INCRELEX 10 mg/ml sol inj

Sommaire

Documents de référence

Synthèse d'avis HAS (2)
Synthèse d'avis HAS
- INCRELEX (mécasermine), somatropine, 2017/05/03 (source = HAS)
- INCRELEX, 2011/06/22 (source = HAS)
Avis de la transparence (SMR/ASMR) (7)

Indication (source : commission de la transparence)	SMR
Le service médical rendu par INCRELEX est important chez l’enfant et l’adolescent présentant un déficit primaire sévère en IGF-1, défini par un SDS de la taille = -3, un taux d’IGF-1 < 2,5ème centile et un taux de GH suffisant.	Important 03/05/2017 Avis HAS
Le service médical rendu par cette spécialité est faible chez les patients avec des retards staturaux moins sévères (-3 < SDS de la taille < -4), compte tenu du faible nombre de données disponibles et de l'incertitude de l'effet.	Faible 22/06/2011 Avis HAS
Le service médical rendu par cette spécialité reste important chez l'enfant et l'adolescent présentant un déficit primaire sévère en IGF-1 défini par un retard statural très sévère (écart type (SDS) de la taille supérieur ou égal à - 4,0) pour l'âge et le sexe, des taux de GH normaux ou élevés.	Important 22/06/2011 Avis HAS
Le service médical rendu par cette spécialité est important dans l’indication de l’AMM.	Important 05/12/2007 Avis HAS

Indication (source : commission de la transparence)	ASMR
Prenant en compte : - l’effet d’INCRELEX sur la croissance malgré la faible qualité de la démonstration et la grande variabilité d’effet d’un patient à l’autre, - la fréquence des effets indésirables, notamment des hypoglycémies, - l’absence de données sur la qualité de vie, - l’absence d’alternative thérapeutique, la Commission considère qu’INCRELEX apporte une amélioration du service médical rendu mineure (ASMR IV) dans la prise en charge des retards de croissance liés à un déficit primaire sévère en IGF-1.	ASMR IV 03/05/2017 Avis HAS
Le faible nombre de patients inclus et suivis dans ces études et la quantité d'effet hétérogène observée d'une étude à l'autre rendent l'interprétation des résultats difficile. De plus, le manque d'information relative à un grand nombre de patients traités par INCRELEX (patients avec changement pour un autres traitement, perdus de vus) ne sont pas acceptables dans la mesure où ces patients sont atteints d'une maladie très rare nécessitant par définition un suivi attentif. En conséquence, la Commission de la Transparence considère qu'INCRELEX n'apporte pas d'amélioration du service médical rendu (ASMR V) dans la prise en charge des ces patients.	ASMR V 22/06/2011 Avis HAS
INCRELEX apporte une amélioration du service médical rendu modérée (ASMR III) dans la prise en charge des enfants et adolescents (2 à 16 ans) présentant des retards de croissance dus à un déficit primaire sévère en IGF-1 (IGFD primaire).	ASMR III 05/12/2007 Avis HAS

Indication
(source : commission de la transparence)

ASMR

Prenant en compte :
- l’effet d’INCRELEX sur la croissance malgré la faible qualité de la démonstration et la grande variabilité d’effet d’un patient à l’autre,
- la fréquence des effets indésirables, notamment des hypoglycémies,
- l’absence de données sur la qualité de vie,
- l’absence d’alternative thérapeutique,
la Commission considère qu’INCRELEX apporte une amélioration du service médical rendu mineure (ASMR IV) dans la prise en charge des retards de croissance liés à un déficit primaire sévère en IGF-1.

ASMR IV

03/05/2017

Avis HAS

Le faible nombre de patients inclus et suivis dans ces études et la quantité d'effet hétérogène observée d'une étude à l'autre rendent l'interprétation des résultats difficile. De plus, le manque d'information relative à un grand nombre de patients traités par INCRELEX (patients avec changement pour un autres traitement, perdus de vus) ne sont pas acceptables dans la mesure où ces patients sont atteints d'une maladie très rare nécessitant par définition un suivi attentif. En conséquence, la Commission de la Transparence considère qu'INCRELEX n'apporte pas d'amélioration du service médical rendu (ASMR V) dans la prise en charge des ces patients.

