EPYSQLI 300 mg sol diluer p perf

Solution à diluer pour perfusion (limpide, incolore, de pH 7,0).
Flacon contenant 30 mL. Boîte de 1.

Un flacon de 30 mL contient 300 mg d'eculizumab (10 mg/mL).

Après dilution, la concentration finale de la solution à perfuser est de 5 mg/mL.

L'eculizumab est un anticorps monoclonal humanisé (IgG_2/4κ) produit dans une lignée cellulaire d'ovaire de hamster chinois (CHO) par la technologie de l'ADN recombinant.

Epysqli est indiqué chez l'adulte et l'enfant pour le traitement de :

• Hémoglobinurie paroxystique nocturne (HPN).
  Les preuves du bénéfice clinique ont été démontrées chez les patients qui présentent une hémolyse avec un ou des symptôme(s) clinique(s) indiquant une forte activité de la maladie, indépendamment des antécédents transfusionnels (voir rubrique Pharmacodynamie).
• Syndrome hémolytique et urémique atypique (SHU atypique) (voir rubrique Pharmacodynamie).

L'eculizumab ne devrait pas affecter la composante aplasique de l'anémie des patients atteints d'HPN.

Traçabilité

Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés.

Infection à méningocoque

Du fait de son mécanisme d'action, l'eculizumab augmente la prédisposition du patient à une infection à méningocoque (Neisseria meningitidis). Une infection à méningocoque de tout sérogroupe peut survenir. Pour réduire le risque d'infection, tous les patients doivent être vaccinés au moins deux semaines avant l'administration d'eculizumab, à moins que le risque dû au fait de retarder le traitement par l'eculizumab soit supérieur à celui de développer une infection à méningocoque. Les patients pour lesquels le traitement par l'eculizumab a été initié dans un délai inférieur à deux semaines après l'administration d'un vaccin antiméningococcique tétravalent doivent recevoir une antibioprophylaxie appropriée pendant deux semaines après la vaccination. Les vaccins contre les sérogroupes A, C, Y et W135 sont recommandés dans la prévention contre les sérogroupes méningococciques communément pathogènes. Le vaccin contre le sérogroupe B, lorsque disponible, est également recommandé. Les patients doivent recevoir une vaccination conformément aux recommandations vaccinales en vigueur.

La vaccination peut suractiver le complément. Par conséquent, les patients atteints de maladies médiées par le complément, dont l'HPN et le SHU atypique, peuvent présenter une augmentation des signes et des symptômes de leur pathologie sous-jacente, tels qu'une hémolyse (HPN) ou une MAT (SHU atypique). Les patients doivent donc être étroitement suivis, après avoir reçu la vaccination recommandée, afin que les symptômes de la maladie puissent être surveillés.

La vaccination peut ne pas suffire à éviter une infection à méningocoque. Les recommandations officielles relatives à l'utilisation appropriée d'antibactériens doivent être prises en compte. Des cas d'infections à méningocoque, graves ou d'évolution fatale, ont été rapportés chez des patients traités par l'eculizumab. La septicémie est une manifestation fréquente des infections à méningocoque chez les patients traités par l'eculizumab (voir rubrique Effets indésirables). Tous les patients doivent être surveillés afin de dépister tout signe précoce d'infection à méningocoque, examinés immédiatement en cas de suspicion d'infection et traités par des antibiotiques appropriés si nécessaire. Les patients doivent être informés des signes et symptômes, ainsi que de la conduite à tenir pour obtenir une prise en charge médicale immédiate. Les médecins doivent informer les patients des bénéfices et des risques liés au traitement par l'eculizumab et leur remettre le guide d'information destiné aux patients et la carte de surveillance patient (voir détails dans la notice).

Autres infections systémiques

Du fait de son mécanisme d'action, le traitement par l'eculizumab doit être administré avec précaution chez les patients présentant des infections systémiques actives. La prédisposition des patients aux infections, en particulier par Neisseria et par des bactéries encapsulées, peut être augmentée. Des infections graves à Neisseria sp. (autres que Neisseria meningitidis), y compris des infections à gonocoque disséminées, ont été rapportées.

