INVOKANA 300 mg cp pellic

Invokana 100 mg comprimés pelliculés

Comprimé pelliculé à libération immédiate (jaune, en forme de gélule, d'environ 11 mm de longueur, avec l'inscription « CFZ » sur une face et « 100 » sur l'autre face).
Boîte de 30 ou de 90, sous plaquettes thermoformées unitaires.

Invokana 300 mg comprimés pelliculés

Comprimé pelliculé à libération immédiate (blanc, en forme de gélule, d'environ 17 mm de longueur, avec l'inscription « CFZ » sur une face et « 300 » sur l'autre face).
Boîte de 30 ou de 90, sous plaquettes thermoformées unitaires.

Invokana 100 mg comprimés pelliculés

Chaque comprimé contient de l'hémihydrate de canagliflozine, équivalent à 100 mg de canagliflozine.

Excipient(s) à effet notoire :

Chaque comprimé contient 39,2 mg de lactose.

Invokana 300 mg comprimés pelliculés

Chaque comprimé contient de l'hémihydrate de canagliflozine, équivalent à 300 mg de canagliflozine.

Excipient(s) à effet notoire :

Chaque comprimé contient 117,78 mg de lactose.

Invokana est indiqué dans le traitement des adultes atteints de diabète de type 2 insuffisamment contrôlé, en complément du régime alimentaire et de l'exercice physique :

• En monothérapie quand la metformine est considérée comme étant inappropriée en raison d'une intolérance ou de contre-indications
• En complément d'autres médicaments pour le traitement du diabète.

Concernant les résultats d'études vis-à-vis des associations de traitements, des effets sur le contrôle glycémique des événements cardiovasculaires et rénaux et des populations étudiées, voir les rubriques Mises en garde et précautions d'emploi, Interactions et Pharmacodynamie.

Insuffisance rénale

L'efficacité de la canagliflozine pour le contrôle glycémique dépend de la fonction rénale : l'efficacité est moindre chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée et probablement absente chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Chez les patients avec un DFGe < 60 mL/min/1,73 m² ou une ClCr < 60 mL/min, une incidence plus élevée d'effets indésirables liée à une déplétion volémique (par exemple, sensation vertigineuse posturale, hypotension orthostatique, hypotension) a été rapportée, particulièrement avec la dose de 300 mg. En outre, chez ces patients, davantage d'événements de type hyperkaliémie et des augmentations plus importantes de la créatininémie et de l'urémie (BUN) ont été observés (voir rubrique Effets indésirables).

Par conséquent, la dose de canagliflozine doit être limitée à 100 mg une fois par jour chez les patients avec un DFGe < 60 mL/min/1,73 m² ou une ClCr < 60 mL/min (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Indépendamment du DFGe avant l'instauration du traitement, les patients sous canagliflozine présentent une chute initiale du DFGe qui s'atténue avec le temps (voir rubriques Effets indésirables et Pharmacodynamie).

Un suivi de la fonction rénale est recommandé comme suit :

• Avant l'instauration du traitement par la canagliflozine, puis au moins une fois par an par la suite (voir rubriques Posologie et mode d'administration, Effets indésirables, Pharmacodynamie et Pharmacocinétique)
• Avant l'instauration de traitements médicamenteux concomitants susceptibles de diminuer la fonction rénale, puis régulièrement ensuite.

Il existe des données cliniques avec la canagliflozine pour le traitement de la maladie rénale chronique (DFGe ≥ 30 mL/min/1,73 m²) avec ou sans albuminurie. Bien que les deux groupes de patients aient bénéficié du traitement par la canagliflozine, ceux avec albuminurie pourraient en bénéficier davantage.

