DEFERASIROX TEVA 360 mg cp pellic

Comprimé pelliculé (bleu foncé, ovoïde, biconvexe, avec des bords biseautés, comportant la mention « 360 » gravée sur une face, l'autre face étant lisse ; de dimensions approximatives : 16,6 mm x 6,6 mm).
Boîte de 30 x 1 comprimés pelliculés, sous plaquettes prédécoupées unitaires.

Pour un comprimé pelliculé :

Déférasirox : 360 mg

DEFERASIROX TEVA est indiqué dans le traitement de la surcharge en fer chronique secondaire à des transfusions sanguines fréquentes (≥ 7 mL/kg/mois de concentrés érythrocytaires) chez les patients de 6 ans et plus qui présentent une bêta-thalassémie majeure.

DEFERASIROX TEVA est aussi indiqué dans le traitement de la surcharge en fer chronique secondaire à des transfusions sanguines lorsque le traitement par la déféroxamine est contre-indiqué ou inadapté chez les groupes de patients suivants :

• les patients pédiatriques âgés de 2 à 5 ans présentant une bêta-thalassémie majeure avec une surcharge en fer chronique secondaire à des transfusions sanguines fréquentes (≥ 7 mL/kg/mois de concentrés érythrocytaires),
• les patients adultes et pédiatriques âgés de 2 ans et plus présentant une bêta-thalassémie majeure avec une surcharge en fer chronique secondaire à des transfusions sanguines peu fréquentes (< 7 mL/kg/mois de concentrés érythrocytaires),
• les patients adultes et pédiatriques âgés de 2 ans et plus présentant d'autres types d'anémies.

DEFERASIROX TEVA est également indiqué dans le traitement de la surcharge en fer chronique nécessitant un traitement chélateur du fer chez les patients de 10 ans et plus présentant des syndromes thalassémiques non dépendants des transfusions, lorsque le traitement par déféroxamine est contre-indiqué ou inadapté.

Fonction rénale

Le déférasirox a été étudié uniquement chez les patients présentant des valeurs initiales de la créatininémie dans les limites de la normale en fonction de l'âge.

Au cours des études cliniques, des augmentations de plus de 33 % de la créatininémie, obtenues au moins à deux occasions successives, parfois au-dessus de la limite supérieure de la normale, ont été observées chez environ 36 % des patients. Elles étaient dose-dépendantes. Chez environ deux tiers des patients qui ont eu une augmentation de la créatininémie, un retour à un niveau inférieur à 33 % est observé sans ajustement de la dose. Chez le tiers restant, l'augmentation de la créatininémie n'a pas toujours répondu à une réduction de dose ou à une interruption du traitement. Dans certains cas, seule une stabilisation des valeurs de la créatinine sérique a été observée après une réduction de dose. Des cas d'insuffisance rénale aiguë ont été rapportés depuis la commercialisation du déférasirox (voir rubrique Effets indésirables). Dans certains cas depuis la commercialisation, la détérioration de la fonction rénale a conduit à une insuffisance rénale nécessitant une dialyse temporaire ou permanente.

Les raisons des augmentations de la créatininémie n'ont pas été élucidées. Il faut donc faire particulièrement attention au contrôle de la créatininémie chez les patients qui reçoivent de façon concomitante des médicaments qui altèrent la fonction rénale et chez les patients qui reçoivent de fortes doses de déférasirox et/ou de faibles quantités de transfusions (< 7 mL/kg/mois de concentrés érythrocytaires ou < 2 unités/mois pour un adulte). Alors que dans les études cliniques, il n'a pas été observé d'augmentation des événements indésirables rénaux après une augmentation à des doses de déférasirox supérieures à 30 mg/kg (forme comprimé dispersible), une augmentation du risque d'événements indésirables rénaux ne peut être exclue avec des doses de déférasirox supérieures à 21 mg/kg (forme comprimé pelliculé).

Il est recommandé de mesurer la créatininémie à deux reprises avant l'initiation du traitement. La créatininémie, la clairance de la créatinine (estimée avec la formule de Cockcroft-Gault ou la formule MDRD chez l'adulte et la formule de Schwartz chez l'enfant) et/ou les taux plasmatiques de cystatine C doivent être contrôlés avant le traitement, chaque semaine le premier mois après initiation ou modification du traitement par déférasirox (y compris lors du changement de forme pharmaceutique), puis chaque mois. Les patients présentant des anomalies rénales préexistantes et les patients recevant un traitement médical néphrotoxique peuvent présenter plus de risques de complications. Une attention particulière devra être apportée chez les patients présentant des diarrhées ou des vomissements afin de maintenir une hydratation suffisante.

