploi et l'efficacité de la vaccination par néoantigènes inactivés (première vaccination), ou antigène de rappel (réexposition) lors d'un traitement par AUBAGIO. L'utilisation de vaccins vivants atténués peut entraîner un risque d'infections et doit par conséquent être évitée.

Traitements immunosuppresseurs ou immunomodulateurs

Le léflunomide étant la molécule précurseur du tériflunomide, il est déconseillé de les administrer en même temps.

L'administration concomitante de traitements antinéoplasiques ou immunosuppresseurs utilisés dans le traitement de la SEP n'a pas été évaluée. Des études de sécurité d'emploi, au cours desquelles le tériflunomide a été administré en association avec de l'interféron bêta ou avec de l'acétate de glatiramère pendant un maximum d'un an, n'ont révélé aucun risque particulier. Une fréquence d'effets indésirables plus élevée a été observée dans le groupe tériflunomide associé à ces traitements comparé au groupe tériflunomide en monothérapie. La sécurité d'emploi à long terme de ces associations dans le traitement de la sclérose en plaques n'a pas été établie.

Changement de traitement

Sur la base des données cliniques relatives à l'administration de tériflunomide, en association avec un interféron bêta ou de l'acétate de glatiramère, aucune fenêtre thérapeutique n'est nécessaire lors d'un changement de traitement d'un interféron bêta ou de l'acétate de glatiramère au tériflunomide ou vice versa.

En raison de la demi-vie longue du natalizumab, une exposition concomitante et par conséquent les effets immunitaires cumulatifs pourraient être prolongés jusqu'à 2 ou 3 mois après l'interruption du natalizumab en cas de relais du traitement par AUBAGIO. Il convient d'être prudent lors du passage d'un traitement par natalizumab à AUBAGIO.

Compte tenu de la demi-vie du fingolimod, une fenêtre thérapeutique de 6 semaines est nécessaire afin d'assurer l'élimination du produit. Un délai de 1 à 2 mois est requis pour permettre aux lymphocytes de revenir à un taux normal après l'arrêt du fingolimod. L'initiation du traitement par AUBAGIO pendant cet intervalle entraînerait une exposition concomitante au fingolimod. Il convient d'être prudent à l'initiation du traitement par AUBAGIO après arrêt d'un traitement par le fingolimod compte tenu de l'effet cumulatif possible sur le système immunitaire.

Chez les patients atteints de SEP, après une administration répétée de doses de 14 mg, la demi-vie d'élimination médiane était d'environ 19 jours. En cas d'arrêt du traitement par AUBAGIO, l'initiation d'un autre traitement dans un intervalle d'environ 3,5 mois (soit 5 demi-vies bien que ce délai puisse être plus long chez certains patients) entraînerait une exposition concomitante à AUBAGIO. Il convient d'être prudent compte tenu d'un possible effet additif sur le système immunitaire.

Interférence avec le dosage du calcium ionisé

Sous traitement avec léflunomide et/ou tériflunomide (le métabolite actif du léflunomide) le dosage du calcium ionisé peut être faussement diminué selon le type d'appareil utilisé pour mesurer le calcium (ex, appareil analysant les gaz du sang). Par conséquent la validité des diminutions du taux de calcium ionisé observé doit être remise en question chez les patients traités par léflunomide ou tériflunomide. En cas de doute, il est recommandé de doser le calcium sérique total ajusté à l'albumine.

Population pédiatrique

Pancréatite

Dans l'essai clinique chez l'enfant, des cas de pancréatites, certaines aiguës, ont été observés chez des patients recevant du tériflunomide (voir rubrique Effets indésirables). Les symptômes cliniques comprenaient des douleurs abdominales, des nausées et/ou des vomissements. Les taux d'amylase et de lipase sériques étaient élevés chez ces patients. Le délai d'apparition allait de quelques mois à trois ans. Les patients doivent être informés des symptômes caractéristiques de la pancréatite. En cas de suspicion de pancréatite, les analyses des enzymes pancréatiques et des paramètres biologiques associés doivent être effectuées. Si la pancréatite est confirmée, le tériflunomide doit être interrompu et une procédure d'élimination accélérée doit être instaurée (voir rubrique Pharmacocinétique).

Lactose

Les comprimés d'AUBAGIO contenant du lactose, ce médicament est déconseillé chez les patients atteints de problèmes héréditaires rares tels que l'intolérance au galactose, la déficience totale en lactase ou la malabsorption du glucose/galactose.

Sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c'est-à-dire qu'il est essentiellement « sans sodium ».

Exposition paternelle

Le risque de toxicité embryo-fœtale via le père traité par le tériflunomide est considéré comme faible (voir rubrique Sécurité préclinique).

