EVRENZO 50 mg cp pellic

Evrenzo 20 mg comprimés

Comprimés pelliculés rouges, ovales (d'environ 8 mm x 4 mm) portant l'inscription « 20 » sur une face.
Boîte de 12, sous plaquettes thermoformées perforées pour délivrance à l'unité.

Evrenzo 50 mg comprimés

Comprimés pelliculés rouges, ovales (d'environ 11 mm x 6 mm) portant l'inscription « 50 » sur une face.
Boîte de 12, sous plaquettes thermoformées perforées pour délivrance à l'unité.

Evrenzo 70 mg comprimés

Comprimés pelliculés rouges, ronds (d'environ 9 mm) portant l'inscription « 70 » sur une face.
Boîte de 12, sous plaquettes thermoformées perforées pour délivrance à l'unité.

Evrenzo 100 mg comprimés

Comprimés pelliculés rouges, ovales (d'environ 14 mm x 7 mm) portant l'inscription « 100 » sur une face.
Boîte de 12, sous plaquettes thermoformées perforées pour délivrance à l'unité.

Evrenzo 150 mg comprimés

Comprimés pelliculés rouges, en forme d'amande (d'environ 14 mm x 9 mm) portant l'inscription « 150 » sur une face.
Boîte de 12, sous plaquettes thermoformées perforées pour délivrance à l'unité.

Evrenzo 20 mg comprimés pelliculés

Chaque comprimé contient 20 mg de roxadustat.

Evrenzo 50 mg comprimés pelliculés

Chaque comprimé contient 50 mg de roxadustat.

Evrenzo 70 mg comprimés pelliculés

Chaque comprimé contient 70 mg de roxadustat.

Evrenzo 100 mg comprimés pelliculés

Chaque comprimé contient 100 mg de roxadustat.

Evrenzo 150 mg comprimés pelliculés

Chaque comprimé contient 150 mg de roxadustat.

Excipient(s) à effet notoire :

Chaque comprimé pelliculé de 20 mg contient 40,5 mg de lactose, 0,9 mg de laque d'aluminium rouge Allura AC et 0,21 mg de lécithine de soja.

Chaque comprimé pelliculé de 50 mg contient 101,2 mg de lactose, 1,7 mg de laque d'aluminium rouge Allura AC et 0,39 mg de lécithine de soja.

Chaque comprimé pelliculé de 70 mg contient 141,6 mg de lactose, 2,1 mg de laque d'aluminium rouge Allura AC et 0,47 mg de lécithine de soja.

Chaque comprimé pelliculé de 100 mg contient 202,4 mg de lactose, 2,8 mg de laque d'aluminium rouge Allura AC et 0,63 mg de lécithine de soja.

Chaque comprimé pelliculé de 150 mg contient 303,5 mg de lactose, 3,7 mg de laque d'aluminium rouge Allura AC et 0,84 mg de lécithine de soja.

Evrenzo est indiqué dans le traitement des patients adultes présentant une anémie symptomatique associée à une maladie rénale chronique (MRC).

Risque cardiovasculaire et de mortalité

Globalement, en se basant sur les données de comparaison directe des traitements par roxadustat et ASE, le risque cardiovasculaire et de mortalité associé au traitement par roxadustat a été estimé comparable au risque cardiovasculaire et de mortalité du traitement par ASE (voir rubrique Pharmacodynamie). Dans la mesure où, pour les patients non dialysés présentant une anémie associée à une MRC, ce risque n'a pas pu être estimé avec une confiance suffisante par rapport au placebo, la décision de traiter ces patients par roxadustat doit être basée sur des critères similaires à ceux qui seraient appliqués avant un traitement par ASE. De plus, plusieurs facteurs participant à ce risque ont été déterminés, notamment l'absence de réponse au traitement et le changement de traitement chez les patients dialysés stables sous traitement par un ASE (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Pharmacodynamie). En cas d'absence de réponse, le traitement par roxadustat ne doit pas être poursuivi après la 24^ème semaine de traitement (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Le changement de traitement des patients dialysés stables sous traitement par un ASE ne doit être envisagé que s'il existe une raison clinique valable (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Chez les patients non dialysés stables sous un traitement par ASE et présentant une anémie associée à une MRC, ce risque n'a pas pu être évalué puisque cette population de patients n'a pas été étudiée. La décision de traiter ces patients par roxadustat doit être basée sur l'évaluation du rapport bénéfice-risque pour chaque patient.

