BRUKINSA 80 mg gél

Gélule (opaque, blanche à blanc cassé, de 22 mm de longueur, portant la mention « ZANU 80 » à l'encre noire).
Flacon de 120, avec bouchon doté d'une sécurité enfant.

Chaque gélule contient 80 mg de zanubrutinib

BRUKINSA en monothérapie est indiqué pour le traitement de patients adultes atteints de macroglobulinémie de Waldenström (MW) qui ont reçu au moins un traitement antérieur, ou pour le traitement en première intention de patients inéligibles à une chimio-immunothérapie.

BRUKINSA en monothérapie est indiqué pour le traitement de patients adultes atteints de lymphome de la zone marginale (LZM) ayant reçu au moins un traitement antérieur à base d'anticorps anti-CD20.

BRUKINSA en monothérapie est indiqué pour le traitement de patients adultes atteints de leucémie lymphoïde chronique (LLC).

BRUKINSA en association avec l'obinutuzumab est indiqué pour le traitement de patients adultes atteints de lymphome folliculaire (FL) réfractaire ou en rechute qui ont reçu au moins deux traitements systémiques antérieurs.

Hémorragie

Des événements hémorragiques graves et fatals ont été observés chez des patients traités par BRUKINSA. Des événements de saignement de grade 3 ou plus, notamment hémorragie intracrânienne et gastro-intestinale, hématurie et hémothorax, ont été signalés chez des patients (voir rubrique Effets indésirables). Des événements de saignement de tout grade, notamment purpura et pétéchies, sont survenus chez des patients atteints de tumeurs malignes hématologiques. Le mécanisme des évènements de saignement n'est pas bien compris.

BRUKINSA peut augmenter le risque d'hémorragie chez les patients sous traitement antiplaquettaire ou anticoagulant, et les patients doivent faire l'objet d'une surveillance pour rechercher des signes de saignement. Une modification de la dose peut s'avérer nécessaire en cas d'effet indésirable de grade 3 ou supérieur, conformément aux recommandations (voir rubrique Posologie et mode d'administration). La warfarine ou d'autres antagonistes de la vitamine K ne doivent pas être administrés en même temps que BRUKINSA. Il est nécessaire de surveiller les signes et symptômes de saignement et la numération formule sanguine des patients. Il convient d'évaluer les risques et les bénéfices d'un traitement anticoagulant ou antiplaquettaire en cas d'administration concomitante avec BRUKINSA.

En fonction du type d'intervention chirurgicale et du risque de saignement, il convient d'évaluer le rapport bénéfice/risque de la suspension du zanubrutinib pendant 3 à 7 jours avant et après l'intervention chirurgicale.

Infections

Des infections fatales ou non (notamment infections bactériennes, virales, fongiques ou sepsis) ainsi que des infections opportunistes (par ex., des infections virales herpétiques, cryptococciques, à Aspergillus et à Pneumocystis jiroveci) ont été observées chez des patients traités par BRUKINSA. Des infections de grade 3 ou plus sont survenues chez des patients (voir rubrique Effets indésirables). L'infection de grade 3 ou plus la plus fréquente était la pneumonie. Des infections dues à une réactivation du virus de l'hépatite B (VHB) se sont également produites. Avant d'initier le traitement par BRUKINSA, le statut du VHB des patients doit être établi. Une consultation chez un médecin expert en maladie hépatique est recommandée pour les patients dont le test du VHB est positif ou dont la sérologie pour l'hépatite B est positive, avant d'initier le traitement. Il convient de surveiller et prendre en charge les patients, conformément aux traitements recommandés, afin de prévenir une réactivation de l'hépatite B. Envisager une prophylaxie par le traitement standard chez les patients présentant un risque accru d'infections. Les patients doivent être surveillés pour détecter d'éventuels signes et symptômes de l'infection et les traiter de façon appropriée.

