IMJUDO 20 mg/ml sol diluer p perf

Solution à diluer pour perfusion (concentré stérile).

Solution limpide à légèrement opalescente, incolore à légèrement jaune, exempte ou pratiquement exempte de toute particule visible, pH d'approximativement 5,5 et osmolalité d'environ 285 mOsm/kg.

Flacon unidose de 1,25 ml (pour un total de 25 mg de trémélimumab), muni d'un bouchon et d'une capsule de type flip-off violette. Boîte de 1.
Flacon unidose de 15 ml (pour un total de 300 mg de trémélimumab), muni d'un bouchon et d'une capsule de type flip-off bleu foncé. Boîte de 1.

Chaque ml de solution à diluer pour perfusion contient 20 mg de trémélimumab.

Un flacon de 1,25 ml de solution à diluer contient 25 mg de trémélimumab.

Un flacon de 15 ml de solution à diluer contient 300 mg de trémélimumab.

Le trémélimumab est un anticorps monoclonal humain anti-cytotoxique-T-Lymphocyte- Antigen 4 (CTLA-4) de type immunoglobuline G2 (IgG2a) produit dans des cellules de myélome murin par la technique de l'ADN recombinant.

IMJUDO, en association avec le durvalumab, est indiqué dans le traitement de première ligne des patients adultes atteints d'un carcinome hépatocellulaire (CHC) avancé ou non résécable.

IMJUDO, en association avec le durvalumab et une chimiothérapie à base de platine, est indiqué dans le traitement de première ligne des patients adultes atteints d'un cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) métastatique en l'absence de mutation activatrice de l'EGFR ou de l'ALK.

Se reporter à la rubrique Posologie et mode d'administration, tableau 2 pour les modifications de traitement recommandées. En ce qui concerne les effets indésirables à médiation immunitaire suspectés, une évaluation appropriée doit être menée afin de confirmer l'étiologie et d'exclure d'autres étiologies. En fonction de la sévérité de l'effet indésirable, IMJUDO ou IMJUDO en association avec le durvalumab devront être suspendus et des corticoïdes devront être administrés. Lorsqu'une amélioration à un grade ≤ 1 est obtenue, une diminution des corticoïdes devra être initiée et poursuivie pendant au moins 1 mois. Il conviendra d'envisager d'augmenter la dose de corticoïdes et/ou d'utiliser des immunosuppresseurs systémiques supplémentaires en cas d'aggravation ou d'absence d'amélioration.

Traçabilité

Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom de marque et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés.

Pneumopathie inflammatoire à médiation immunitaire

Des cas de pneumopathie inflammatoire ou de pneumopathie interstitielle diffuse à médiation immunitaire, définis comme nécessitant l'utilisation de corticoïdes systémiques et sans autre étiologie évidente, sont survenus chez des patients recevant trémélimumab en association avec le durvalumab, ou avec le durvalumab et la chimiothérapie (voir rubrique Effets indésirables). Les patients doivent être surveillés afin de déceler tous signes et symptômes de pneumopathie inflammatoire. Les suspicions de pneumopathie inflammatoire doivent être confirmées par imagerie radiographique pour exclure les autres étiologies infectieuses ou liées à la maladie, et prises en charge conformément aux recommandations de la rubrique Posologie et mode d'administration. Pour les événements de grade 2, une dose initiale de 1 à 2 mg/kg/jour de prednisone ou équivalent doit être instaurée, suivie d'une réduction progressive de la posologie. Pour les événements de grade 3 ou 4, une dose initiale de 2 à 4 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent doit être instaurée, suivie d'une réduction progressive de la posologie.

