ELIQUIS 5 mg cp pellic

Comprimé pelliculé (ovale [10 mm x 5 mm], rose, gravé avec « 894 » sur une face et « 5 » sur l'autre face).

Boîte de 60, sous plaquettes thermoformées.
Boîte de 100 x 1, sous plaquettes thermoformées prédécoupées pour délivrance à l'unité (modèle hospitalier).

Chaque comprimé pelliculé contient 5 mg d'apixaban

Excipients à effet notoire

Chaque comprimé pelliculé à 5 mg contient 103 mg de lactose (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Adultes

Prévention de l'accident vasculaire cérébral (AVC) et de l'embolie systémique chez les patients adultes atteints de fibrillation atriale non valvulaire (FANV) et présentant un ou plusieurs facteur(s) de risque tels que : antécédent d'AVC ou d'accident ischémique transitoire (AIT) ; âge ≥ 75 ans ; hypertension artérielle ; diabète ; insuffisance cardiaque symptomatique (classe NYHA ≥ II).

Traitement de la thrombose veineuse profonde (TVP) et de l'embolie pulmonaire (EP), et prévention de la récidive de TVP et d'EP chez l'adulte (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi pour les patients ayant une EP hémodynamiquement instable).

Population pédiatrique

Traitement des évènements thromboemboliques veineux (ETEV) et prévention de la récidive d'ETEV chez les patients pédiatriques* âgés de 28 jours à moins de 18 ans.

_{* Pour les patients pédiatriques pesant < 35 kg, consulter le résumé des caractéristiques du produit pour Eliquis granulés en gélules à ouvrir et Eliquis granulés enrobés en sachet (Cf. rubrique Posologie). Pour information, ces formes pharmaceutiques d'Eliquis (Eliquis granulés en gélules à ouvrir et Eliquis granulés enrobés en sachet) ne sont pas disponibles en France à la date du 26/08/2024.}

Risque hémorragique

Comme avec d'autres anticoagulants, les patients traités par apixaban doivent faire l'objet d'une surveillance étroite à la recherche de signes hémorragiques. Il est recommandé de l'utiliser avec précaution dans les situations où le risque d'hémorragie est augmenté. Le traitement par apixaban doit être interrompu en cas de survenue d'hémorragie sévère (voir rubriques Effets indésirables et Surdosage).

Bien que le traitement par apixaban ne nécessite pas de surveillance de routine de l'exposition, un test quantitatif étalonné anti-Facteur Xa peut être utile dans certaines situations exceptionnelles au cours desquelles la connaissance de l'exposition à l'apixaban peut contribuer à la prise de décisions cliniques, par exemple en cas de surdosage ou d'intervention chirurgicale d'urgence (voir rubrique Pharmacodynamie).

Un agent de réversion spécifique (andexanet alfa*) antagonisant les effets pharmacodynamiques de l'apixaban est disponible pour les adultes. Toutefois, sa sécurité et son efficacité n'ont pas été établies chez les patients pédiatriques (consulter le résumé des caractéristiques du produit de l'andexanet alfa*). La transfusion de plasma frais congelé, l'administration d'un concentré de complexe prothrombinique (CCP) ou du facteur VIIa recombinant pourra être envisagée. Cependant, il n'y a aucune expérience clinique de l'utilisation d'un CCP contenant 4 facteurs pour contrôler des saignements chez les patients pédiatriques et adultes ayant reçu de l'apixaban.

_{*Andexanet alfa n'est pas commercialisé en France à la date du 26/08/2024.}

Interactions avec d'autres médicaments affectant l'hémostase

Compte tenu de la majoration du risque hémorragique, un traitement concomitant par d'autres anticoagulants est contre-indiqué (voir rubrique Contre-indications).

L'utilisation concomitante d'apixaban et d'agents antiagrégants plaquettaires augmente le risque hémorragique (voir rubrique Interactions).

Des précautions doivent être prises si les patients sont traités simultanément par des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (SSRI) ou des inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (SNRI) ou des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), y compris l'acide acétylsalicylique.

Après une intervention chirurgicale, l'administration concomitante d'autres inhibiteurs de l'agrégation plaquettaire et d'apixaban n'est pas recommandée (voir rubrique Interactions).

Chez les patients atteints de fibrillation atriale et d'affections justifiant une monothérapie ou une bithérapie par des antiagrégants plaquettaires, une évaluation approfondie des bénéfices potentiels par rapport aux risques éventuels doit être effectuée avant d'associer ce type de traitement avec Eliquis.

