BRAFTOVI 75 mg gél

• en association au binimetinib dans le traitement de patients adultes atteints de mélanome non résécable ou métastatique porteur d'une mutation BRAF V600 (cf Mises en garde et Précautions d'emploi, Pharmacodynamie) ;
  
• en association au cetuximab, dans le traitement de patients adultes atteints de cancer colorectal (CCR) métastatique porteur d'une mutation BRAF V600E, ayant reçu un traitement systémique antérieur (cf Mises en garde et Précautions d'emploi, Pharmacodynamie).
  

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L'encorafenib doit être utilisé en association au binimetinib (chez les patients atteints de mélanome non résécable ou métastatique porteur de la mutation BRAF V600) ou en association au cetuximab (chez les patients atteints d'un cancer colorectal métastatique porteur de la mutation BRAF V600E). Pour davantage d'informations sur les mises en garde et précautions associées au traitement par binimetinib ou cetuximab, voir la rubrique Mises en garde et Précautions d'emploi du RCP du binimetinib ou du cetuximab.

Détermination du statut mutationnel BRAF

Avant toute administration de l'encorafenib, le statut mutationnel BRAF V600 chez les patients atteints d'un mélanome non résécable ou métastatique ou le statut mutationnel BRAF V600E chez les patients atteints d'un cancer colorectal métastatique doit être confirmé par un test validé. L'efficacité et la sécurité de l'encorafenib ont été établies uniquement chez les patients porteurs de mélanome exprimant les mutations BRAF V600E et V600K ou de cancer colorectal exprimant la mutation BRAF V600E. L'encorafenib ne doit pas être utilisé chez les patients atteints d'un mélanome malin non porteur de la mutation BRAF ou d'un cancer colorectal non porteur de la mutation BRAF.

L'encorafenib en association au binimetinib chez les patients qui ont progressé sous traitement par inhibiteur de BRAF

Il existe peu de données sur l'utilisation de l'encorafenib en association au binimetinib chez les patients ayant progressé sous un traitement antérieur par inhibiteur de BRAF administré pour le traitement du mélanome non résécable ou métastatique avec une mutation BRAF V600. Ces données indiquent que l'efficacité de l'association serait inférieure chez ces patients.

L'encorafenib en association au binimetinib chez les patients présentant des métastases cérébrales

Les données d'efficacité chez les patients avec un mélanome BRAF V600 muté présentant des métastases cérébrales traités par l'encorafenib en association avec binimetinib sont limitées (cf Pharmacodynamie).

Dysfonction ventriculaire gauche (DVG)

Une dysfonction ventriculaire gauche définie comme une diminution symptomatique ou asymptomatique de la fraction d'éjection ventriculaire gauche peut survenir lorsque l'encorafenib est utilisé en association au binimetinib.

Il est recommandé d'évaluer la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) par échocardiographie ou scintigraphie myocardique (MUGA) avant d'initier le traitement par encorafenib et binimetinib, un mois après le début du traitement, puis tous les 3 mois environ ou plus fréquemment au cours du traitement, si cliniquement indiqué. En cas de DVG pendant le traitement, consultez la rubrique Posologie et Mode d'administration du RCP du binimetinib.

La sécurité de l'encorafenib en association au binimetinib n'a pas encore été établie chez les patients présentant une FEVG initiale inférieure à 50 %, ou alors inférieure à la limite inférieure de la normale selon les valeurs de références de l'hôpital. Par conséquent, chez ces patients, le binimetinib doit être utilisé avec précaution et, en cas de dysfonction ventriculaire gauche symptomatique, de diminution de la FEVG de grade 3-4 ou de diminution d'au moins 10 % en valeur absolue, de la FEVG par rapport à la valeur initiale, le binimetinib et l'encorafenib doivent être définitivement arrêtés et la FEVG doit être ré-évaluée toutes les 2 semaines jusqu'à résolution.

Hémorragie

Des hémorragies, y compris des accidents hémorragiques majeurs, peuvent survenir lors de l'administration d'encorafenib (cf Effets indésirables). Le risque hémorragique peut augmenter en cas d'utilisation concomitante d'un traitement anticoagulant et antiplaquettaire. La survenue d'accidents hémorragiques de grade ≥ 3 doit être prise en charge avec l'interruption de la dose ou en l'arrêt définitif du traitement (voir Tableau 4 à la rubrique Posologie et Mode d'administration) et selon le tableau clinique.