ASMR V

22/06/2011

Avis HAS

INCRELEX apporte une amélioration du service médical rendu modérée (ASMR III) dans la prise en charge des enfants et adolescents (2 à 16 ans) présentant des retards de croissance dus à un déficit primaire sévère en IGF-1 (IGFD primaire).

ASMR III

05/12/2007

Avis HAS

SYNTHÈSE

▼ Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté. Voir rubrique Effets indésirables pour les modalités de déclaration des effets indésirables.

Classification pharmacothérapeutique VIDAL

Endocrinologie > Hormone de croissance > Hormone de croissance et agonistes (Mécasermine)

Classification ATC

HORMONES SYSTEMIQUES, HORMONES SEXUELLES EXCLUES > HORMONES HYPOPHYSAIRES, HYPOTHALAMIQUES ET ANALOGUES > HORMONES DE L'ANTE HYPOPHYSE ET ANALOGUES > SOMATROPINE ET AGONISTES DE LA SOMATROPINE (MECASERMIN)

Substance

mécasermine

Excipients

sodium chlorure, polysorbate 20, acide acétique, sodium acétate, eau ppi

Excipients à effet notoire :

EEN sans dose seuil : alcool benzylique

Présentation

INCRELEX 10 mg/ml S inj Fl/4ml

Cip : 3400938146776

Modalités de conservation : Avant ouverture : 2° < t < 8° durant 5 ans (Conserver à l'abri de la lumière, Conserver au réfrigérateur, Conserver dans son emballage, Ne pas congeler)
Après ouverture : 2° < t < 8° durant 30 jours

Commercialisé

FORMES et PRÉSENTATIONS

Solution injectable SC à 10 mg/ml (liquide incolore à légèrement jaune et limpide à légèrement opalescent) : Flacon de 4 ml, boîte unitaire.

COMPOSITION

	par flacon
Mécasermine^*	40 mg

Excipients : alcool benzylique, chlorure de sodium, polysorbate 20, acide acétique glacial, acétate de sodium, eau pour préparations injectables.

Excipient à effet notoire : alcool benzylique : 9 mg/ml.

^* Chaque ml contient 10 mg de mécasermine. La mécasermine est un facteur de croissance insulinomimétique de type 1 (IGF-1) dérivé de l'ADN recombinant, produit dans Escherichia coli.

INDICATIONS

Destiné au traitement à long terme des retards de croissance chez l'enfant et l'adolescent âgés de 2 à 18 ans présentant un déficit primaire sévère en IGF-1 (IGFD primaire) confirmé.
Un IGFD primaire sévère se définit comme suit :

score en écart type (SDS) de la taille ≤ - 3,0 et
taux d'IGF-1 initial inférieur au 2,5^e centile pour l'âge et le sexe, et
GH en suffisance,
exclusion des formes secondaires de déficit en IGF-1, liées par exemple à une malnutrition, un hypopituitarisme, une hypothyroïdie ou un traitement chronique par des stéroïdes anti-inflammatoires à dose pharmacologique.

L'IGFD primaire sévère inclut des patients ayant des mutations du récepteur de la GH (GHR), des altérations de la voie de transmission du signal post-GHR ou des altérations du gène de l'IGF-1 ; ils n'ont pas de déficit en hormone de croissance et aucune réponse satisfaisante au traitement par hormone de croissance exogène n'est donc à espérer. Dans certains cas, le médecin peut, si nécessaire, effectuer un test de génération de l'IGF-1 pour aider au diagnostic.