Utilisation chez les patients présentant un risque d'effets indésirables liés à une déplétion volémique

En raison de son mécanisme d'action (augmentation de l'excrétion urinaire du glucose), la canagliflozine induit une diurèse osmotique, qui peut réduire le volume intravasculaire et diminuer la pression artérielle (voir rubrique Pharmacodynamie). Dans les études cliniques contrôlées de la canagliflozine, les augmentations des effets indésirables liés à une déplétion volémique (par exemple, sensation vertigineuse posturale, hypotension orthostatique ou hypotension) ont été plus fréquentes à la dose de 300 mg et se sont produites plus fréquemment au cours des trois premiers mois (voir rubrique Effets indésirables).

Il faut être prudent chez les patients pour lesquels une baisse de la pression artérielle induite par la canagliflozine pourrait présenter un risque, tels que les patients atteints d'une maladie cardiovasculaire, les patients avec un DFGe < 60 mL/min/1,73 m², les patients sous traitement anti-hypertenseur avec antécédent d'hypotension, les patients sous diurétiques, ou les patients âgés (≥ 65 ans) (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Effets indésirables).

En raison de la déplétion volémique, des diminutions moyennes généralement faibles du DFGe ont été observées au cours des 6 premières semaines suivant l'instauration du traitement par la canagliflozine. Chez les patients mentionnés ci-dessus, susceptibles de présenter des diminutions plus importantes du volume intravasculaire, on a parfois observé des diminutions plus importantes du DFGe (> 30 %), qui se sont ensuite améliorées et ont peu fréquemment nécessité l'interruption du traitement par la canagliflozine (voir rubrique Effets indésirables).

Il est conseillé aux patients de signaler les symptômes liés à une déplétion volémique.

La canagliflozine n'est pas recommandée chez les patients traités par diurétiques de l'anse (voir rubrique Interactions) ou qui ont une déplétion volémique, par exemple à cause d'une maladie aiguë (comme une maladie gastro-intestinale).

Pour les patients recevant de la canagliflozine, en cas de pathologies intercurrentes pouvant entraîner une déplétion volémique (comme une maladie gastro-intestinale), une surveillance attentive de la volémie (par exemple, examen clinique, mesures de la pression artérielle, bilans biologiques incluant la mesure de la fonction rénale) et du bilan sanguin électrolytique est recommandée. Lorsqu'un patient développe une déplétion volémique sous canagliflozine, l'arrêt temporaire du traitement par la canagliflozine peut être envisagé jusqu'à la correction de cet état. En cas d'arrêt du traitement, il convient de surveiller plus souvent la glycémie.

Acidocétose diabétique

De rares cas d'acidocétose diabétique (ACD), incluant des cas menaçant le pronostic vital ainsi que des cas fatals, ont été rapportés chez des patients traités par des inhibiteurs du SGLT2, dont la canagliflozine. Dans certains cas, la symptomatologie était atypique avec une augmentation seulement modérée de la glycémie, inférieure à 14 mmol/L (250 mg/dL). On ne sait pas si le risque de survenue d'une ACD est plus élevé avec des doses plus fortes de canagliflozine. Le risque d'ACD semble être plus élevé chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée à sévère qui ont besoin d'insuline.

Le risque d'acidocétose diabétique doit être envisagé en présence de symptômes non spécifiques tels que nausées, vomissements, anorexie, douleur abdominale, soif excessive, difficultés à respirer, confusion, fatigue inhabituelle ou somnolence. En cas d'apparition de ces symptômes, une acidocétose doit immédiatement être recherchée, quelle que soit la glycémie du patient.

Chez les patients chez lesquels une ACD est suspectée ou a été diagnostiquée, le traitement par Invokana doit immédiatement être arrêté.

Le traitement doit être interrompu chez les patients qui sont hospitalisés pour des interventions chirurgicales lourdes ou des pathologies médicales aigües graves. La surveillance des corps cétoniques est recommandée chez ces patients.

Le contrôle de la cétonémie (taux de cétone dans le sang) est préféré à la cétonurie (taux de cétone dans l'urine). Le traitement par Invokana peut être repris quand les taux de corps cétoniques sont normaux et l'état du patient stabilisé.

Avant d'instaurer un traitement par Invokana, les antécédents du patient pouvant prédisposer à l'acidocétose doivent être pris en considération.