Évènements vasculaires thrombotiques

Le risque rapporté d'évènements vasculaires thrombotiques (EVT) doit être soigneusement mis en balance avec les bénéfices retirés du traitement par roxadustat, en particulier chez les patients ayant des facteurs de risque préexistants d'EVT, y compris une obésité et un antécédent d'EVT (ex. thrombose veineuse profonde [TVP] et embolie pulmonaire [EP]). La thrombose veineuse profonde a été rapportée comme fréquente et l'embolie pulmonaire comme peu fréquente chez les patients ayant participé aux études cliniques. La majorité des évènements de type TVP et EP était grave.

Lors des études cliniques, la thrombose de l'accès vasculaire (TAV) a été rapportée comme très fréquente parmi les patients atteints d'une MRC dialysés (voir rubrique Effets indésirables).

Chez les patients atteints d'une MRC dialysés, les taux de TAV chez les patients traités par roxadustat étaient plus élevés dans les 12 premières semaines après l'instauration du traitement, à des taux d'Hb supérieurs à 12 g/dL et dont l'Hb a augmenté de plus de 2 g/dL en 4 semaines. Il est recommandé de surveiller le taux d'Hb et d'adapter la dose en suivant les règles d'adaptation posologique (voir tableau 2), afin d'éviter que ce taux soit supérieur à 12 g/dL et augmente de plus de 2 g/dL sur 4 semaines.

Les patients présentant des signes et des symptômes d'EVT doivent être rapidement évalués et traités suivant le traitement de référence. La décision d'interrompre ou d'arrêter définitivement le traitement doit être basée sur l'évaluation du rapport bénéfice-risque pour chaque patient.

Convulsions

Les convulsions ont également été rapportées comme fréquentes parmi les patients inclus dans les études cliniques ayant reçu du roxadustat (voir rubrique Effets indésirables). Le roxadustat doit être utilisé avec précaution chez les patients ayant des antécédents d'épilepsie (convulsions ou crises d'épilepsie), des épilepsies ou des affections médicales associées à une prédisposition à une activité convulsive telle que les infections du système nerveux central (SNC). La décision d'interrompre ou d'arrêter définitivement le traitement doit être basée sur l'évaluation du rapport bénéfice-risque pour chaque patient.

Infections graves

Les infections graves les plus fréquemment rapportées ont été la pneumonie et les infections des voies urinaires. Les patients présentant des signes et des symptômes d'infection doivent être rapidement évalués et traités suivant le traitement de référence.

Sepsis

Le sepsis était l'une des infections graves les plus fréquemment rapportées et incluait des évènements fatals. Les patients présentant des signes et des symptômes de sepsis (ex. une infection qui se propage dans tout le corps et s'accompagne d'une pression artérielle basse et d'un risque de défaillance d'organe) doivent être rapidement évalués et traités suivant le traitement de référence.

Hypothyroïdie secondaire

Des cas d'hypothyroïdie secondaire ont été rapportés lors du traitement par roxadustat (voir rubrique Effets indésirables). Ces réactions étaient réversibles à l'arrêt du roxadustat. La surveillance de la fonction thyroïdienne est recommandée si elle est cliniquement indiquée.

Réponse inadéquate au traitement

Une réponse inadéquate au traitement par roxadustat doit conduire rapidement à en rechercher les causes. Les carences nutritionnelles doivent être corrigées. Des infections intercurrentes, une perte de sang occulte, une hémolyse, une intoxication sévère par l'aluminium, des maladies hématologiques sous-jacentes ou une myélofibrose peuvent aussi compromettre la réponse érythropoïétique. La numération des réticulocytes doit être envisagée comme élément de l'évaluation. Si les causes habituelles de non-réponse ont été exclues et si le patient présente une réticulocytopénie, un examen de la moelle osseuse doit être envisagé. Le traitement par Evrenzo ne doit pas être poursuivi au-delà de 24 semaines en cas de réponse inadéquate pour laquelle une cause résoluble n'a pas été trouvée.