Au cours d'une étude clinique menée chez des patients adultes atteints de fibrillation atriale, l'utilisation concomitante d'Acide Acétyl Salicylique (AAS) a augmenté le risque d'hémorragie majeure sous apixaban de 1,8 % par an à 3,4 % par an, et a majoré le risque hémorragique sous warfarine de 2,7 % par an à 4,6 % par an. Dans cette étude clinique, l'utilisation de la bithérapie antiagrégante plaquettaire concomitante a été limitée (2,1 %) (voir rubrique Pharmacodynamie).

Une étude clinique a été menée pendant 6 mois chez des patients atteints de fibrillation atriale avec un SCA et/ou ayant subi une ICP, traités par un inhibiteur du P2Y12, avec ou sans AAS, et par un anticoagulant oral (apixaban ou AVK). L'utilisation concomitante d'AAS a augmenté le risque d'hémorragie majeure ou NMCP (non majeure cliniquement pertinente) selon la définition de l'ISTH (International Society on Thrombosis and Hemostasis) de 16,4 % par an à 33,1 % par an chez les patients traités par apixaban (voir rubrique Pharmacodynamie).

Au cours d'une étude clinique menée chez des patients à haut risque ayant présenté un syndrome coronaire aigu sans fibrillation atriale, présentant de multiples comorbidités cardiaques et non cardiaques, traités par l'AAS ou l'association de l'AAS et du clopidogrel, une augmentation significative du risque d'hémorragie majeure selon la définition de l'ISTH a été observée avec l'apixaban (5,13 % par an) par rapport au placebo (2,04 % par an).

Dans l'étude CV185325, aucun événement hémorragique cliniquement important n'a été rapporté chez les 12 patients pédiatriques traités par l'administration concomitante d'apixaban et d'AAS ≤ 165 mg par jour.

Utilisation de thrombolytiques pour le traitement des accidents vasculaires cérébraux ischémiques aigus

Il n'existe qu'une très faible expérience de l'utilisation de thrombolytiques pour le traitement des accidents vasculaires cérébraux ischémiques aigus chez les patients recevant l'apixaban (voir rubrique Interactions).

Patients porteurs de valves cardiaques artificielles

La sécurité et l'efficacité d'apixaban n'ont pas été étudiées chez les patients porteurs de prothèses valvulaires cardiaques, atteints ou non de fibrillation atriale. Par conséquent, l'utilisation d'apixaban n'est pas recommandée chez ces patients.

L'apixaban n'a pas été étudié chez les patients pédiatriques porteurs de prothèses valvulaires cardiaques ; par conséquent, l'utilisation de l'apixaban n'est pas recommandée.

Patients souffrant du syndrome des antiphospholipides

Les anticoagulants oraux à action directe (AOD) y compris l'apixaban ne sont pas recommandés pour les patients présentant des antécédents de thrombose auxquels on a diagnostiqué un syndrome des antiphospholipides. En particulier pour les patients testés triplement positifs (anticoagulant du lupus, anticorps anticardiolipine et anticorps anti-bêta 2-glycoprotéine I), le traitement par AOD pourrait être associé à des taux d'événements thrombotiques récurrents supérieurs à ceux observés en cas de traitement par un antagoniste de la vitamine K.

Interventions chirurgicales et procédures invasives

Apixaban doit être interrompu au moins 48 heures avant une chirurgie programmée ou une procédure invasive comportant un risque hémorragique modéré ou élevé. Ces procédures comprennent les interventions pour lesquelles la probabilité d'une hémorragie cliniquement significative ne peut pas être exclue ou pour lesquelles le risque hémorragique serait inacceptable.

Apixaban doit être interrompu au moins 24 heures avant une chirurgie programmée ou une procédure invasive comportant un risque hémorragique faible. Ces procédures comprennent les interventions pour lesquelles toute hémorragie susceptible de survenir doit être minime, de localisation non critique ou facilement contrôlée.

Si l'intervention chirurgicale ou la procédure invasive ne peut pas être retardée, des précautions doivent être prises en tenant compte de l'augmentation du risque hémorragique. Ce risque hémorragique doit être évalué par rapport à l'urgence de l'intervention.

Après une procédure invasive ou une intervention chirurgicale, le traitement par apixaban doit être repris dès que possible, si la situation clinique le permet et si une hémostase adéquate a été établie (pour la cardioversion voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Pour les patients subissant une ablation par cathéter pour fibrillation atriale, le traitement par apixaban ne doit pas être interrompu (voir rubriques Posologie et mode d'administration, Contre-indications et Interactions).