Les patients doivent être informés des mentions figurant sur la notice qui leur est destinée pour améliorer leur connaissance des infections potentiellement graves, ainsi que de leurs signes et symptômes. Les médecins doivent informer les patients à propos de la prévention des infections à gonocoque.

Réactions à la perfusion

L'administration d'eculizumab peut entraîner des réactions lors de la perfusion ou une immunogénicité susceptible de provoquer des réactions allergiques ou d'hypersensibilité (y compris une anaphylaxie). Dans les études cliniques du médicament de référence, 1 patient (0,9 %) atteint de myasthénie acquise généralisée (MAg) réfractaire a présenté une réaction à la perfusion ayant nécessité l'interruption du traitement par l'eculizumab. Aucun patient atteint d'HPN ou de SHU atypique n'a présenté de réaction à la perfusion ayant nécessité l'interruption du traitement par l'eculizumab. L'administration d'eculizumab doit être interrompue chez tous les patients présentant des réactions sévères à la perfusion ; ceux-ci doivent alors recevoir un traitement médical approprié.

Immunogénicité

Des anticorps dirigés contre l'eculizumab peuvent apparaître pendant le traitement par l'eculizumab. Il n'a pas été observé de corrélation apparente entre le développement d'anticorps et la réponse clinique ou les effets indésirables.

Vaccination

Avant le début du traitement par l'eculizumab, il est recommandé que les patients soient vaccinés conformément aux recommandations vaccinales en vigueur. De plus, tous les patients doivent être vaccinés contre les infections à méningocoque au moins deux semaines avant de recevoir le traitement par l'eculizumab, à moins que le risque dû au fait de retarder le traitement par l'eculizumab soit supérieur à celui de développer une infection à méningocoque. Les patients pour lesquels le traitement par l'eculizumab a été initié dans un délai inférieur à deux semaines après l'administration d'un vaccin antiméningococcique tétravalent doivent recevoir une antibioprophylaxie appropriée, jusqu'à deux semaines après la vaccination. Les vaccins contre les sérogroupes A, C, Y et W135 sont recommandés dans la prévention contre les sérogroupes méningococciques les plus souvent pathogènes. Le vaccin contre le sérogroupe B, lorsque disponible, est également recommandé (voir Infection à méningocoque).

Les patients âgés de moins de 18 ans doivent être vaccinés contre les infections à Haemophilus influenzae et à pneumocoque, et les recommandations vaccinales nationales pour chaque tranche d'âge doivent être strictement respectées.

La vaccination peut suractiver le complément. Par conséquent, les patients atteints de maladies médiées par le complément, dont l'HPN et le SHU atypique, peuvent présenter une augmentation des signes et des symptômes de leur pathologie sous-jacente, tels qu'une hémolyse (HPN) ou une MAT (SHU atypique). Les patients doivent donc être étroitement suivis, après avoir reçu la vaccination recommandée, afin que les symptômes de la maladie puissent être surveillés.

Traitement anticoagulant

Le traitement par l'eculizumab ne doit pas modifier le traitement anticoagulant.

Surveillance biologique dans l'HPN

Les patients atteints d'HPN doivent être surveillés afin que les signes ou symptômes d'hémolyse intravasculaire puissent être détectés, ce qui comprend un suivi du taux sérique de lactate déshydrogénase (LDH). Les patients atteints d'HPN traités par l'eculizumab doivent être surveillés de la même manière par le dosage de la LDH afin qu'une hémolyse intravasculaire puisse être détectée ; un ajustement de la dose peut alors s'avérer nécessaire dans les limites du schéma posologique recommandé de 14 jours ± 2 jours lors de la phase d'entretien (jusqu'à 12 jours).

Surveillance biologique dans le SHU atypique

La surveillance de la MAT des patients atteints de SHU atypique traités par l'eculizumab doit être réalisée par la numération plaquettaire, le dosage des taux sériques de LDH et de créatinine ; un ajustement de la dose peut alors s'avérer nécessaire dans les limites du schéma posologique recommandé de 14 jours ± 2 jours lors de la phase d'entretien (jusqu'à 12 jours).