Grossesse

Les données sur l'utilisation du tériflunomide chez la femme enceinte sont limitées. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la fonction de reproduction (voir rubrique Sécurité préclinique).

Le tériflunomide peut provoquer des anomalies congénitales graves lorsqu'il est administré pendant la grossesse. Le tériflunomide est contre-indiqué en cas de grossesse (voir rubrique Contre-indications).

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant et après un traitement par tériflunomide, tant que la concentration plasmatique en tériflunomide reste supérieure à 0,02 mg/l. Pendant cette période, tout projet d'interruption ou de changement de contraception doit être discuté avec le médecin traitant. Les jeunes filles et/ou leurs parents/soignants doivent être informés de la nécessité de contacter le médecin prescripteur lorsque la jeune fille traitée par AUBAGIO a ses règles. Des informations sur la contraception et le risque éventuel pour le fœtus doivent être données aux patientes nouvellement en âge de procréer. L'orientation vers un gynécologue doit être envisagée.

La patiente doit être informée qu'elle doit arrêter AUBAGIO et immédiatement avertir son médecin en cas de retard des règles ou de tout autre signe évocateur d'un début de grossesse, afin de pratiquer un test de grossesse. En cas de résultat positif, le médecin et la patiente doivent discuter du risque pour la grossesse. La procédure d'élimination accélérée décrite ci-dessous permet, dès le 1^er retard des règles, de réduire le risque encouru par le fœtus en diminuant rapidement la concentration plasmatique en tériflunomide chez la mère. Les femmes traitées par le tériflunomide qui désirent une grossesse doivent arrêter le médicament et entamer une procédure d'élimination accélérée afin de diminuer plus rapidement la concentration en tériflunomide en-dessous du seuil de 0,02 mg/l (voir ci-dessous) :

En l'absence de procédure d'élimination accélérée, les concentrations plasmatiques de tériflunomide restent généralement supérieures à 0,02 mg/l pendant 8 mois en moyenne, bien que chez certaines patientes ce délai puisse atteindre 2 ans. Par conséquent, les concentrations plasmatiques de tériflunomide doivent être dosées avant tout projet de grossesse. Lorsque la concentration plasmatique de tériflunomide est inférieure à 0,02 mg/l, un deuxième dosage doit être réalisé après un délai minimal de 14 jours. Aucun risque pour le fœtus n'est attendu si la concentration plasmatique de tériflunomide lors de ces 2 dosages est inférieure à 0,02 mg/l. Pour plus d'informations sur le dosage des échantillons, veuillez contacter le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché ou son représentant local.

Procédure d'élimination accélérée :

Après l'arrêt du traitement par le tériflunomide :

• administration de 8 g de colestyramine 3 fois par jour pendant 11 jours (ou 4 g de colestyramine trois fois par jour en cas de problème de tolérance),
• il est également possible d'administrer 50 g de poudre de charbon actif par voie orale toutes les 12 heures pendant 11 jours.

Après avoir suivi l'une ou l'autre des procédures d'élimination accélérée, il est cependant nécessaire de vérifier la concentration plasmatique à l'aide de 2 dosages réalisés à au moins 14 jours d'intervalle et de prévoir 1 mois et demi entre la date de première détection d'une concentration inférieure à 0,02 mg/l et la date de fécondation.

La colestyramine et la poudre de charbon actif pouvant influencer l'absorption des œstrogènes et des progestatifs, la fiabilité des contraceptifs oraux ne peut pas être garantie pendant la procédure d'élimination accélérée. L'utilisation d'autres moyens de contraception est recommandée.

Allaitement

Les études menées chez l'animal ont mis en évidence un passage du tériflunomide dans le lait. Le tériflunomide est contre-indiqué pendant l'allaitement (voir rubrique Contre-indications).

Fécondité

Les résultats d'études menées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet sur la fécondité (voir rubrique Sécurité préclinique). Malgré le manque de données chez l'homme, aucun effet n'est attendu sur la fécondité de l'homme ou de la femme.

AUBAGIO n'a pas d'effet ou un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.

Des effets indésirables tels que les sensations vertigineuses ont été rapportés avec le léflunomide la molécule précurseur. Ce type d'effets peut affecter la capacité de concentration du patient et sa vitesse de réaction. Dans ce cas, les patients doivent s'abstenir de conduire et d'utiliser des machines.

Symptômes

Il n'existe aucune expérience concernant un surdosage ou une intoxication par le tériflunomide chez l'homme. Une dose quotidienne de 70 mg de tériflunomide a été administrée pendant maximum 14 jours à des sujets sains. Les effets indésirables observés étaient comparables à ceux observés chez les patients atteints de SEP et traités par le tériflunomide aux doses indiquées.