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

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CONTRE-INDICATIONS

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MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

Tumeurs bénignes et malignes :: Le risque de néoplasie bénigne et maligne est accru chez les enfants et adolescents traités par Increlex, du fait que l'IGF-1 joue un rôle dans l'apparition et la progression des tumeurs bénignes et malignes.; Après la mise sur le marché, des cas de tumeurs bénignes et malignes ont été signalés chez des enfants et adolescents traités par Increlex. Ces cas correspondaient à différents types de tumeurs malignes et comprenaient des tumeurs malignes rares qui n'étaient habituellement pas observées chez les enfants (cf Effets indésirables). Le risque de néoplasie peut être plus élevé chez les patients traités par Increlex pour des indications non approuvées ou à des doses supérieures aux doses recommandées. Les connaissances actuelles sur la biologie de l'IGF-1 suggèrent que l'IGF-1 joue un rôle dans le développement des tumeurs malignes de tous les organes et tissus. Les médecins doivent donc être vigilants concernant tout symptôme évocateur d'une tumeur maligne potentielle.; En cas d'apparition d'une néoplasie bénigne ou maligne, il faut interrompre définitivement le traitement par Increlex et consulter un médecin spécialiste.

La mécasermine ne constitue pas un substitut au traitement par hormone de croissance (GH).

La mécasermine ne doit pas être utilisée pour favoriser la croissance des patients dont les épiphyses sont soudées.

La mécasermine doit être administrée peu de temps avant ou après un repas ou une collation, car elle peut avoir des effets hypoglycémiants identiques à ceux de l'insuline. Les jeunes enfants, les enfants ayant des antécédents d'hypoglycémie et ceux n'ayant pas une alimentation régulière doivent faire l'objet d'une attention particulière. Les patients doivent éviter les activités à haut risque dans les 2 à 3 heures suivant l'administration, en particulier en début de traitement par la mécasermine, et jusqu'à ce qu'une dose bien tolérée ait pu être définie. Si un patient atteint d'hypoglycémie sévère est inconscient ou incapable d'ingérer normalement des aliments pour toute autre raison, une injection de glucagon pourra être nécessaire. Les sujets présentant des antécédents d'hypoglycémie sévère doivent conserver du glucagon à disposition. Lors de la prescription initiale, les médecins doivent apprendre aux parents à reconnaître les signes et symptômes de l'hypoglycémie, et à la traiter, y compris par injection de glucagon.

Il pourra être nécessaire de réduire les doses d'insuline et/ou des autres médicaments hypoglycémiants chez les sujets diabétiques traités par ce médicament.

Il est recommandé de pratiquer une échographie cardiaque chez tous les patients avant de commencer le traitement par la mécasermine.

Une échocardiographie devra également être réalisée lors de l'arrêt du traitement. Des échocardiographies devront être effectués régulièrement pour surveiller l'état du patient si une échographie fait apparaître des résultats anormaux ou si des symptômes cardiovasculaires sont observés.

Des cas d'hypertrophie des tissus lymphoïdes (amygdales, par ex.) associée à des complications de type ronflements, apnée du sommeil et épanchement chronique de l'oreille moyenne ont été signalés lors de l'utilisation de ce médicament. Les patients doivent être examinés régulièrement et lors de l'apparition de symptômes cliniques afin d'écarter les complications de ce type ou d'entreprendre le traitement requis.

Des cas d'hypertension intracrânienne (HI) avec œdème papillaire, troubles de la vision, céphalées, nausées et/ou vomissements ont été signalés chez des patients traités par la mécasermine, comme lors des traitements par GH. Les signes et symptômes associés à l'HI ont régressé après arrêt du traitement. Il est recommandé de réaliser un examen du fond d'œil en début de traitement par la mécasermine, puis régulièrement pendant le traitement et en cas d'apparition de symptômes cliniques.

Une épiphysiolyse fémorale supérieure (pouvant conduire à une nécrose avasculaire) et l'aggravation d'une scoliose peuvent se produire lors d'une croissance rapide. Ces affections, ainsi que les autres symptômes et signes connus pour être associés au traitement par l'hormone de croissance en général, doivent faire l'objet d'une surveillance attentive pendant le traitement par la mécasermine. Tout patient commençant à boiter ou se plaignant de douleurs à la hanche ou au genou doit être examiné.

Après la mise sur le marché, des cas de réactions d'hypersensibilité, d'urticaire, de prurit et d'érythème ont été rapportés chez des patients traités par Increlex. Il s'agissait de réactions systémiques et/ou locales au site d'injection. Quelques cas de réactions de type anaphylactique ont nécessité une hospitalisation. Les patients et leurs parents doivent être informés de la possibilité de telles réactions et de la nécessité, en cas de réactions allergiques systémiques, d'interrompre le traitement et de consulter rapidement un médecin.