Hépatite à médiation immunitaire

Des cas d'hépatite à médiation immunitaire, définis comme nécessitant l'utilisation de corticoïdes systémiques et sans autre étiologie évidente, sont survenus chez des patients recevant trémélimumab en association avec le durvalumab ou avec le durvalumab et la chimiothérapie (voir rubrique Effets indésirables). Surveillez les taux d'alanine aminotransférase, d'aspartate aminotransférase, de bilirubine totale et de phosphatase alcaline, avant l'initiation du traitement et avant chaque perfusion ultérieure. Une surveillance supplémentaire est à envisager en fonction de l'évaluation clinique. L'hépatite à médiation immunitaire doit être prise en charge conformément aux recommandations de la rubrique Posologie et mode d'administration. Pour les événements de tous grades, des corticoïdes doivent être administrés avec une dose initiale de 1 à 2 mg/kg/jour de prednisone ou équivalent, suivie d'une réduction progressive de la posologie.

Colite à médiation immunitaire

Des cas de colite ou de diarrhée à médiation immunitaire, définis comme nécessitant l'utilisation de corticoïdes systémiques et sans autre étiologie évidente, sont survenus chez des patients recevant trémélimumab en association avec le durvalumab ou avec le durvalumab et la chimiothérapie (voir rubrique Effets indésirables). Des cas de perforation intestinale et de perforation du gros intestin ont été rapportés chez des patients recevant trémélimumab en association avec le durvalumab. Les patients doivent être surveillés afin de déceler tous signes et symptômes de colite/diarrhée et de perforation intestinale et pris en charge conformément aux recommandations de la rubrique Posologie et mode d'administration. Pour les événements de grade 2 à 4, des corticoïdes doivent être administrés à la dose initiale de 1 à 2 mg/kg/jour de prednisone ou équivalent, suivie d'une réduction progressive de la posologie. En cas de suspicion de perforation intestinale, consulter immédiatement un chirurgien, QUELQUE SOIT le grade de l'événement.

Endocrinopathies à médiation immunitaire

Hypothyroïdie, hyperthyroïdie et thyroïdite à médiation immunitaire

Des cas d'hypothyroïdie, d'hyperthyroïdie et de thyroïdite à médiation immunitaire sont survenus chez des patients recevant trémélimumab en association avec le durvalumab ou avec le durvalumab et la chimiothérapie, et une hypothyroïdie peut suivre une hyperthyroïdie (voir rubrique Effets indésirables). Les patients doivent être surveillés par des tests de la fonction thyroïdienne pour déceler d'éventuelles anomalies, avant et périodiquement au cours du traitement et tel qu'indiqué en fonction de l'évaluation clinique. L'hypothyroïdie, l'hyperthyroïdie et la thyroïdite à médiation immunitaire doivent être prises en charge conformément aux recommandations de la rubrique Posologie et mode d'administration. En cas d'hypothyroïdie à médiation immunitaire de grade 2 à 4, il convient d'instaurer une hormonothérapie thyroïdienne substitutive comme cliniquement indiqué. En cas d'hyperthyroïdie/thyroïdite à médiation immunitaire de grade 2 à 4, une prise en charge symptomatique peut être mise en œuvre.

Insuffisance surrénalienne à médiation immunitaire

Des cas d'insuffisance surrénalienne à médiation immunitaire sont survenus chez des patients recevant trémélimumab en association avec le durvalumab ou avec le durvalumab et la chimiothérapie (voir rubrique Effets indésirables). Les patients doivent être surveillés afin de déceler tous signes et symptômes cliniques d'insuffisance surrénalienne. En cas d'insuffisance surrénalienne symptomatique, les patients doivent être pris en charge conformément aux recommandations de la rubrique Posologie et mode d'administration. Des corticoïdes doivent être administrés à la dose initiale de 1 à 2 mg/kg/jour de prednisone ou équivalent, suivie d'une réduction progressive de la posologie ainsi qu'une hormonothérapie substitutive comme cliniquement indiqué pour les grades 2 à 4.