Interruption temporaire

L'interruption d'un traitement anticoagulant, notamment par apixaban, en raison d'une hémorragie active, d'une intervention chirurgicale programmée ou d'une procédure invasive expose les patients à une majoration du risque de thrombose. Les interruptions de traitement doivent être évitées, et dans le cas où une anticoagulation par apixaban doit être suspendue temporairement quelle que soit la raison, le traitement doit être repris dès que possible.

Anesthésie péridurale/rachidienne ou ponction

La réalisation d'une anesthésie neuroaxiale (anesthésie rachidienne/péridurale) ou d'une ponction lombaire/péridurale chez les patients traités par des médicaments antithrombotiques en prévention de complications thromboemboliques entraîne un risque d'apparition d'un hématome péridural ou rachidien pouvant provoquer une paralysie prolongée ou permanente. Le risque de ces évènements peut être majoré par l'utilisation postopératoire de cathéters périduraux à demeure ou par l'utilisation concomitante de médicaments modifiant l'hémostase. Les cathéters périduraux ou intrathécaux à demeure doivent être retirés au minimum 5 heures avant la première administration d'apixaban. Le risque peut également être augmenté en cas de ponctions lombaires ou péridurales répétées ou traumatiques. Les patients doivent être surveillés fréquemment à la recherche de signes et symptômes d'atteinte neurologique (ex, engourdissement ou faiblesse des jambes, dysfonctionnement des intestins ou de la vessie). Si un trouble neurologique est identifié, il est nécessaire de poser un diagnostic et de traiter en urgence. Avant toute intervention neuroaxiale, le médecin devra évaluer le bénéfice potentiel par rapport au risque encouru par les patients sous anticoagulants ou devant être traités par anticoagulants en vue d'une prévention antithrombotique.

Il n'y a pas d'expérience clinique quant à l'utilisation de l'apixaban avec des cathéters périduraux ou intrathécaux à demeure. En cas de nécessité et sur la base des données pharmacocinétiques générales sur l'apixaban, un intervalle de 20-30 heures (c'est-à-dire 2 fois la demi-vie) entre la dernière dose d'apixaban et le retrait du cathéter doit être respecté, et au moins une dose doit être supprimée avant le retrait du cathéter. La dose suivante d'apixaban peut être donnée au moins 5 heures après le retrait du cathéter. Comme avec tous les nouveaux médicaments anticoagulants, l'expérience clinique avec une anesthésie neuraxiale est limitée et une prudence extrême est par conséquent recommandée lors de l'utilisation de l'apixaban avec ce type d'anesthésie.

Aucune donnée n'est disponible concernant le moment de mise en place ou de retrait d'un cathéter neuraxial chez les patients pédiatriques sous apixaban. Dans de tels cas, il conviendra d'interrompre l'apixaban et d'envisager un anticoagulant parentéral à courte durée d'action.

Patients présentant une EP hémodynamiquement instable ou patients nécessitant une thrombolyse ou une embolectomie pulmonaire

Apixaban n'est pas recommandé en tant qu'alternative à l'héparine non fractionnée chez les patients présentant une embolie pulmonaire et qui sont hémodynamiquement instables ou susceptibles de subir une thrombolyse ou une embolectomie pulmonaire, puisque la sécurité et l'efficacité d'apixaban n'ont pas été établies dans ces situations cliniques.

Patients atteints de cancer actif

Les patients atteints de cancer actif peuvent être à risque élevé à la fois de thrombose veineuse et d'hémorragies. Lorsque l'apixaban est envisagé comme traitement de la TVP ou de l'EP chez les patients cancéreux, une évaluation rigoureuse des bénéfices par rapport aux risques doit être réalisée (voir aussi rubrique Contre-indications).

Patients avec une insuffisance rénale

Patients adultes

Des données cliniques limitées indiquent que les concentrations plasmatiques d'apixaban sont augmentées chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine de 15 à 29 mL/min) ce qui peut conduire à une augmentation du risque hémorragique. Pour le traitement de la TVP, le traitement de l'EP et la prévention d'une récidive de TVP et d'EP (tETEV), apixaban sera utilisé avec précaution chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine de 15 à 29 mL/min) (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Pharmacocinétique).

Pour la prévention de l'accident vasculaire cérébral et de l'embolie systémique chez les patients atteints de FANV, les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine de 15 à 29 mL/min) et les patients présentant une créatinine sérique ≥ 1,5 mg/dL (133 micromoles/L) associée à un âge ≥ 80 ans ou à un poids corporel ≤ 60 kg doivent recevoir la dose faible d'apixaban, soit 2,5 mg deux fois par jour (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

En raison de l'absence de donnée clinique chez les patients présentant une clairance de la créatinine < 15 mL/min et chez les patients dialysés, apixaban n'est pas recommandé chez ces patients (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Pharmacocinétique).