Des cas d'acidose métabolique survenant pendant le traitement par déférasirox ont été rapportés depuis sa commercialisation. La majorité de ces patients présentaient une insuffisance rénale, de tubulopathie rénale (syndrome de Fanconi) ou de diarrhées, ou de pathologies ayant pour complication connue un déséquilibre acido-basique. Dans ces populations de patients, l'équilibre acido-basique doit être surveillé en fonction du tableau clinique. L'interruption du traitement par déférasirox doit être envisagée chez les patients qui développent une acidose métabolique.

Des cas de formes sévères de tubulopathies rénales (telles que le syndrome de Fanconi) et d'insuffisance rénale associées à des modifications de l'état de conscience dans un contexte d'encéphalopathie hyperammoniémique ont été rapportés après la commercialisation chez des patients traités par déférasirox, principalement chez des enfants. Il est recommandé d'envisager l'apparition de cas d'encéphalopathie hyperammoniémique et de réaliser des dosages du taux sérique d'ammoniaque chez les patients qui développent des modifications inexpliquées de leur état mental au cours du traitement par déférasirox.

Tableau 3 Ajustement de la dose et interruption de traitement pour la surveillance de la fonction rénale

	Créatininémie		Clairance de la créatinine
Avant l'initiation du traitement	Deux fois (2x)	et	Une fois (1x)
Contre-indication			< 60 mL/min
Surveillance
Premier mois après le début du traitement ou une modification de dose (y compris lors du changement de forme pharmaceutique)	Hebdomadaire	et	Hebdomadaire
Après le premier mois	Mensuelle	et	Mensuelle
Réduction de la dose journalière de 7 mg/kg/jour (forme comprimés pelliculés), si les paramètres de fonction rénale suivants sont observés lors de deux visites consécutives et s'ils ne peuvent pas être attribués à d'autres causes
Patients adultes	> 33 % au-dessus de la moyenne avant traitement	et	Diminution < LIN* (< 90 mL/min)
Patients pédiatriques	> LSN** de la tranche d'âge appropriée	et/ou	Diminution < LIN* (< 90 mL/min)
Après diminution de la dose, interrompre le traitement si
Patients adultes et pédiatriques	Reste à > 33 % au-dessus de la moyenne avant traitement	et/ou	Diminution < LIN* (< 90 mL/min)
* LIN : limite inférieure des valeurs normales ** LSN : limite supérieure des valeurs normales

Le traitement peut être réinstauré selon les circonstances cliniques individuelles.

Une réduction de la dose ou une interruption du traitement pourra être aussi envisagée si des anomalies des taux des marqueurs de la fonction tubulaire rénale sont observées et/ou si la situation clinique le justifie :

• protéinurie (le dosage doit être effectué avant le début du traitement puis chaque mois),
• glycosurie pour les patients non-diabétiques et les faibles taux de la kaliémie, la phosphatémie, la magnésémie ou l'uricémie, la phosphaturie, l'aminoacidurie (surveillance si nécessaire).

Les cas de tubulopathie rénale ont été principalement observés chez les enfants et les adolescents présentant des bêta-thalassémies traités par déférasirox.

Les patients doivent être adressés à un néphrologue, et des examens supplémentaires (tels qu'une biopsie rénale) peuvent être envisagés si les signes suivants apparaissent malgré une réduction de la dose ou une interruption du traitement :

• la créatininémie reste significativement élevée et,
• une anomalie persiste sur d'autres marqueurs de la fonction rénale (par exemple, protéinurie, syndrome de Fanconi).

Fonction hépatique

Des élévations des tests de la fonction hépatique ont été observées chez des patients traités par déférasirox. Depuis la commercialisation du déférasirox, des cas d'insuffisance hépatique, d'évolution parfois fatale, ont été rapportés. Des formes sévères associées à des modifications de l'état de conscience dans un contexte d'encéphalopathie hyperammoniémique peuvent survenir chez des patients traités par déférasirox, en particulier chez les enfants.