Arrêt du traitement pour l'HPN

Si les patients arrêtent le traitement par l'eculizumab, ils doivent être étroitement surveillés afin que des signes ou symptômes d'hémolyse intravasculaire grave puissent être détectés. Une hémolyse grave est mise en évidence par un taux sérique de LDH supérieur au taux de LDH avant traitement, associé à l'un des signes suivants : diminution absolue de la taille du clone HPN supérieure à 25 % en une semaine ou moins (en l'absence de dilution due à la transfusion), taux d'hémoglobine < 5 g/dL ou diminution > 4 g/dL du taux d'hémoglobine en une semaine ou moins, angor, modification de l'état mental, augmentation de 50 % de la créatininémie ou thrombose. La surveillance de tout patient qui arrête le traitement par l'eculizumab doit se poursuivre pendant au moins 8 semaines afin qu'une hémolyse grave et toute autre réaction puissent être détectées.

En cas d'apparition d'une hémolyse grave après l'arrêt du traitement par l'eculizumab, les procédures/traitements suivants doivent être envisagés : transfusion sanguine (concentrés érythrocytaires) ou exsanguino-transfusion si le clone HPN érythrocytaire représente > 50 % des érythrocytes totaux en cytométrie en flux, traitement anticoagulant, corticoïdes ou reprise du traitement par l'eculizumab. Dans les études cliniques menées dans l'HPN, 16 patients ont arrêté le traitement par l'eculizumab. Aucune hémolyse grave n'a été observée.

Interruption du traitement pour le SHU atypique

Des complications de MAT ont été observées chez certains patients à partir de 4 semaines après l'interruption du traitement par l'eculizumab et jusqu'à 127 semaines. L'interruption du traitement doit être envisagée uniquement si elle est médicalement justifiée.

Au cours des études cliniques dans le SHU atypique, 61 patients (21 patients pédiatriques) ont interrompu le traitement par Epysqli avec une période de suivi médiane de 24 semaines. Quinze (15) complications sévères de MAT ont été observées chez 12 patients après l'interruption du traitement, et 2 autres complications sévères de MAT ont été observées chez 2 autres patients qui avaient reçu une posologie réduite d'eculizumab non conforme au schéma posologique approuvé (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Les complications sévères de MAT sont survenues chez les patients indépendamment du fait qu'ils présentaient ou non une mutation génétique identifiée, un risque élevé de polymorphisme ou des auto-anticorps. D'autres complications médicales sévères sont survenues chez ces patients incluant : altération importante de la fonction rénale, hospitalisation liée à la maladie et progression au stade terminal de l'insuffisance rénale nécessitant une dialyse. Malgré la reprise du traitement par l'eculizumab, 1 patient a progressé vers l'insuffisance rénale terminale.

Si les patients atteints de SHU atypique interrompent le traitement par l'eculizumab, ils doivent être étroitement surveillés afin de dépister tout signe ou symptôme de complications sévères de MAT. Après l'interruption du traitement par l'eculizumab, la surveillance peut s'avérer insuffisante pour prévoir ou prévenir les complications sévères de MAT chez les patients atteints du SHU atypique. Les complications sévères de MAT après interruption du traitement peuvent être identifiées par (i) deux des mesures suivantes ou la répétition d'une de ces mesures : diminution du nombre de plaquettes d'au moins 25 % par rapport à la valeur avant traitement ou à la valeur la plus élevée sous eculizumab ; augmentation de la créatininémie d'au moins 25 % par rapport à la valeur avant traitement ou au nadir sous eculizumab ; ou augmentation du taux de LDH sérique d'au moins 25 % par rapport à la valeur avant traitement ou au nadir sous eculizumab ; ou (ii) l'un des signes suivants : modification de l'état mental ou convulsions, angor ou dyspnée, ou thrombose.

En cas d'apparition de complications sévères de MAT après l'interruption du traitement par l'eculizumab, il doit être envisagé : une reprise du traitement par Epysqli, un traitement symptomatique avec PP ou EP/transfusion de PFC, ou des mesures thérapeutiques appropriées selon l'organe concerné telles qu'une assistance rénale par dialyse, une assistance respiratoire par ventilation mécanique ou un traitement anticoagulant.