Insuffisance hépatique

La prudence est de mise lorsque le roxadustat est administré à des patients présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh classe B). L'utilisation d'Evrenzo n'est pas recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh classe C) (voir rubrique Pharmacocinétique).

Grossesse et contraception

Le roxadustat ne doit pas être instauré chez les femmes qui prévoient une grossesse, pendant la grossesse ou lorsqu'une anémie associée à la MRC est diagnostiquée pendant la grossesse. Dans ces cas, un autre traitement doit être débuté, le cas échéant. Si une grossesse débute au cours du traitement par roxadustat, celui-ci doit être interrompu et un autre traitement instauré, le cas échéant. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception hautement efficace pendant le traitement et pendant une semaine au minimum après la dernière dose d'Evrenzo (voir rubriques Contre-indications et Fertilité/Grossesse/Allaitement).

Mésusage

Un mésusage peut conduire à une augmentation excessive de l'hématocrite, qui peut être associée à des complications cardiovasculaires pouvant engager le pronostic vital.

Excipients

Evrenzo contient du lactose. Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit total en lactase ou de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

Evrenzo contient de la laque d'aluminium rouge Allura AC (voir rubrique Composition) qui peut provoquer des réactions allergiques.

Evrenzo contient des traces de lécithine de soja. Les patients qui sont allergiques à l'arachide ou au soja, ne doivent pas utiliser ce médicament.

Grossesse, femmes en âge de procréer et contraception

Il n'existe pas de données sur l'utilisation du roxadustat chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir rubrique Sécurité préclinique).

Le roxadustat est contre-indiqué pendant le troisième trimestre de grossesse (voir rubriques Contre-indications et Mises en garde et précautions d'emploi).

Le roxadustat n'est pas recommandé pendant le premier et le deuxième trimestre de grossesse (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Si une grossesse débute au cours du traitement avec Evrenzo, celui-ci doit être interrompu et d'autres traitements instaurés, le cas échéant (voir rubrique Contre-indications).

Allaitement

On ne sait pas si le roxadustat/ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Les données disponibles chez l'animal ont montré l'excrétion du roxadustat dans le lait (voir rubrique Sécurité préclinique). Evrenzo est contre-indiqué pendant l'allaitement (voir rubriques Contre-indications et Sécurité préclinique).

Fertilité

Dans les études conduites chez l'animal, aucun effet du roxadustat sur la fertilité des mâles et des femelles n'a été observé. Toutefois, des modifications des organes reproducteurs du rat mâle ont été observées. Les effets potentiels du roxadustat sur la fertilité masculine humaine sont actuellement inconnus. À une dose maternellement toxique, une perte embryonnaire augmentée a été observée (voir rubrique Sécurité préclinique). Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception hautement efficace pendant le traitement et pendant une semaine au minimum après la dernière dose d'Evrenzo.

Le roxadustat a une influence mineure sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Des cas de convulsions ont été rapportés pendant le traitement par Evrenzo (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Par conséquent, la prudence est de mise lors de la conduite de véhicules ou l'utilisation de machines.

Des doses uniques suprathérapeutiques de roxadustat 5 mg/kg (jusqu'à 510 mg) administrées à des sujets sains ont été associées à une augmentation transitoire de la fréquence cardiaque, à une fréquence augmentée de douleur musculosquelettique légère à modérée, de céphalées, de tachycardie sinusale et moins fréquemment, à une pression artérielle basse, toutes ces manifestations ayant été non graves. Un surdosage du roxadustat peut élever les taux d'Hb au-dessus du taux cible (10-12 g/dL) ; il nécessite d'être pris en charge par un arrêt du traitement par roxadustat ou une réduction de sa posologie (voir rubrique Posologie et mode d'administration) et par une étroite surveillance associée à un traitement symptomatique, selon l'indication clinique. Le roxadustat et ses métabolites ne sont pas significativement éliminés par hémodialyse (voir rubrique Pharmacocinétique).