Si, après une année de traitement, le patient n'est pas répondeur, le traitement devra être réévalué.

Chez les sujets présentant des réactions allergiques à l'IGF-1 injecté, des concentrations sanguines en IGF-1 anormalement élevées après injection ou une absence de réponse (croissance), sans cause identifiée, il est possible qu'une réponse anticorps contre l'IGF-1 injecté ait été générée. Elle peut être due respectivement à la production d'IgEs anti-IGF-1, d'anticorps maintenant le taux d'IGF-1 ou d'anticorps neutralisants. Dans ces cas, le dosage des anticorps devra être considéré.

Excipients :: Increlex contient 9 mg/ml d'alcool benzylique, utilisé comme conservateur.; L'alcool benzylique peut provoquer des réactions toxiques et anaphylactoïdes chez les nourrissons et les enfants de 3 ans ou moins.; Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par flacon, c.-à-d. qu'il est essentiellement « sans sodium ».

Traçabilité :: Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés.

INTERACTIONS

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FERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT

Femmes en âge d'avoir des enfants/Contraception chez les hommes et les femmes :

Avant le traitement par la mécasermine, la réalisation d'un test de grossesse chez toutes les femmes en âge de procréer est recommandée pour s'assurer que la patiente n'est pas enceinte. Il est également recommandé que toutes les femmes en âge de procréer utilisent une contraception efficace pendant le traitement.

Grossesse :

Il n'existe pas de données ou il existe des données limitées sur l'utilisation de la mécasermine chez la femme enceinte.

Les études effectuées chez l'animal sont insuffisantes pour permettre de conclure sur la toxicité sur la reproduction (cf Sécurité préclinique). Le risque potentiel en clinique n'est pas connu.

Ce médicament ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins d'une nécessité absolue.

Allaitement :

L'allaitement sous Increlex n'est pas recommandé, car il n'existe pas de données suffisantes sur l'excrétion de la substance active dans le lait maternel.

Fécondité :

La mécasermine a été testée dans une étude de tératogénicité chez le rat, sans effets sur le fœtus jusqu'à 16 mg/kg (20 fois la dose maximale recommandée chez l'Homme en fonction de la surface corporelle) et dans une étude de tératogénicité chez le lapin, sans effets sur le fœtus à la dose de 0,5 mg/kg (2 fois la dose maximale recommandée chez l'Homme en fonction de la surface corporelle). La mécasermine n'a pas d'effets sur la fertilité chez le rat recevant des doses intraveineuses de 0,25, 1 et 4 mg/jour (jusqu'à 4 fois l'exposition clinique à une dose maximale recommandée chez l'Homme basée sur l'aire sous la courbe [AUC]).

Les effets de la mécasermine sur l'enfant à naître n'ont pas été étudiés. Par conséquent, les informations médicales sont insuffisantes pour déterminer s'il existe des risques significatifs pour le fœtus. Il n'existe pas d'études avec la mécasermine chez les mères allaitantes. Increlex ne doit pas être administré aux femmes enceintes ou qui allaitent. Un test de grossesse négatif et une contraception efficace sont nécessaires chez toutes les femmes préménopausées recevant Increlex.

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Increlex peut avoir une influence importante sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines, en cas d'épisode hypoglycémique. L'hypoglycémie est un effet indésirable très fréquent.

EFFETS INDÉSIRABLES

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SURDOSAGE

Le surdosage aigu peut provoquer une hypoglycémie. Le traitement du surdosage aigu de la mécasermine doit s'attacher à corriger les effets hypoglycémiants, par ingestion d'aliments ou par administration de glucose par voie orale et en cas de perte de connaissance, si nécessaire, par administration de glucose par voie intraveineuse ou de glucagon par voie parentérale.

Le surdosage à long terme peut engendrer des signes et symptômes d'acromégalie ou de gigantisme. Le surdosage peut induire des taux supraphysiologiques d'IGF-1 et augmenter le risque de tumeurs bénignes et malignes.