Il est recommandé d'envisager une encéphalopathie hyperammoniémique et des dosages du taux sérique d'ammoniaque chez les patients développant des modifications inexpliquées de leur état mental au cours du traitement par déférasirox. Une attention particulière doit être apportée au maintien d'une hydratation adéquate chez les patients qui présentent des événements de déplétion volémique (tels que diarrhée ou vomissements) notamment chez les enfants présentant une maladie aiguë. Dans la plupart des cas d'insuffisance hépatique, les patients présentaient des comorbidités significatives, notamment des maladies hépatiques chroniques préexistantes (dont cirrhose hépatique et hépatite C) et une défaillance multiviscérale. Le rôle du déférasirox en tant que facteur contributif ou aggravant ne peut être exclu (voir rubrique Effets indésirables).

Il est recommandé de contrôler le taux de transaminases, de bilirubine et de phosphatases alcalines sériques avant le début du traitement, toutes les 2 semaines pendant le 1^er mois puis une fois par mois. En cas d'élévation progressive et persistante des transaminases hépatiques ne pouvant être attribuée à d'autres causes, le traitement par déférasirox doit être arrêté. Lorsque l'origine des anomalies biologiques hépatiques a été clarifiée ou après la normalisation de ces examens, une reprise du traitement peut être envisagée avec précaution à une dose plus faible suivie d'une augmentation progressive de la dose.

Le déférasirox n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh Classe C) (voir rubrique Pharmacocinétique).

Tableau 4 Résumé des recommandations de suivi de la sécurité d'emploi

Examen	Fréquence
Créatininémie	À deux reprises avant l'instauration du traitement. Chaque semaine durant le premier mois de traitement ou après une modification de dose (y compris lors du changement de forme pharmaceutique). Chaque mois par la suite.
Clairance de la créatinine et/ou de la cystatine C plasmatique	Avant le traitement. Chaque semaine durant le premier mois de traitement ou après une modification de dose (y compris lors du changement de forme pharmaceutique). Chaque mois par la suite.
Protéinurie	Avant le traitement. Chaque mois par la suite.
Autres marqueurs de la fonction tubulaire rénale (tels que la glycosurie chez les patients non-diabétiques et les faibles taux de kaliémie, phosphatémie, magnésémie ou uricémie, phosphaturie, aminoacidurie)	En cas de nécessité.
Transaminases, bilirubine, phosphatases alcalines sériques	Avant l'instauration du traitement. Toutes les deux semaines durant le premier mois de traitement. Chaque mois par la suite.
Tests auditif et visuel	Avant l'instauration du traitement. Chaque année par la suite.
Poids, taille, et développement sexuel	Avant le traitement. Chaque année chez les patients pédiatriques.

Chez les patients dont l'espérance de vie est courte (par exemple, en cas de syndromes myélodysplasiques à risque élevé), particulièrement lorsque des co-morbidités peuvent augmenter le risque des événements indésirables, le bénéfice du déférasirox peut être limité et se trouver inférieur aux risques. En conséquence, le traitement par déférasirox chez ces patients est déconseillé.

Des précautions devront être prises chez les patients âgés en raison d'une fréquence d'effets indésirables plus élevée (en particulier, les diarrhées).

Les données chez les enfants présentant un syndrome thalassémique non dépendant des transfusions sont très limitées (voir rubrique Pharmacodynamie). Par conséquent, le traitement par déférasirox doit être surveillé étroitement afin de détecter les effets indésirables et de suivre la surcharge en fer chez les patients pédiatriques. De plus, avant de traiter un enfant présentant un syndrome thalassémique non dépendant des transfusions et présentant une importante surcharge en fer, le médecin doit avoir conscience que les conséquences de l'exposition à long terme au traitement ne sont actuellement pas connues chez ces patients.