Diabète sucré de type 1 à médiation immunitaire

Des cas de diabète sucré de type 1 à médiation immunitaire, qui peuvent se présenter dans un premier temps sous la forme d'une acidocétose diabétique, pouvant être d'issue fatale si elle n'est pas détectée à temps, sont survenus chez des patients recevant trémélimumab en association avec le durvalumab ou avec le durvalumab et la chimiothérapie (voir rubrique Effets indésirables). Les patients doivent être surveillés afin de déceler tous signes et symptômes cliniques de diabète sucré de type 1. En cas de diabète sucré de type 1 symptomatique, les patients doivent être pris en charge conformément aux recommandations de la rubrique Posologie et mode d'administration. Un traitement par insuline peut être instauré comme cliniquement indiqué pour les grades 2 à 4.

Hypophysite/hypopituitarisme à médiation immunitaire

Des cas d'hypophysite ou d'hypopituitarisme à médiation immunitaire sont survenus chez des patients recevant trémélimumab en association avec le durvalumab ou avec le durvalumab et la chimiothérapie (voir rubrique Effets indésirables). Les patients doivent être surveillés afin de déceler tous signes et symptômes cliniques d'hypophysite ou d'hypopituitarisme. En cas d'hypophysite ou d'hypopituitarisme symptomatique, les patients doivent être pris en charge conformément aux recommandations de la rubrique Posologie et mode d'administration. Des corticoïdes doivent être administrés à la dose initiale de 1 à 2 mg/kg/jour de prednisone ou équivalent, suivie d'une réduction progressive de la posologie ainsi qu'une hormonothérapie substitutive comme cliniquement indiqué pour les grades 2 à 4.

Néphrite à médiation immunitaire

Des cas de néphrite à médiation immunitaire définis comme nécessitant l'utilisation de corticoïdes systémiques et sans autre étiologie évidente, sont survenus chez des patients recevant trémélimumab en association avec le durvalumab ou avec le durvalumab et la chimiothérapie (voir rubrique Effets indésirables). Les patients doivent être surveillés par une évaluation de la fonction rénale pour déceler d'éventuelles anomalies, avant et périodiquement pendant le traitement et pris en charge conformément aux recommandations de la rubrique Posologie et mode d'administration. Des corticoïdes doivent être administrés à la dose initiale de 1 à 2 mg/kg/jour de prednisone ou équivalent, suivie d'une réduction progressive de la posologie pour les grades 2 à 4.

Eruption cutanée à médiation immunitaire

Des cas d'éruption cutanée ou de dermatite (y compris des pemphigoïdes) à médiation immunitaire, définis comme nécessitant l'utilisation de corticoïdes systémiques et sans autre étiologie évidente, sont survenus chez des patients recevant trémélimumab en association avec le durvalumab ou avec le durvalumab et la chimiothérapie (voir rubrique Effets indésirables). Des évènements de syndrome de Stevens-Johnson ou de nécrolyse épidermique toxique ont été rapportés chez des patients traités par des inhibiteurs de PD-1 et de CTLA-4. Les patients doivent être surveillés afin de déceler tous signes et symptômes d'éruption cutanée ou de dermatite et pris en charge conformément aux recommandations de la rubrique Posologie et mode d'administration. Des corticoïdes doivent être administrés à la dose initiale de 1 à 2 mg/kg/jour de prednisone ou équivalent, suivie d'une réduction progressive de la posologie en cas de grade 2 (> 1 semaine) ou de grade 3 et 4.

Myocardite à médiation immunitaire

Des cas de myocardite à médiation immunitaire, pouvant être fatals, sont survenus chez des patients recevant trémélimumab en association avec le durvalumab ou avec le durvalumab et la chimiothérapie (voir rubrique Effets indésirables). Les patients doivent être surveillés afin de déceler tous signes et symptômes de myocardite à médiation immunitaire et pris en charge conformément aux recommandations de la rubrique Posologie et mode d'administration. Des corticoïdes doivent être administrés à une dose initiale de 2 à 4 mg/kg/jour de prednisone ou équivalent, suivie d'une réduction progressive de la posologie pour les grades 2 à 4. En l'absence d'amélioration dans les 2 à 3 jours suivant le début des corticoïdes, il convient d'instaurer rapidement un traitement immunosuppresseur supplémentaire. En cas de résolution (grade 0), une diminution des corticoïdes doit être débutée et poursuivie pendant au moins un mois.