Toxicités oculaires

Des toxicités oculaires, incluant des uvéites, des iritis et des iridocyclites, peuvent se produire lors de l'administration d'encorafenib. Le décollement de l'épithélium pigmentaire de la rétine a également été rapporté chez les patients traités par encorafenib en association au binimetinib (cf Effets indésirables). A chaque visite, les symptômes visuels doivent être évalués chez les patients. Si des symptômes indiquant l'apparition ou l'aggravation de troubles de la vision, notamment une baisse de la vision centrale, une vision trouble ou une perte de la vue, sont identifiés, il est recommandé de procéder rapidement à un examen ophtalmologique.

En cas de survenue d'une uvéite, y compris d'une iridocyclite et d'une iritis, pendant le traitement, cf Posologie et Mode d'administration.

Si pendant le traitement le patient développe un décollement de l'épithélium pigmentaire de la rétine (DEPR) ou une occlusion de la veine de la rétine (OVR), voir la rubrique Posologie et Mode d'administration du RCP du binimetinib pour plus d'informations.

Allongement de l'intervalle QT

Un allongement de l'intervalle QT a été observé chez les patients traités par des inhibiteurs de BRAF.

Il n'a pas été conduit d'étude dédiée de l'intervalle QT visant à évaluer le potentiel d'allongement de l'intervalle QT par l'encorafenib.

Globalement, les résultats suggèrent que l'encorafenib administré seul est susceptible de provoquer de légères augmentations de la fréquence cardiaque. Les résultats des études groupées de l'encorafenib en association au binimetinib administrés aux doses recommandées et d'une étude d'encorafenib seul suggèrent que l'encorafenib peut entraîner de légers allongements de l'intervalle QTc (cf Pharmacodynamie).

Les données sont insuffisantes pour exclure un allongement de l'intervalle QT cliniquement significatif dépendant de l'exposition systémique.

En raison du risque potentiel d'allongement de l'intervalle QT, il est recommandé de corriger les anomalies électrolytiques sériques, notamment celles du magnésium et du potassium, de contrôler les facteurs de risque d'allongement de l'intervalle QT (par ex., insuffisance cardiaque congestive, bradycardie) avant le début du traitement et pendant le traitement.

Il est recommandé de réaliser un électrocardiogramme (ECG) avant le début du traitement par l'encorafenib, un mois après, puis tous les 3 mois environ ou plus fréquemment au cours du traitement si cliniquement indiqué. La survenue d'un allongement de l'intervalle QTc peut être prise en charge avec une réduction de dose, une suspension de dose ou l'arrêt définitif du traitement ainsi qu'une correction des anomalies électrolytiques et un contrôle des facteurs de risque (cf Posologie et Mode d'administration).

Nouvelles tumeurs primitives

De nouvelles tumeurs primitives, cutanées et non cutanées, ont été observées chez des patients traités par des inhibiteurs de BRAF et peuvent apparaître lors de l'administration de l'encorafenib (cf Effets indésirables).

Tumeurs cutanées

Des tumeurs cutanées, telles qu'un carcinome épidermoïde cutané (CEC), incluant des cas de kératoacanthome, ont été observées chez des patients traités par des inhibiteurs de BRAF, dont l'encorafenib.

De nouveaux mélanomes primitifs ont été observés chez des patients traités par des inhibiteurs de BRAF, dont l'encorafenib (cf Effets indésirables).

Un examen clinique dermatologique doit être effectué avant le début du traitement par encorafenib, puis tous les 2 mois pendant le traitement et jusqu'à 6 mois après l'arrêt de celui-ci. Les lésions suspectes de la peau doivent être traitées par exérèse cutanée avec un examen dermato-anatomopathologique. Les patients doivent être avertis qu'ils doivent immédiatement signaler à leurs médecins l'apparition de toute nouvelle lésion cutanée. Le traitement par l'encorafenib doit être poursuivi sans modifications de dose.

Tumeurs non cutanées

En raison de son mécanisme d'action, l'encorafenib peut favoriser l'apparition de tumeurs associées à l'activation du gène RAS via des mutations ou d'autres mécanismes. Les patients recevant l'encorafenib doivent bénéficier d'un examen clinique de la tête et du cou, d'un scanner thoraco-abdominal et d'un examen de la région anale et pelvienne (pour les femmes), ainsi que d'une numération de la formule sanguine complète avant le début, au cours et à la fin du traitement, comme cliniquement approprié. L'arrêt définitif de l'encorafenib doit être envisagé chez les patients qui développent des tumeurs non cutanées avec mutation du gène RAS. Les bénéfices et risques doivent être évalués attentivement avant d'administrer l'encorafenib aux patients ayant des antécédents de cancer ou atteints d'un cancer évolutif associé à une mutation du gène RAS.