Cytopénies

Des cytopénies de grade 3 ou 4, notamment neutropénie, thrombopénie et anémie, identifiées par des mesures biologiques ont été signalées chez des patients traités par BRUKINSA (voir rubrique Effets indésirables). Surveiller la formule sanguine complète pendant le traitement (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Secondes tumeurs malignes primitives

Des secondes tumeurs malignes primitives, notamment carcinome non cutané, ont été observées chez des patients atteints de tumeurs malignes hématologiques traités par BRUKINSA. La seconde tumeur maligne primitive la plus fréquente était le cancer de la peau (carcinome basocellulaire et épidermoïde de la peau). Conseiller aux patients d'utiliser une protection solaire.

Fibrillation et flutter auriculaire

Des fibrillations et des flutters auriculaires ont été observés chez des patients atteints de tumeurs malignes hématologiques traités par BRUKINSA, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risque cardiaque, une hypertension, des infections aiguës et chez les personnes âgées (≥ 65 ans). Surveiller les signes et symptômes de fibrillation et de flutter auriculaires et les prendre en charge comme il convient.

Syndrome de lyse tumorale

Le syndrome de lyse tumorale a été rarement rapporté avec le traitement par zanubrutinib en monothérapie, en particulier chez les patients traités pour une leucémie lymphoïde chronique (LLC). Évaluer les risques pertinents (par exemple, un fardeau tumoral élevé ou taux élevé d'acide urique sanguin) et prendre les précautions appropriées. Surveiller attentivement les patients et traiter le cas échéant.

Femmes en âge de procréer

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception hautement efficace pendant le traitement par Brukinsa (voir rubrique Fertilité/Grossesse/Allaitement).

BRUKINSA contient du sodium.

BRUKINSA contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c.-à-d. qu'il est essentiellement « sans sodium ».

Femmes en âge de procréer/Contraception chez les femmes

D'après les résultats observés chez les animaux, BRUKINSA peut être nocif pour le fœtus lorsqu'il est administré chez la femme enceinte (voir rubrique Sécurité préclinique). Les femmes doivent éviter de démarrer une grossesse pendant le traitement par BRUKINSA et pendant jusqu'à 1 mois après l'arrêt du traitement. Par conséquent, les femmes en âge de procréer doivent utiliser des méthodes de contraception hautement efficaces pendant le traitement par BRUKINSA et jusqu'à 1 mois après l'arrêt du traitement. On ne sait pas actuellement si le zanubrutinib peut ou non diminuer l'efficacité des contraceptifs hormonaux ; par conséquent, les femmes utilisant une contraception hormonale doivent recourir en complément à une méthode de contraception mécanique. Un test de grossesse est recommandé pour les femmes en âge de procréer avant d'instaurer un traitement.

Grossesse

BRUKINSA ne doit pas être utilisé pendant la grossesse. Il n'existe pas de données sur l'utilisation de BRUKINSA chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique Sécurité préclinique).

Allaitement

On ne sait pas si le zanubrutinib ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel, aucune étude non clinique n'a été réalisée. On ne peut exclure le risque pour l'enfant allaité. L'allaitement doit être arrêté pendant le traitement par Brukinsa.

Fertilité

Aucun effet sur la fertilité de rats mâles ou femelles n'a été observé, mais des anomalies morphologiques dans les spermatozoïdes et une augmentation des pertes après implantation ont été constatées à 300 mg/kg/jour (voir rubrique Sécurité préclinique).

Brukinsa n'a aucun effet ou un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Une fatigue, des vertiges et une asthénie ont été rapportés chez certains patients traités par BRUKINSA ; ces effets doivent être pris en compte lors de l'évaluation de l'aptitude du patient à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Il n'existe pas d'antidote spécifique de BRUKINSA. Les patients présentant un surdosage doivent être étroitement surveillés et un traitement symptomatique approprié doit être mis en place.

Toxicité générale

Les profils de toxicité générale du zanubrutinib ont été caractérisés par voie orale chez des rats Sprague-Dawley pour un traitement de maximum 6 mois et chez des chiens beagle pour un traitement de maximum 9 mois.