Pancréatite à médiation immunitaire

Une pancréatite à médiation immunitaire est survenue chez des patients recevant du trémélimumab en association avec du durvalumab et une chimiothérapie (voir rubrique Effets indésirables). Les patients doivent être surveillés afin de détecter tout signe ou symptôme de pancréatite à médiation immunitaire et pris en charge conformément aux recommandations de la rubrique Posologie et mode d'administration.

Autres effets indésirables à médiation immunitaire

Compte tenu du mécanisme d'action de trémélimumab en association avec le durvalumab, d'autres effets indésirables à médiation immunitaire potentiels peuvent survenir. Les effets à médiation immunitaire suivants ont été observés chez des patients traités par trémélimumab en association avec le durvalumab ou avec le durvalumab et la chimiothérapie : myasthénie grave, myosite, polymyosite, méningite, encéphalite, syndrome de Guillain-Barré, thrombopénie immunitaire, cystite non infectieuse, arthrite à médiation immunitaire et uvéite (voir rubrique Effets indésirables). Les patients doivent être surveillés afin de déceler tous signes et symptômes et pris en charge conformément aux recommandations de la rubrique Posologie et mode d'administration. Des corticoïdes doivent être administrés à la dose initiale de 1 à 2 mg/kg/jour de prednisone ou équivalent, suivie d'une réduction progressive de la posologie pour les grades 2 à 4.

Réactions liées à la perfusion

Les patients doivent être surveillés afin de déceler tous signes et symptômes de réactions liées à la perfusion. Des cas de réactions sévères liées à la perfusion ont été rapportés chez des patients recevant trémélimumab en association avec le durvalumab (voir rubrique Effets indésirables). Les réactions liées à la perfusion doivent être prises en charge conformément aux recommandations de la rubrique Posologie et mode d'administration. En cas de grade de sévérité 1 ou 2, il est possible d'envisager pour les réactions liées à la perfusion ultérieures, une prémédication prophylactique. Les réactions sévères liées à la perfusion de grades 3 ou 4, doivent être prises en charge conformément à la pratique médicale courante, aux recommandations cliniques appropriées et/ou aux recommandations des sociétés savantes en vigueur.

Mises en garde spéciales spécifiques à l'indication

CBNPC métastatique

Les données disponibles chez les patients âgés (≥ 75 ans) traités par trémélimumab en association avec le durvalumab et une chimiothérapie à base de platine (voir rubriques Effets indésirables et Pharmacodynamie Pharmacodynamie) sont limitées. Une évaluation attentive du bénéfice/risque potentiel de ce schéma thérapeutique sur une base individuelle est recommandée.

Patients exclus des études cliniques

CHC avancé ou non résécable

Les patients présentant les conditions suivantes ont été exclus des études cliniques : classe Child-Pugh B ou C, thrombose de la veine porte, transplantation hépatique, hypertension artérielle non contrôlée, antécédent ou présence de métastases cérébrales, compression de la moelle épinière, co-infection par les virus de l'hépatite B et C, saignement gastro-intestinal (GI) actif ou précédemment documenté au cours des 12 mois précédents, ascite ayant nécessité une intervention non pharmacologique au cours des 6 mois précédents, encéphalopathie hépatique au cours des 12 mois précédant le début du traitement, troubles auto-immuns ou inflammatoires actifs ou précédemment documentés. En l'absence de données, le trémélimumab doit être utilisé avec prudence chez ces populations après une évaluation attentive du rapport bénéfice/risque potentiel sur une base individuelle.