Études de toxicologie en administration répétée

Dans l'étude en administration répétée intermittente de 26 semaines menée chez des rats Sprague-Dawley ou Fisher, le roxadustat, administré à environ 4 à 6 fois l'ASC totale à la dose humaine maximale recommandée (DHMR), a conduit à des résultats histopathologiques anormaux, dont des valvulopathies des valves aortiques et auriculoventriculaires (A-V). Ces résultats étaient présents chez les animaux survivants au moment de l'arrêt de l'étude, de même que chez les animaux sortis prématurément de l'étude dans un état moribond. En outre, ils n'ont pas été totalement réversibles car ils étaient encore présents chez les animaux à la fin de la période de récupération de 30 jours.

Des études de toxicité en administration répétée menées chez des animaux sains ont montré qu'une pharmacologie exagérée conduisait à une érythropoïèse excessive.

Des modifications hématologiques telles que des diminutions des plaquettes circulantes et des allongements du temps de céphaline activée et du temps de prothrombine ont été enregistrées chez des rats à environ 2 fois l'ASC totale à la DHMR. Des thrombus ont été observés dans la moelle osseuse (expositions systémiques d'environ 7 fois l'ASC totale à la DHMR chez des rats), dans les reins (expositions systémiques d'environ 5 à 6 fois l'ASC totale à la DHMR chez des rats), dans les poumons (expositions systémiques d'environ 8 et 2 fois l'ASC totale à la DHMR chez des rats et des singes cynomolgus, respectivement) et dans le cœur (expositions systémiques d'environ 4 à 5 fois l'ASC totale à la DHMR chez des rats).

Tolérance cérébrale

Dans l'étude en administration répétée intermittente de 26 semaines menée chez des rats Sprague-Dawley, un animal a présenté un résultat histologique anormal avec une nécrose et une gliose cérébrale, à environ 6 fois l'ASC totale à la DHMR. Chez les rats Fisher, pour lesquels la durée du traitement était la même, une nécrose cérébrale/de l'hippocampe a été notée chez un total de quatre animaux, à environ 3 à 5 fois l'ASC totale à la DHMR.

Des singes cynomolgus, qui ont reçu des doses intermittentes de roxadustat pendant 22 ou 52 semaines, n'ont pas présenté de résultats similaires à des expositions systémiques allant jusqu'à 2 fois l'ASC totale à la DHMR.

Carcinogénicité et mutagénicité

Le roxadustat s'est révélé négatif dans le test in vitro de mutagénicité d'Ames, le test in vitro d'aberration chromosomique dans des lymphocytes du sang périphérique humain et le test in vivo du micronoyau chez la souris, à 40 fois la DHMR basée sur une dose équivalente humaine.

Dans les études de carcinogénicité conduites chez le rat et la souris, les animaux ont reçu du roxadustat selon un schéma d'administration de trois fois par semaine. Du fait de la clairance rapide du roxadustat chez les rongeurs, les expositions systémiques n'étaient pas continues pendant toute la période d'administration. De possibles effets carcinogéniques non ciblés peuvent par conséquent être sous-estimés.

Dans l'étude de carcinogénicité de 2 ans conduite chez des souris, des augmentations significatives de l'incidence du carcinome bronchoalvéolaire ont été observées dans les groupes à dose faible et élevée (expositions systémiques d'environ 1 fois et d'environ 3 fois l'ASC totale à la DHMR). Une augmentation significative du fibrosarcome sous-cutané a été observée chez les femelles du groupe à dose élevée (expositions systémiques d'environ 3 fois l'ASC totale à la DHMR).

Dans l'étude de carcinogénicité de 2 ans conduite chez des rats, une augmentation significative de l'incidence de l'adénome mammaire a été observée à la dose moyenne (exposition systémique d'environ 1 fois l'ASC totale à la DHMR). Toutefois, ce résultat n'était pas dose dépendant et l'incidence de ce type de tumeur était plus faible à la dose la plus élevée testée (exposition systémique d'environ 2 fois l'ASC totale à la DHMR) et n'a par conséquent pas été considérée comme liée au produit étudié.

Les études cliniques n'ont pas montré de résultats similaires à ceux des études de carcinogénicité conduites chez la souris et le rat.