Syndrome de lyse tumorale (SLT)

La survenue de SLT, qui peut être fatale, a été associée à l'utilisation d'encorafenib en association avec le binimetinib (cf Effets indésirables). Les facteurs de risque du SLT comprennent une charge tumorale élevée, une insuffisance rénale chronique préexistante, une oligurie, une déshydratation, une hypotension et une urine acide. Ces patients doivent être étroitement surveillés et traités rapidement selon les indications cliniques, et une hydratation prophylactique doit être envisagée.

Anomalies biologiques hépatiques

Les anomalies biologiques hépatiques, notamment une élévation des transaminases ASAT et ALAT ont été observées avec l'encorafenib (cf Effets indésirables). Les paramètres biologiques hépatiques doivent faire l'objet d'un contrôle avant le début du traitement par encorafenib et faire l'objet d'une surveillance au moins mensuelle pendant les 6 premiers mois de traitement, puis si cliniquement indiqué. Les anomalies biologiques hépatiques doivent être prises en charge avec une réduction de dose, une suspension de dose ou l'arrêt définitif du traitement (cf Posologie et Mode d'administration).

Insuffisance hépatique

Compte tenu du métabolisme principal de l'encorafenib et de son élimination par le foie, les patients atteints d'une insuffisance hépatique légère à sévère peuvent avoir une exposition systémique à l'encorafenib au-delà de la marge d'exposition liée à la variabilité interindividuelle (cf Pharmacocinétique).

En l'absence de données cliniques, l'encorafenib n'est pas recommandé chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique modérée ou sévère.

L'administration d'encorafenib doit être effectuée avec précaution à une dose de 300 mg une fois par jour chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique légère (cf Posologie et Mode d'administration).

Une surveillance plus étroite des toxicités liées à l'encorafenib chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique légère est recommandée, notamment un examen clinique et un bilan hépatique avec évaluations de l'ECG doit se faire d'une manière cliniquement appropriée pendant le traitement.

Insuffisance rénale

Aucune donnée clinique n'est disponible chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (Posologie et Mode d'administration, Pharmacocinétique).

L'encorafenib doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère. Une augmentation de la créatinine a été fréquemment rapportée avec l'encorafenib administré seul ou en association au binimetinib ou au cetuximab. Les cas observés de défaillance rénale, y compris d'atteinte rénale aiguë et d'insuffisance rénale, étaient généralement associés à des vomissements et à une déshydratation. D'autres facteurs contributifs, incluent diabète et hypertension artérielle. La créatinine sanguine doit être surveillée selon le tableau clinique et l'élévation de la créatinine doit être prise en charge avec une réduction de dose, une suspension de dose ou l'arrêt définitif du traitement (voir Tableau 4 à la rubrique Posologie et Mode d'administration). Les patients doivent veiller à avoir une bonne hydratation pendant le traitement.

Effets d'autres médicaments sur l'encorafenib

L'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A pendant le traitement par encorafenib doit être évitée. Si l'utilisation concomitante d'un inhibiteur puissant du CYP3A est nécessaire, il convient de surveiller attentivement les patients pour leur sécurité (cf Interactions).

L'administration concomitante d'un inhibiteur modéré du CYP3A et de l'encorafenib doit faire l'objet d'une utilisation avec prudence.

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Femmes en âge de procréer/Contraception chez les femmes

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par encorafenib et pendant au moins 1 mois après la dernière dose. L'encorafenib peut réduire l'efficacité des contraceptifs hormonaux (cf Interactions). Par conséquent, il est conseillé aux patientes qui ont recours à une contraception hormonale d'utiliser une méthode alternative ou supplémentaire telles qu'une méthode barrière (un préservatif, par exemple) pendant le traitement par encorafenib et pendant au moins 1 mois après la dernière dose.

Grossesse

Il n'existe pas de données sur l'utilisation de l'encorafenib chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (cf Sécurité préclinique). L'encorafenib n'est pas recommandé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception. Si l'encorafenib est utilisé pendant la grossesse ou si une grossesse survient pendant le traitement, la patiente devra être informée du danger potentiel pour le fœtus.

Allaitement

On ne sait pas si l'encorafenib ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons allaités ne peut être exclu. Une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement soit d'interrompre le traitement avec encorafenib en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la mère.