Prise en charge

En cas de surdosage ou d'intoxication, l'administration de colestyramine ou de charbon actif est recommandée pour accélérer l'élimination. La procédure d'élimination accélérée recommandée consiste à administrer 8 g de colestyramine trois fois par jour pendant 11 jours. Si la dose de 8 g de colestyramine trois fois par jour est mal tolérée, il est possible de la réduire à 4 g trois fois par jour pendant 11 jours. En l'absence de colestyramine, il est également possible d'administrer 50 g de charbon actif deux fois par jour pendant 11 jours. En cas de problèmes de tolérance, les jours de prise ne doivent pas nécessairement être des jours consécutifs (voir rubrique Pharmacocinétique).

Toxicité à doses répétées :

L'administration répétée de tériflunomide par voie orale à des souris, des rats et des chiens pendant une durée maximale de 3, 6, et 12 mois, respectivement, a révélé que la toxicité ciblait principalement la moelle osseuse, les organes lymphoïdes, la cavité buccale/le tractus gastro-intestinal, les organes reproducteurs et le pancréas. Des signes d'un effet oxydant sur les globules rouges ont également été observés. Des cas d'anémie, de diminution de la numération plaquettaire et d'atteintes du système immunitaire, notamment leucopénie, lymphopénie et infections secondaires, étaient liés aux effets du médicament sur la moelle osseuse et/ou les organes lymphoïdes. La plupart des effets sont dus au mode d'action fondamental du composé (inhibition de la division cellulaire). Les animaux sont plus sensibles que les humains aux effets pharmacologiques du tériflunomide, et donc à la toxicité. Une toxicité chez l'animal a donc été observée à des concentrations équivalentes ou inférieures aux concentrations thérapeutiques chez l'homme.

Potentiel génotoxique et carcinogène :

Le tériflunomide n'est pas mutagène in vitro ni clastogène in vivo. La clastogénicité observée in vitro a été considérée comme indirectement liée au déséquilibre du pool de nucléotides résultant de l'inhibition de la DHO-DH. Le métabolite mineur TFMA (4-trifluorométhylaniline) a entraîné une mutagénicité et une clastogénicité in vitro mais pas in vivo.

Aucun signe de carcinogénicité n'a été observé ni chez les rats ni chez les souris.

Toxicité pour la reproduction :

La fécondité n'a pas été affectée chez le rat, en dépit des effets indésirables du tériflunomide sur les organes reproducteurs mâles, notamment la diminution du nombre de spermatozoïdes. Aucune malformation externe n'a été relevée chez la progéniture des rats mâles qui avaient reçu du tériflunomide avant l'accouplement avec des rats femelles non traitées. Le tériflunomide s'est révélé embryotoxique et tératogène chez le rat et le lapin à des doses situées proches des doses thérapeutiques pour l'homme. Des effets indésirables sur la progéniture ont également été observés lors de l'administration du tériflunomide à des rats femelles gravides pendant la gestation et l'allaitement. Le risque de toxicité embryo-fœtale transmis par l'homme et due au traitement par le tériflunomide est considéré comme faible. Selon les estimations, l'exposition plasmatique de la femme via le sperme d'un patient traité serait 100 fois inférieure à celle résultant de l'administration de 14 mg de tériflunomide par voie orale.

Toxicité juvénile :

Des études réalisées sur de jeunes rats recevant du tériflunomide par voie orale pendant 7 semaines, du sevrage jusqu'à la maturité sexuelle, n'ont révélé aucun effet indésirable sur la croissance, le développement physique ou neurologique, l'apprentissage et la mémoire, l'activité locomotrice, le développement sexuel ou la fertilité. Les effets indésirables comprenaient une anémie, une réduction de la réponse lymphoïde, une diminution dose-dépendante de la réponse des anticorps lymphocytes T-dépendants et une diminution importante des taux d'IgM et d'IgG, ce qui correspondait dans l'ensemble aux résultats observés dans des études de toxicité à doses répétées chez des rats adultes. Cependant, l'augmentation des lymphocytes B observée chez les jeunes rats n'a pas été observée chez les rats adultes. La signification de cette différence est inconnue, mais une réversibilité complète a été démontrée comme pour la plupart des autres observations. En raison de la haute sensibilité des animaux au tériflunomide, les jeunes rats ont été exposés à des taux plus faibles que ceux observés chez les enfants et les adolescents à la dose maximale recommandée chez l'homme (DMRH).

3 ans.

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Liste I

Liste I