Affections gastro-intestinales

Des ulcérations et des hémorragies gastro-intestinales hautes ont été rapportées chez des patients traités par déférasirox, y compris chez des enfants et des adolescents. Des ulcères multiples ont été observés chez certains patients (voir rubrique Effets indésirables). Il y a eu des cas rapportés d'ulcères compliqués avec perforation digestive. Il y a également eu des cas rapportés d'hémorragies gastro-intestinales d'évolution fatale, particulièrement chez des patients âgés qui présentaient des pathologies malignes hématologiques et/ou un faible taux de plaquettes. Les médecins et les patients doivent rester attentifs à tous signes et symptômes d'ulcérations et d'hémorragies gastro-intestinales pendant le traitement par déférasirox. En cas d'ulcération ou d'hémorragie gastro-intestinale, le déférasirox doit être interrompu et une prise en charge des patients doit être instaurée rapidement. La prudence est requise chez les patients qui reçoivent du déférasirox en association avec des substances connues pour leur potentiel ulcérogène, telles que les AINS, les corticoïdes ou les bisphosphonates oraux, chez les patients recevant des anticoagulants et chez les patients présentant un taux de plaquettes en dessous de 50 000/mm³ (50 x 10⁹/L) (voir rubrique Interactions).

Affections de la peau

Des éruptions cutanées peuvent apparaître au cours du traitement par déférasirox. Dans la plupart des cas, ces éruptions disparaissent spontanément. Lorsque l'interruption du traitement est nécessaire, il peut être repris après la résolution de l'éruption, à une dose plus faible suivie d'une augmentation progressive de dose. Dans les cas sévères, la reprise du traitement pourra être menée en association avec une corticothérapie de courte durée par voie orale. Des effets indésirables cutanés graves (EICG) incluant des cas de syndrome de Stevens-Johnson (SSJ), de nécrolyse épidermique toxique (NET) et des syndromes d'hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS), qui peuvent mettre en jeu le pronostic vital ou conduire au décès, ont été rapportés. Si un EICG est suspecté, le traitement par déférasirox doit être arrêté immédiatement et ne doit pas être réintroduit. Au moment de la prescription, les patients doivent être informés des signes et des symptômes des réactions cutanées sévères, et doivent être étroitement surveillés.

Réactions d'hypersensibilité

Des cas de réactions sévères d'hypersensibilité (tels qu'anaphylaxie et angiœdème) ont été rapportés chez des patients traités par déférasirox, le début de ces réactions survenant dans la majorité des cas au cours du premier mois de traitement (voir rubrique Effets indésirables). Si de telles réactions surviennent, le traitement par déférasirox doit être interrompu et le patient doit faire l'objet d'une prise en charge médicale adaptée. Le déférasirox ne doit pas être réintroduit chez les patients ayant présenté une réaction d'hypersensibilité en raison du risque de choc anaphylactique (voir rubrique Contre-indications).

Troubles de la vision et de l'audition

Des troubles de l'audition (diminution de l'audition) et oculaires (opacification du cristallin) ont été rapportés (voir rubrique Effets indésirables). Un test de l'audition et un examen ophtalmologique (avec examen du fond d'œil) sont recommandés avant de débuter le traitement, puis à intervalles réguliers (tous les 12 mois). En cas d'apparition de troubles au cours du traitement, une réduction de dose ou une interruption du traitement peut être envisagée.

Affections hématologiques

Des cas de leucopénie, thrombopénie ou pancytopénie (ou une aggravation de ces cytopénies) et d'anémie aggravée ont été rapportés chez des patients traités par déférasirox après sa commercialisation.

La plupart de ces patients présentaient des troubles hématologiques préexistants qui sont fréquemment associés à une insuffisance médullaire. Cependant, un rôle contributif ou aggravant du déférasirox ne peut pas être exclu. Une interruption du traitement doit être envisagée chez les patients qui développent une cytopénie inexpliquée.

Autres précautions

Il est recommandé de contrôler tous les mois la ferritinémie afin d'évaluer la réponse du patient au traitement et d'éviter une chélation excessive (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Une réduction de la dose ou des contrôles plus rapprochés des fonctions rénale et hépatique et de la ferritinémie sont recommandés pendant les périodes de traitement à forte dose et lorsque la ferritinémie est proche de la valeur cible. Si la ferritinémie chute de façon persistante en dessous de 500 μg/L (en cas de surcharge en fer post-transfusionnelle) ou en dessous de 300 μg/L (dans les syndromes thalassémiques non dépendants des transfusions), l'interruption du traitement doit être envisagée.

L'évolution des résultats de la créatininémie, de la ferritinémie et des transaminases sériques doit être évaluée régulièrement.

Dans deux études cliniques, la croissance et le développement sexuel des patients pédiatriques traités jusqu'à 5 ans par déférasirox n'ont pas été affectés (voir rubrique Effets indésirables). Toutefois, par mesure de prudence, dans le cadre de la prise en charge d'enfants présentant une surcharge en fer post-transfusionnelle, le poids corporel, la taille et le développement sexuel des enfants doivent être contrôlés avant le traitement et à intervalles réguliers (tous les 12 mois).