Fertilité

Il n'existe pas de donnée sur les effets de l'encorafenib sur la fertilité chez les humains. Selon les résultats obtenus chez les animaux, l'utilisation d'encorafenib pourrait avoir un effet sur la fertilité des hommes présentant un potentiel reproductif (cf Sécurité préclinique). Comme la pertinence clinique de ces observations n'est pas connue, les patients de sexe masculin doivent être informés du risque éventuel d'une spermatogenèse altérée.

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Symptômes

A des doses d'encorafenib comprises entre 600 et 800 mg une fois par jour, une insuffisance rénale (hypercréatinémie de grade 3) a été observée chez 3 patients sur 14. La dose la plus élevée a été administrée à la suite d'une erreur de dose chez un patient ayant reçu l'encorafenib à une dose de 600 mg deux fois par jour pendant 1 jour (dose totale de 1 200 mg). Les effets indésirables rapportés par ce patient étaient de grade 1 à type de nausées, vomissements et vision trouble tous résolutifs par la suite.

Conduite à tenir

Il n'y a pas de traitement spécifique en cas de surdosage.

Compte tenu de la liaison modérée de l'encorafenib aux protéines plasmatiques, l'hémodialyse serait probablement inefficace dans le traitement d'un surdosage par l'encorafenib. Il n'y a pas d'antidote connu contre l'encorafenib. En cas de surdosage, l'encorafenib doit être interrompu et la fonction rénale doit être surveillée ainsi que la survenue des effets indésirables. Un traitement symptomatique et des soins d'appoint doivent être instaurés si besoin.

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Dans les études sur de toxicité chez le rat d'une durée de 4 et 13 semaines, des signes cliniques, une diminution du poids corporel, une diminution du poids des épididymes et de la prostate et des anomalies microscopiques au niveau des testicules, des épididymes, de l'estomac et de la peau ont été constatés. Une réversibilité partielle de ces anomalies a été observée après une période de récupération de 4 semaines. De plus, dans l'étude sur la toxicité chez le rat d'une durée de 13 semaines, des modifications pathologiques cliniques réversibles ont été constatées à des doses ≥ 100 mg/kg/j.

Aucune dose sans effet nocif observable (NOAEL) n'a pu être établie pour l'étude de 4 semaines. La dose sans effet nocif observable (NOAEL) déterminée dans l'étude de 13 semaines était plus de 10 fois l'exposition à la dose thérapeutique chez l'Homme.

Dans l'étude de toxicité chez le singe d'une durée de 4 et 13 semaines, des épisodes isolés/sporadiques de vomissements et de diarrhée ainsi que des lésions ophtalmiques ont été observés à un niveau légèrement supérieur à l'exposition à la dose thérapeutique chez l'Homme. Les lésions ophtalmiques étaient partiellement réversibles et consistaient en une séparation ou un décollement au niveau de la rétine entre la couche externe constituée par les bâtonnets et les cônes et l'épithélium pigmentaire de la rétine au niveau de la zone centrale de la macula, dans la fovéa. Cette observation était semblable à celle décrite chez les Hommes sous les termes de choriorétinopathie de type séreuse centrale ou rétinopathie séreuse centrale.

L'encorafenib ne s'est pas révélé génotoxique.

Aucune étude évaluant la fertilité n'a été réalisée avec l'encorafenib. Dans l'étude de toxicité d'une durée de 13 semaines, effectuée chez le rat, le traitement par encorafenib à une dose de 6 mg/kg/j (niveau de dose équivalant à plus de 5 fois l'exposition humaine à la dose thérapeutique) a entraîné une diminution du poids des testicules et des épididymes, accompagnée d'une dégénérescence tubulaire et d'une oligospermie. Dans l'étude d'une durée de 13 semaines, une réversibilité partielle a été observée au niveau de dose le plus élevé (60 mg/kg/j).

L'étude sur le développement embryofœtal menée chez les rats a indiqué que l'encorafenib induisait une toxicité fœtale avec des fœtus de poids moins élevés et des retards de développement du squelette. L'étude sur le développement embryofœtal menée chez les lapins a indiqué que l'encorafenib induisait une toxicité fœtale avec des fœtus de poids moins élevés et des changements temporaires au niveau du développement du squelette. Une dilatation de l'arc aortique a été observée chez certains fœtus.

L'encorafenib s'est révélé phototoxique lors du test de phototoxicité in vitro 3T3 NRU. L'encorafenib ne s'est pas révélé sensibilisant lors du test de sensibilisation in vivo réalisé chez la souris. L'ensemble de ces données indique que l'encorafenib présente un risque de potentiel phototoxique et un risque minime de sensibilisation aux doses thérapeutiques pour les patients.

Durée de conservation : 3 ans.

A conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.

A conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de l'humidité.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.