CBNPC métastatique

Les patients présentant les conditions suivantes ont été exclus des études cliniques : maladie auto-immune active ou précédemment documentée ; métastases cérébrales actives et/ou non traitées ; antécédent d'immunodéficience ; administration d'immunosuppresseurs systémiques dans les 14 jours précédant le début du traitement par trémélimumab ou durvalumab, à l'exception d'une dose physiologique de corticoïdes systémiques (< 10 mg/jour de prednisone ou équivalent) ; maladie intercurrente non contrôlée ; tuberculose active ou hépatite B ou C ou infection par le VIH ou patients devant recevoir un vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant ou suivant le début du traitement par trémélimumab ou durvalumab. En l'absence de données, le trémélimumab doit être utilisé avec prudence chez ces populations après une évaluation attentive du bénéfice/risque potentiel sur une base individuelle.

Teneur en sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c'est-à-dire qu'il est essentiellement « sans sodium ».

Femmes en âge de procréer/contraception

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par trémélimumab et pendant au moins 3 mois après la dernière dose de trémélimumab.

Grossesse

Il n'existe pas de données sur l'utilisation du trémélimumab chez la femme enceinte. Compte tenu de son mécanisme d'action, et du transfert placentaire de l'IgG2 humaine, le trémélimumab peut potentiellement impacter la poursuite de la grossesse et provoquer une toxicité fœtale lors d'une administration à une femme enceinte (voir rubrique Sécurité préclinique). Des études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la reproduction.IMJUDO n'est pas recommandé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception efficace pendant le traitement et pendant au moins 3 mois après la dernière dose.

Allaitement

Il n'existe pas d'informations concernant la présence de trémélimumab dans le lait maternel, l'absorption et ses effets sur l'enfant allaité ou les effets sur la production de lait. L'IgG2 humaine est connue pour être excrétée dans le lait maternel. Un risque pour l'enfant allaité ne peut pas être exclu. L'allaitement doit être interrompupendant le traitement par IMJUDO et pendant au moins 3 mois après la dernière dose.

Fertilité

Il n'existe pas de données sur les effets potentiels du trémélimumab sur la fertilité des humains ou des animaux. Cependant, une infiltration de cellules mononucléaires dans la prostate et l'utérus a été observée dans les études de toxicité à doses répétées (voir rubrique Sécurité préclinique). La pertinence clinique de ces résultats pour la fertilité est inconnue.

Le trémélimumab n'a aucun effet ou un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Il n'y a pas d'information sur le surdosage avec le trémélimumab. En cas de surdosage, les patients doivent être étroitement surveillés afin de déceler tous signes ou symptômes d'effets indésirables, et un traitement symptomatique adapté doit être mis en place immédiatement.

Toxicologie chez l'animal

Dans l'étude chronique de 6 mois conduite chez le singe cynomolgus, le traitement par trémélimumab a été associé à une incidence dose-dépendante de diarrhées persistantes et d'éruptions cutanées, de croûtes et de plaies ouvertes, qui se sont avérées dose-limitantes. Ces signes cliniques ont également été associés à une diminution de l'appétit et du poids corporel ainsi qu'à un gonflement des ganglions lymphatiques périphériques. Les anomalies histopathologiques corrélées aux signes cliniques observés étaient notamment une inflammation chronique réversible du cæcum et du côlon, une infiltration de cellules mononucléaires dans les tissus cutanés et une hyperplasie dans les tissus lymphoïdes

Une augmentation proportionnelle à la dose de l'incidence et de la gravité de l'infiltration des cellules mononucléées avec ou sans inflammation des cellules mononucléées a été observée dans les glandes salivaires, le pancréas (acinaire), la thyroïde, la parathyroïde, les glandes surrénales, le cœur, l'œsophage, la langue, la zone périportale du foie, les muscles squelettiques, la prostate, l'utérus, l'hypophyse, l'œil (conjonctive, muscles extra-oculaires) et le plexus choroïde du cerveau. Aucune NOAEL n'a été trouvée dans cette étude avec des animaux traités avec la dose la plus faible de 5 mg/kg/semaine, cependant la dose intermédiaire de 15 mg/kg/semaine a été considérée comme la dose la plus élevée non gravement toxique (HNSTD). Cette dose a fourni une marge de sécurité basée sur l'exposition de 1,77-5,33 par rapport à l'exposition clinique pertinente sur la base du schéma posologique clinique d'une dose unique de 300 mg ou de 75 mg toutes les trois semaines.