En cas de surdosage aigu ou chronique, Increlex doit être arrêté immédiatement. Si le traitement par Increlex est redémarré, la dose ne devra pas dépasser la posologie quotidienne recommandée (cf Posologie et Mode d'administration).

PHARMACODYNAMIE

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PHARMACOCINÉTIQUE

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SÉCURITÉ PRÉCLINIQUE

Les données précliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicité en administration répétée ou génotoxicité n'ont pas révélé de risque particulier pour l'Homme.

Les effets indésirables suivants, observés chez l'animal à des niveaux d'exposition semblables à ceux de l'Homme bien que non rapportés lors des essais cliniques, pourraient avoir un impact clinique :

Toxicité sur la reproduction :: Chez le rat et le lapin, la toxicité sur la reproduction a été étudiée après administration intraveineuse mais pas après injection sous-cutanée (voie d'administration clinique normale). Ces études n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la fertilité et de la gestation mais, la voie d'administration ayant été différente, la pertinence de ces observations est incertaine. La capacité de la mécasermine à traverser le placenta n'a pas été étudiée.

Potentiel cancérogène :: La mécasermine a été administrée par voie sous-cutanée à des rats Sprague-Dawley à des doses de 0, de 0,25, de 1, de 4 et de 10 mg/kg/jour pendant une durée allant jusqu'à 2 années. Une incidence accrue des hyperplasies médullosurrénales et des phéochromocytomes a été observée chez les rats mâles aux doses de 1 mg/kg/jour et plus (≥ 1 fois l'exposition clinique à la dose maximale recommandée chez l'Homme d'après l'ASC) et chez les rates femelles à toutes les doses (≥ 0,3 fois l'exposition clinique à la dose maximale recommandée chez l'Homme d'après l'ASC).; Une incidence accrue des kérato-acanthomes cutanés a été relevée chez les rats mâles aux doses de 4 et 10 mg/kg/jour (≥ 4 fois l'exposition à la dose maximale recommandée chez l'Homme d'après l'ASC). Une incidence accrue des carcinomes des glandes mammaires a été observée chez les rats tant mâles que femelles traités à hauteur de 10 mg/kg/jour (7 fois l'exposition à la dose maximale recommandée chez l'Homme d'après l'ASC). Un surplus de mortalité secondaire à l'hypoglycémie provoquée par l'IGF-1 a été relevé lors des études de cancérogenèse.

INCOMPATIBILITÉS

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

MODALITÉS DE CONSERVATION

Durée de conservation :: 5 ans.

A conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).

Ne pas congeler.

Conserver le flacon dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière.

Après ouverture :: La stabilité chimique et physique en cours d'utilisation a été démontrée pendant 30 jours entre 2 °C et 8 °C.; D'un point de vue microbiologique, une fois ouvert, le médicament, peut être conservé au maximum pendant 30 jours entre 2 et 8 °C.

MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION

Increlex est fourni sous forme de solution multidose.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

Médicament soumis à prescription hospitalière réservée aux spécialistes en pédiatrie ou en endocrinologie et maladies métaboliques.
Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.
Increlex fait l'objet d'un plan de gestion des risques européen. Avant de prescrire, demander impérativement les documents d'information destinés aux prescripteurs et aux patients auprès du service d'information médicale Ipsen.
Une étude observationnelle, prévue par l'AMM d'Increlex, est en cours pour le suivi à long terme des patients.
Tous les patients traités par Increlex doivent être inclus dans cette étude.
AMM	EU/1/07/402/001 ; CIP 3400938146776 (RCP rév 08.07.2022).

Prix :

663,11 euros (1 flacon).

Médicament d'exception : prescription en conformité avec la fiche d'information thérapeutique.

Remb Séc soc à 100 %. Collect.

Laboratoire

IPSEN Pharma
65, quai Georges-Gorse
92100 Boulogne-Billancourt
Tél : 01 58 33 50 00
Fax : 01 58 33 50 18
Info médic : Tél : 01 58 33 58 20
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