Un dysfonctionnement de la fonction cardiaque est l'une des complications connues de la surcharge en fer. La fonction cardiaque doit être contrôlée chez les patients présentant une surcharge en fer sévère au cours d'un traitement à long terme par déférasirox.

Grossesse

Pour le déférasirox, il n'existe pas de données sur l'utilisation de ce médicament chez la femme enceinte. Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction à des doses maternotoxiques (voir rubrique Sécurité préclinique). Le risque potentiel chez l'Homme n'est pas connu.

Par précaution, il est recommandé de ne pas utiliser le déférasirox pendant la grossesse à moins d'une nécessité absolue.

Le déférasirox peut diminuer l'efficacité des contraceptifs hormonaux (voir rubrique Interactions). Pour les femmes en âge de procréer, il est recommandé d'utiliser des méthodes de contraception non-hormonales supplémentaires ou alternatives lors de l'utilisation de déférasirox.

Allaitement

Dans les études chez l'animal, le déférasirox est rapidement excrété et en quantité importante dans le lait maternel. Aucun effet n'a cependant été noté chez les descendants. On ne sait pas si le déférasirox est excrété dans le lait maternel de la femme.

La prise de déférasirox au cours de l'allaitement n'est pas recommandée.

Fertilité

Aucune donnée sur la fertilité n'est disponible chez l'Homme. Chez l'animal, aucun effet indésirable n'a été mis en évidence sur la fertilité chez le mâle ou chez la femelle (voir rubrique Sécurité préclinique).

Le déférasirox a une influence mineure sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Les patients souffrant d'effets indésirables peu fréquents tels que les sensations vertigineuses doivent faire preuve de prudence lors de la conduite de véhicules ou de l'utilisation de machines (voir rubrique Effets indésirables).

Symptômes

Les signes précoces d'un surdosage aigu sont des effets digestifs tels que des douleurs abdominales, des diarrhées, des nausées et des vomissements. Des troubles hépatiques et rénaux ont été rapportés, tels que des cas d'augmentation des enzymes hépatiques et de la créatinine, revenus à la normale après interruption du traitement. Une dose unique de 90 mg/kg, administrée par erreur, a entrainé un syndrome de Fanconi, résolu après arrêt du traitement.

Prise en charge

Il n'existe aucun antidote spécifique au déférasirox. Des procédures standard de gestion du surdosage peuvent être indiquées ainsi qu'un traitement symptomatique médicalement approprié.

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité et cancérogenèse n'ont pas révélé de risque particulier pour l'Homme. Les principaux résultats étaient une toxicité rénale et une opacité du cristallin (cataracte). Des résultats semblables ont été observés chez les animaux nouveau-nés et chez les jeunes animaux. La toxicité rénale est principalement due à la carence en fer provoquée chez des animaux qui n'étaient pas préalablement surchargés en fer.

Les tests de génotoxicité in vitro étaient négatifs (test d'Ames, test d'aberration chromosomique) alors que le déférasirox, aux doses létales, a entraîné la formation de micronuclei in vivo dans la moelle osseuse mais pas dans le foie des rats non surchargés en fer. De tels effets n'ont pas été observés chez des rats ayant été chargés en fer au préalable. Une étude de deux ans chez le rat et une autre étude de six mois chez la souris transgénique hétérozygote p53+/- n'ont pas mis en évidence d'effet carcinogène du déférasirox.

La toxicité potentielle sur la reproduction a été étudiée chez le rat et le lapin. Le déférasirox n'était pas tératogène, mais il a entraîné une augmentation de l'incidence de troubles squelettiques ainsi qu'une augmentation du nombre de mort-nés chez le rat, à de fortes doses, entrainant une toxicité sévère chez des femelles non surchargées en fer. Le déférasirox n'a pas eu d'effet sur la fertilité, ni sur les fonctions de la reproduction.

3 ans.

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

Pas d'exigences particulières.

Liste I
Médicament soumis à une prescription initiale hospitalière semestrielle (les établissements de transfusion sanguine autorisés à dispenser des médicaments dérivés du sang aux malades qui y sont traités, inclus).
Renouvellement non restreint.
Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.