Carcinogénicité et mutagénicité

Le potentiel carcinogène et génotoxique du trémélimumab n'a pas été évalué.

Toxicologie de la reproduction

Une infiltration de cellules mononucléées dans la prostate et l'utérus a été observée dans les études de toxicité à doses répétées. Étant donné que le trémélimumab n'a pas fait l'objet d'études de fertilité chez l'animal, la pertinence de ces résultats pour la fertilité est inconnue. Dans les études de reproduction, l'administration du trémélimumab à des singes cynomolgus femelles gestantes pendant l'organogenèse n'a pas été associée à une toxicité maternelle, à des fausses-couches spontanées ni à des effets au niveau du poids fœtal, d'anomalies externes, viscérales ou squelettiques ou du poids des organes fœtaux évalués.

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

Flacon non ouvert

4 ans à 2 °C - 8 °C.

Solution diluée

La stabilité physico-chimique de la solution diluée a été démontrée pendant une durée allant jusqu'à 28 jours à une température comprise entre 2 °C et 8 °C et jusqu'à 48 heures à température ambiante (ne dépassant pas 25 °C) à partir de la préparation.

D'un point de vue microbiologique, la solution diluée doit être utilisée immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, les durées de conservation après dilution et les conditions de conservation avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur et ne devraient normalement pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2 °C et 8 °C ou 12 heures à température ambiante (maximum 25 °C), sauf si la dilution a été réalisée en conditions d'asepsie dûment contrôlées et validées.

L'absence de croissance microbienne dans la solution pour perfusion préparée a été démontrée pendant une durée allant jusqu'à 28 jours à une température comprise entre 2 °C et 8 °C et jusqu'à 48 heures à température ambiante (ne dépassant pas 25 °C) à partir de la préparation.

À conserver au réfrigérateur (2 °C - 8 °C).

Ne pas congeler.

À conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de la lumière.

Pour les conditions de conservation du médicament après dilution, voir la rubrique Durée de conservation.

Préparation de la solution

IMJUDO se présente sous la forme d'un flacon unidose et il ne contient aucun conservateur, une technique aseptique doit être utilisée.

• Inspecter visuellement le médicament afin de déceler d'éventuelles particules ou une coloration anormale. IMJUDO est une solution limpide à légèrement opalescente, incolore à légèrement jaune. Jeter le flacon si la solution est trouble, présente une coloration anormale ou contient des particules visibles. Ne pas secouer le flacon.
• Prélever le volume requis du(des) flacon(s) d'IMJUDO et le transférer dans une poche pour perfusion intraveineuse contenant une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) ou une solution injectable de glucose à 50 mg/ml (5 %). Mélanger la solution diluée en retournant délicatement la poche. La concentration finale de la solution diluée doit être comprise entre 0,1 mg/ml et 10 mg/ml. Ne pas congeler ni secouer la solution.
• Veiller à garantir la stérilité de la solution préparée.
• Ne pas ponctionner le flacon à nouveau après le prélèvement du médicament.
• Jeter toute solution inutilisée restant dans le flacon.

Administration

• Administrer la solution pour perfusion par voie intraveineuse pendant 60 minutes à l'aide d'une ligne de perfusion intraveineuse contenant un filtre 0,2 ou 0,22 micron en ligne stérile à faible fixation protéinique.
• Ne pas administrer simultanément d'autres médicaments par la même ligne de perfusion.

Élimination

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.