Patients pédiatriques

Les patients pédiatriques présentant une insuffisance rénale sévère n'ont pas été étudiés et ne doivent donc pas recevoir d'apixaban (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Pharmacocinétique).

Patients âgés

Un âge avancé peut augmenter le risque hémorragique (voir rubrique Pharmacocinétique).

Par ailleurs, l'administration concomitante d'apixaban et d'AAS chez les patients âgés doit être effectuée avec prudence en raison du risque hémorragique potentiellement accru.

Poids corporel

Chez les adultes, un faible poids corporel (< 60 kg) peut augmenter le risque hémorragique (voir rubrique Pharmacocinétique)

Patients avec une insuffisance hépatique

Apixaban est contre-indiqué chez les patients présentant une atteinte hépatique associée à une coagulopathie et à un risque de saignement cliniquement significatif (voir rubrique Contre-indications).

Il n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique Pharmacocinétique)

Il doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (Child-Pugh A ou B) (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Pharmacocinétique).

Les patients présentant un taux d'enzymes hépatiques élevé ALAT/ASAT > 2 x LNS ou un taux de bilirubine totale ≥ 1,5 x LNS ont été exclus des études cliniques. Par conséquent, apixaban doit être utilisé avec précaution dans cette population (voir rubrique Pharmacocinétique). Avant initiation du traitement par apixaban, la fonction hépatique doit être évaluée.

L'apixaban n'a pas été étudié chez les patients pédiatriques atteints d'insuffisance hépatique.

Interactions avec les inhibiteurs du cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) et de la glycoprotéine P (P-gp)

L'utilisation d'apixaban n'est pas recommandée chez les patients recevant simultanément un traitement systémique par des inhibiteurs puissants du CYP3A4 et de la P-gp, tels que les antimycosiques azolés (ex., kétoconazole, itraconazole, voriconazole et posaconazole) et les inhibiteurs de la protéase du VIH (ex. ritonavir). Ces médicaments peuvent multiplier par 2 l'exposition à apixaban (voir rubrique Interactions), ou plus en présence de facteurs additionnels qui augmentent l'exposition à apixaban (ex : insuffisance rénale sévère). Aucune donnée clinique n'est disponible chez les patients pédiatriques recevant simultanément un traitement systémique par des inhibiteurs puissants du CYP3A4 et de la P-gp (voir rubrique Interactions).

Interactions avec les inducteurs du CYP3A4 et de la P-gp

L'administration concomitante d'apixaban et d'inducteurs puissants du CYP3A4 et de la P-gp (ex : rifampicine, phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital ou millepertuis) peut entraîner une diminution d'environ 50 % de l'exposition à apixaban. Dans une étude clinique chez des patients présentant une FANV, une diminution de l'efficacité et un risque accru de saignement ont été observés lors de la co-administration d'apixaban avec des inducteurs puissants du CYP3A4 et de la P-gp, par rapport à apixaban administré seul.

Chez les patients recevant un traitement systémique simultané d'inducteurs puissants du CYP3A4 et de la P-gp, les recommandations suivantes s'appliquent (voir rubrique Interactions) :

• pour la prévention de l'AVC et de l'embolie systémique chez les patients atteints de FANV, et pour la prévention de la récidive de TVP et d'EP, apixaban doit être utilisé avec précaution ;
• pour le traitement de la TVP et de l'EP, apixaban ne doit pas être utilisé, l'efficacité pouvant être compromise

Aucune donnée clinique n'est disponible chez les patients pédiatriques recevant simultanément un traitement systémique par des inducteurs puissants du CYP3A4 et de la P-gp (voir rubrique Interactions).

Paramètres biologiques

Les paramètres de la coagulation [ex : temps de prothrombine (TP), INR et temps de céphaline activé (TCA)] sont modifiés comme le laisse prévoir le mécanisme d'action d'apixaban. Les modifications de ces paramètres de la coagulation aux doses thérapeutiques sont faibles et sujettes à un degré de variabilité important (voir rubrique Pharmacodynamie).

Informations concernant les excipients

Eliquis contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu'il est essentiellement « sans sodium ».

Grossesse

Il n'existe pas de données sur l'utilisation d'apixaban chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la reproduction (voir rubrique Sécurité préclinique). Par mesure de précaution, il est préférable d'éviter l'utilisation d'apixaban pendant la grossesse.

Allaitement

On ne sait pas si l'apixaban ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Les données disponibles chez l'animal ont mis en évidence l'excrétion de l'apixaban dans le lait (voir rubrique Sécurité préclinique). Un risque pour les enfants allaités ne peut être exclu.