Documents d'information

Tous les médecins ayant l'intention de prescrire l'eculizumab doivent s'assurer qu'ils ont pris connaissance du guide de prescription destiné aux médecins. Les médecins doivent discuter avec les patients des bénéfices et des risques du traitement par l'eculizumab, et leur remettre le guide d'information destiné aux patients et la carte de surveillance patient. Les patients devront être informés qu'en cas de fièvre, de céphalées accompagnées de fièvre et/ou de raideur de la nuque ou de sensibilité à la lumière, ils doivent consulter immédiatement un médecin, car ces signes peuvent être évocateurs d'une infection à méningocoque.

Teneur en sodium

Après dilution avec une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %), ce médicament contient 0,47 g de sodium par volume de 240 mL à la dose maximale, ce qui équivaut à 23,4 % de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium par adulte.

Après dilution avec une solution injectable de chlorure de sodium à 4,5 mg/mL (0,45 %), ce médicament contient 0,26 g de sodium par volume de 240 mL à la dose maximale, ce qui équivaut à 12,8 % de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium par adulte.

L'utilisation d'une contraception adéquate pour prévenir une grossesse pendant le traitement et pendant au moins 5 mois après la dernière administration d'eculizumab doit être envisagée chez les femmes en âge de procréer.

Grossesse

Il n'existe pas d'études bien contrôlées menées chez des femmes enceintes traitées par l'eculizumab. Les données limitées chez des femmes enceintes exposées à l'eculizumab (moins de 300 grossesses) n'ont pas mis en évidence de risque accru de malformations fœtales ou de toxicité pour le fœtus ou le nouveau-né. Cependant, du fait de l'absence d'études bien contrôlées, des incertitudes persistent. Par conséquent, chez les femmes enceintes, il est recommandé d'évaluer le rapport bénéfice/risque individuel avant le début du traitement par l'eculizumab et pendant le traitement. Si ce traitement est considéré comme nécessaire pendant la grossesse, une surveillance étroite de la mère et du fœtus conformément aux recommandations locales est recommandée.

Aucune étude de reproduction chez l'animal n'a été réalisée avec l'eculizumab (voir rubrique Sécurité préclinique).

Comme les IgG humaines traversent la barrière placentaire maternelle, l'eculizumab peut provoquer une inhibition de la voie terminale du complément dans la circulation du fœtus. Par conséquent, l'eculizumab ne doit pas être administré à une femme enceinte à moins d'une nécessité absolue.

Allaitement

Aucun effet sur les nouveau-nés/nourrissons allaités n'est attendu car les données limitées disponibles suggèrent que l'eculizumab n'est pas excrété dans le lait maternel. Cependant, compte tenu des limites des données disponibles, les bénéfices de l'allaitement pour le développement et la santé doivent être évalués au regard du besoin clinique du traitement par l'eculizumab de la mère et des éventuels événements indésirables dus à l'eculizumab ou à la maladie sous-jacente de la mère sur l'enfant allaité.

Fertilité

Aucune étude spécifique des effets de l'eculizumab sur la fertilité n'a été réalisée.

L'eculizumab n'a aucun effet ou un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Aucun cas de surdosage n'a été rapporté dans les études cliniques.

La sélectivité de l'eculizumab pour la protéine C5 dans le sérum humain a été évaluée dans deux études in vitro.

La réactivité croisée tissulaire de l'eculizumab a été évaluée en examinant la liaison sur un panel de 38 tissus humains. L'expression de la protéine C5 dans le panel de tissus humains examiné au cours de cette étude correspond aux rapports publiés sur l'expression de cette protéine, la protéine C5 ayant été identifiée dans le muscle lisse, le muscle strié et l'épithélium tubulaire proximal rénal. Aucune réactivité croisée tissulaire inattendue n'a été observée.

Il n'a pas été réalisé d'études de reproduction chez l'animal avec l'eculizumab en raison de l'absence d'activité pharmacologique chez les espèces non humaines.

Dans une étude de toxicologie de 26 semaines réalisée chez la souris avec un anticorps analogue dirigé contre la protéine C5 murine, le traitement n'a affecté aucun des paramètres de toxicité examinés. L'activité hémolytique pendant la durée de l'étude était bloquée efficacement chez les souris mâles et femelles.