Toxicité sur la reproduction et le développement

Le roxadustat n'a eu aucun effet sur la reproduction ou la fertilité des rats mâles ou femelles traités, à environ 4 fois l'exposition humaine à la DHMR. Cependant, à la DSEIO (dose sans effet indésirable observé) chez des rats mâles, des diminutions du poids de l'épididyme et des vésicules séminales (avec liquide) ont été observées sans effet sur la fertilité mâle. La DSEO (dose sans effet observable) pour tous les résultats liés aux organes de la reproduction chez le mâle équivalait à 1,6 fois la DHMR. Chez les rats femelles, le nombre d'embryons non viables et de pertes post-implantation était augmenté à ce niveau de dose par rapport aux animaux contrôles.

Les résultats des études de toxicité sur la reproduction et le développement conduites chez les rats et les lapins ont démontré une réduction du poids moyen corporel fœtal et de la progéniture, une augmentation du poids placentaire moyen, des avortements et de la mortalité de la progéniture.

Des rates Sprague-Dawley gravides auxquelles du roxadustat a été administré quotidiennement du moment de l'implantation jusqu'à la soudure du palais dur (gestation des jours 7 à 17) ont présenté une diminution du poids corporel fœtal et une augmentation des altérations squelettiques à environ 6 fois l'ASC totale à la DHMR. Le roxadustat n'a aucun effet sur la survie fœtale après implantation.

Des lapines New Zealand gravides ont reçu du roxadustat quotidiennement des jours 7 à 19 de gestation et des césariennes ont été pratiquées au jour 29 de la gestation. L'administration de roxadustat à des expositions systémiques allant jusqu'à environ 3 fois l'ASC totale à la DHMR n'a pas montré d'altération embryo-fœtale. Toutefois, une lapine a avorté à environ 1 fois l'ASC totale à la DHMR et 2 lapines ont avorté à environ 3 fois l'ASC totale à la DHMR. Les femelles ayant avorté étaient maigres.

Dans l'étude du développement périnatal/postnatal conduite chez des rats Sprague-Dawley, les rates gravides ont reçu du roxadustat quotidiennement du jour 7 de la gestation au jour 20 de la lactation. Durant la période de lactation, la mortalité des ratons des rates ayant reçu le roxadustat à environ 2 fois la C_max totale à la DHMR était élevée pendant la période pré-sevrage et les ratons ont été sacrifiés au moment du sevrage. Les ratons ayant reçu le roxadustat à des doses conduisant à des expositions systémiques d'environ 3 fois l'exposition humaine à la DHMR ont présenté une diminution significative de la survie 21 jours après la naissance (indice de lactation) comparativement aux ratons des portées contrôles.

Dans une étude d'adoption croisée, les effets les plus prononcés sur la viabilité des ratons ont été observés chez ceux exposés au roxadustat après la naissance uniquement, et la viabilité des ratons exposés au roxadustat jusqu'à la naissance était plus faible que chez ceux non exposés.

L'étude d'adoption croisée, dans laquelle des ratons de rates non exposées ont été nourris par des rates traitées par le roxadustat (dose humaine équivalente d'environ 2 fois la DHMR), a montré la présence de roxadustat dans le plasma des ratons, témoignant du passage du médicament dans le lait. Le lait de ces rates contenait du roxadustat. Les ratons qui étaient exposés au lait contenant du roxadustat ont présenté un taux de survie plus faible (85,1 %) que ceux nés de mères non traitées et nourris par des rates non traitées (taux de survie de 98,5 %). Le poids corporel moyen des ratons survivants exposés au roxadustat pendant la période de lactation était également plus faible que celui des ratons contrôles (qui n'avaient été exposés ni in utero ni par le lait).

Tolérance cardiovasculaire

Une étude de pharmacologie de sécurité cardiovasculaire a montré que la fréquence cardiaque augmente après une seule administration de 100 mg/kg de roxadustat à des singes. Aucun effet n'a été observé sur l'hERG ou l'ECG. Des études pharmacologiques de sécurité supplémentaires conduites chez des rats ont montré que le roxadustat réduisait la résistance périphérique totale, suivie d'une augmentation réflexe de la fréquence cardiaque à environ 6 fois l'exposition à la DHMR.

4 ans.

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

Pas d'exigences particulières pour l'élimination.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.