Une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement soit d'arrêter/de suspendre le traitement par apixaban en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et le bénéfice du traitement pour la femme.

Fertilité

Les études réalisées chez l'animal avec apixaban n'ont pas mis en évidence d'effet sur la fertilité (voir rubrique Sécurité préclinique).

Eliquis n'a aucun effet ou un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Un surdosage d'apixaban peut entraîner une augmentation du risque de saignement. En cas de complications hémorragiques, le traitement doit être interrompu et l'origine du saignement recherchée. L'initiation d'un traitement approprié, par exemple une hémostase chirurgicale, la transfusion de plasma frais congelé ou l'administration d'un agent de réversion pour les inhibiteurs du facteur Xa doit être envisagée (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Dans les études cliniques contrôlées, l'administration orale d'apixaban à des sujets adultes sains à des doses allant jusqu'à 50 mg par jour pendant 3 à 7 jours (25 mg deux fois par jour pendant 7 jours ou 50 mg une fois par jour pendant 3 jours) n'a pas entraîné d'effets indésirables cliniquement pertinents.

Chez des sujets adultes sains, l'administration de charbon activé 2 et 6 heures après l'administration d'une dose de 20 mg d'apixaban a réduit l'ASC moyenne de l'apixaban respectivement de 50 % et de 27 %, et n'a eu aucun impact sur la C_max. La demi-vie moyenne d'apixaban a diminué de 13,4 heures lorsqu'apixaban était administré seul, respectivement de 5,3 heures et 4,9 heures lorsque du charbon activé a été administré 2 et 6 heures après apixaban. Par conséquent, l'administration de charbon activé peut être utile dans la prise en charge du surdosage ou d'une administration accidentelle d'apixaban.

L'hémodialyse a diminué de 14 % l'ASC de l'apixaban chez les sujets atteints d'une maladie rénale au stade terminal (MRST) lors de l'administration orale d'une dose unique de 5 mg d'apixaban. Par conséquent, il est peu probable que l'hémodialyse soit un moyen efficace de prendre en charge un surdosage d'apixaban.

Dans les situations où la réversion de l'anticoagulation est nécessaire en raison d'un saignement engageant le pronostic vital ou incontrôlé, un agent de réversion des inhibiteurs du facteur Xa (andexanet alfa*) est disponible pour les adultes (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). L'administration d'un concentré de complexe prothrombinique (CCP) ou du facteur VIIa recombinant pourra aussi être envisagée. La réversion des effets pharmacodynamiques de l'apixaban, tels que démontrés par les modifications du test de génération de thrombine, était évidente à la fin de la perfusion et a atteint les valeurs de base dans les 4 heures après le début d'une perfusion de 30 minutes d'un CCP contenant 4 facteurs chez des sujets sains. Cependant, il n'y a aucune expérience clinique de l'utilisation d'un CCP contenant 4 facteurs pour contrôler des saignements chez les personnes ayant reçu de l'apixaban. Actuellement, l'utilisation du facteur VIIa recombinant chez les personnes traitées par apixaban n'est pas documentée. Un nouveau dosage et titrage du facteur VIIa recombinant doivent être envisagés en fonction de la résorption du saignement.

_{*Andexanet alfa n'est pas commercialisé en France à la date du 26/08/2024.}

Un agent de réversion spécifique (andexanet alfa) antagonisant les effets pharmacodynamiques de l'apixaban n'a pas été évalué pour la population pédiatrique (consulter le résumé des caractéristiques du produit de l'andexanet alfa). La transfusion de plasma frais congelé, l'administration d'un concentré de complexe prothrombinique (CCP) ou du facteur VIIa recombinant pourra aussi être envisagée.

Selon les disponibilités locales, une consultation avec un spécialiste de la coagulation doit être envisagée en cas de saignement majeur

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité, cancérogenèse, et des fonctions de reproduction et de développement, n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.

Les effets majeurs observés dans les études de toxicologie en administrations répétées ont été ceux liés à l'action pharmacodynamique d'apixaban sur les paramètres de la coagulation sanguine. Dans les études de toxicologie, une tendance à peu voire pas d'augmentation des saignements a été observée. Cependant, comme cela peut être dû à une sensibilité plus faible des espèces animales comparée à l'homme, ce résultat doit être interprété avec prudence lors de l'extrapolation chez l'homme.

Dans le lait des rats, un rapport élevé entre le lait et le plasma maternel a été observé (C_max d'environ 8, et ASC d'environ 30), peut-être en raison d'un transport actif dans le lait.

3 ans

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.