Aucun effet clairement lié au traitement ni aucun effet indésirable n'a été observé lors des études de toxicité sur la reproduction effectuées chez la souris avec un anticorps analogue inhibiteur de la voie terminale du complément, qui était utilisé pour évaluer l'absence d'effets reprotoxiques suite à l'inhibition de la protéine C5. Ces études incluaient une évaluation de la fertilité et du développement embryonnaire précoce, de la toxicité sur le développement et du développement pré- et postnatal.

Lors d'une exposition maternelle à l'anticorps au cours de l'organogenèse, deux cas de dysplasie rétinienne et un cas de hernie ombilicale ont été observés parmi les 230 petits de mères exposées à la dose d'anticorps la plus élevée (environ 4 fois la dose maximale recommandée d'eculizumab chez l'homme, selon une comparaison des poids corporels) ; en revanche l'exposition n'a pas augmenté les pertes fœtales ni la mortalité néonatale.

Aucune étude n'a été réalisée chez l'animal pour évaluer le potentiel génotoxique et cancérogène de l'eculizumab.

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique Elimination/Manipulation.

Avant dilution

3 ans à une température comprise entre 2 °C et 8 °C.

Epysqli peut être conservé à une température allant jusqu'à 30 °C pendant une seule période allant jusqu'à deux mois, mais sans dépasser la date de péremption initiale. À la fin de cette période, le produit peut être remis au réfrigérateur.

Après dilution

La stabilité physico-chimique de la solution diluée a été démontrée pour chaque diluant comme suit :

• Solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) et solution injectable de chlorure de sodium à 4,5 mg/mL (0,45 %) utilisées comme diluant : 3 mois à une température comprise entre 2 °C et 8 °C, suivis d'une durée allant jusqu'à 72 heures à température ambiante (jusqu'à 30 °C).
• Solution aqueuse de glucose à 5 % utilisée comme diluant : 24 heures à une température comprise entre 2 °C et 8 °C et à température ambiante (jusqu'à 30 °C) après la sortie du réfrigérateur.

D'un point de vue microbiologique, la solution pour perfusion doit être administrée immédiatement. Dans le cas contraire, les durées et conditions de conservation de la solution diluée relèvent de la responsabilité de l'utilisateur et ne devraient normalement pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2 °C et 8 °C, sauf si la dilution a été effectuée en conditions aseptiques contrôlées et validées.

À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).

Ne pas congeler.

À conserver dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri de la lumière.

Pour les conditions de conservation du médicament avant dilution à une température allant jusqu'à 30 °C, voir la rubrique Durée de conservation.

Pour les conditions de conservation du médicament après dilution, voir la rubrique Durée de conservation.

Avant administration, la solution d'Epysqli doit être examinée afin de mettre en évidence la présence de particules étrangères et une coloration anormale. Ne pas utiliser si des particules ou une coloration anormale sont observées.

Instructions :

La dilution doit être réalisée conformément aux règles de bonnes pratiques, notamment pour le respect de l'asepsie.

Prélever le volume total d'Epysqli du/des flacon(s) à l'aide d'une seringue stérile.

Transférer la dose recommandée dans une poche pour perfusion.

Diluer Epysqli à la concentration finale de 5 mg/mL en ajoutant comme diluant dans la poche pour perfusion : une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %), une solution injectable de chlorure de sodium à 4,5 mg/mL (0,45 %) ou une solution aqueuse de glucose à 5 %.

Le volume final de la solution diluée à 5 mg/mL est de 60 mL pour des doses de 300 mg, 120 mL pour des doses de 600 mg, 180 mL pour des doses de 900 mg et 240 mL pour des doses de 1 200 mg. La solution doit être limpide et incolore.

Agiter doucement la poche pour perfusion contenant la solution diluée afin de garantir que le produit et le diluant sont bien mélangés.

Avant administration, laisser la solution diluée atteindre la température ambiante (jusqu'à 30 °C) en l'exposant à l'air ambiant.

Éliminer toute solution non utilisée restant dans le flacon.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.