Au cours d'études à doses répétées chez des rats sous traitement pendant une période allant jusqu'à 6 mois, une mortalité liée au produit expérimental a été relevée à la dose de 1 000 mg/kg/jour (81 x l'ASC clinique), associée à des découvertes histopathologiques au niveau du tractus gastro-intestinal. D'autres découvertes ont été relevées essentiellement au niveau du pancréas (atrophie, fibroplasie, hémorragie et/ou infiltration de cellules inflammatoires) à des doses ≥ 30 mg/kg/jour (3 x l'ASC clinique), de la peau située autour du nez/de la bouche/des yeux (infiltration de cellules inflammatoires, érosion/ulcère) à partir de 300 mg/kg/jour (16 x l'ASC clinique) et du poumon (présence de macrophages dans les alvéoles) à une dose de 300 mg/kg/jour. Après un rétablissement de 6 semaines, toutes ces découvertes étaient complètement ou partiellement résolues, sauf les découvertes pancréatiques, jugées non pertinentes sur le plan clinique.

Au cours d'études à doses répétées chez des chiens sous traitement pendant une période allant jusqu'à 9 mois, des découvertes cliniques liées au produit expérimental ont été relevées essentiellement au niveau du tractus gastro-intestinal (selles molles/aqueuses/mucoïdes), de la peau (rash, décoloration rouge et épaississement/desquamation), des ganglions lymphatiques mésentériques, mandibulaires et intestinaux ainsi que de la rate (déplétion lymphoïde et érythrophagocytose) à des doses allant de 10 mg/kg/jour (3 x l'ASC clinique) à 100 mg/kg/jour (18 x l'ASC clinique). Après un rétablissement de 6 semaines, toutes ces découvertes étaient complètement ou partiellement résolues.

Carcinogénicité/génotoxicité

Aucune étude de carcinogénicité n'a été conduite avec le zanubrutinib.

Le zanubrutinib ne s'est pas révélé mutagène dans un essai de mutagénicité bactérienne (test d'Ames), ni clastogène dans un essai d'aberration chromosomique réalisé sur des cellules mammifères (cellules ovariennes de hamster chinois, CHO). Il ne s'est pas non plus révélé clastogène dans un test in vivo du micronoyau de la moelle osseuse chez le rat.

Toxicité sur la reproduction et le développement

Une étude combinée de fertilités masculine et féminine et de développement embryonnaire précoce a été menée chez des rats à des doses orales du zanubrutinib de 30, 100 et 300 mg/kg/jour. Aucun effet sur les fertilités masculine et féminine n'a été rapporté, mais à la dose testée la plus élevée, des anomalies morphologiques de sperme et une augmentation de la perte après implantation ont été relevées. La dose de 100 mg/kg/jour est environ 13 fois plus élevée que l'exposition thérapeutique humaine.

Des études de toxicité sur le développement embryo-foetal ont été menées chez le rat et le lapin. Du zanubrutinib a été administré par voie orale à des rates gravides pendant la période de l'organogenèse à des doses de 30, 75 et 150 mg/kg/jour. Des malformations cardiaques (cœurs à 2 ou 3 cavités avec une incidence de 0,3 % à 1,5 %) ont été observées à tous les niveaux de dose en l'absence de toxicité maternelle. La dose de 30 mg/kg/jour est supérieure d'environ 5 fois à l'exposition thérapeutique humaine.

L'administration de zanubrutinib à des lapines gravides pendant la période de l'organogenèse à 30, 70 et 150 mg/kg/jour a entraîné une perte après implantation à la dose la plus élevée. La dose de 70 mg/kg est supérieure d'environ 25 fois à l'exposition thérapeutique humaine et est associée à une toxicité maternelle.

Dans une étude de toxicité sur le développement prénatal et postnatal, du zanubrutinib a été administré par voie orale à des rats à des doses de 30, 75 et 150 mg/kg/jour entre l'implantation et le sevrage. La progéniture des groupes à doses moyenne et élevée présentait un poids corporel réduit avant le sevrage, et tous les groupes de dose ont développé des anomalies oculaires (par exemple, cataracte, yeux saillants). La dose de 30 mg/kg/jour est supérieure d'environ 5 fois à l'exposition thérapeutique humaine.

3 ans.

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.