L'acidocétose diabétique peut être prolongée après l'arrêt de Invokana chez certains patients, c'est-à-dire qu'elle peut durer plus longtemps que prévu compte tenu de la demi-vie plasmatique de la canagliflozine (voir rubrique Pharmacocinétique). Une glucosurie prolongée a été observée avec une ACD persistante. Des facteurs indépendants de la canagliflozine pourraient être impliqués dans des périodes prolongées d'ACD. Une carence en insuline peut contribuer à une acidocétose diabétique prolongée et doit être corrigée lorsqu'elle est identifiée.

Les patients susceptibles de présenter un risque accru d'ACD incluent les patients avec une faible réserve fonctionnelle de cellules bêta (par exemple les patients atteints de diabète de type 2 ayant un faible taux de peptide C ou atteints de diabète auto-immun latent de l'adulte (LADA) ou les patients avec un antécédent de pancréatite), les patients avec des affections entraînant une diminution de la prise alimentaire ou une déshydratation sévère, les patients pour lesquels les doses d'insuline sont réduites et les patients ayant des besoins accrus en insuline en raison d'une maladie aigüe, d'une intervention chirurgicale ou d'une consommation excessive d'alcool. Les inhibiteurs du SGLT2 doivent être utilisés avec prudence chez ces patients.

La reprise d'un traitement par inhibiteur du SGLT2 chez les patients avec un antécédent d'ACD au cours d'un traitement par inhibiteur du SGLT2 n'est pas recommandée, à moins qu'un autre facteur déclenchant ait pu être clairement identifié et corrigé.

La sécurité et l'efficacité de la canagliflozine chez les patients atteints de diabète de type 1 n'ont pas été établies et la canagliflozine ne doit pas être utilisée pour le traitement de patients atteints de diabète de type 1. Les données limitées issues des études cliniques suggèrent que l'ACD survient fréquemment lorsque des patients atteints de diabète de type 1 sont traités par des inhibiteurs du SGLT2.

Amputations des membres inférieurs

Dans les études cliniques à long terme utilisant la canagliflozine chez des patients atteints de diabète de type 2 et souffrant d'une maladie cardiovasculaire (MCV) établie ou présentant au moins 2 facteurs de risque de MCV, Invokana était associé a un risque accru d'amputation des membres inférieurs par rapport au placebo (0,63 contre 0,34 événements pour 100 patients-années, respectivement) et cette augmentation survenait principalement pour l'orteil et le médio pied (voir rubrique Effets indésirables). Dans une étude clinique à long terme chez des patients atteints de diabète de type 2 et de maladie rénale chronique, aucune différence du risque d'amputation des membres inférieurs n'a été observée chez les patients traités par canagliflozine 100 mg par rapport au placebo. Dans cette étude, les mesures de précaution indiquées ci-dessous ont été appliquées. Comme le mécanisme sous-jacent n'a pas été mis en évidence, les facteurs de risque d'amputation, hormis les facteurs de risque généraux, sont inconnus.

Avant d'initier un traitement par Invokana, il est nécessaire de prendre en compte les facteurs qui, dans les antécédents du patient, peuvent augmenter le risque d'amputation. À titre de mesures de précaution, il convient de surveiller attentivement les patients présentant un risque d'amputation plus élevé et de conseiller les patients sur l'importance des soins de routine préventifs du pied et du maintien d'une hydratation adéquate. Il convient également d'arrêter le traitement par Invokana chez les patients qui développent des événements susceptibles de précéder une amputation tels qu'un ulcère cutané au niveau des membres inférieurs, une infection, une ostéomyélite ou une gangrène.

Fasciite nécrosante du périnée (gangrène de Fournier)

Des cas de fasciite nécrosante du périnée (aussi appelée « gangrène de Fournier ») survenus après mise sur le marché ont été rapportés chez des patients de sexe masculin et féminin prenant des inhibiteurs du SGLT2. Cet événement rare mais grave et mettant potentiellement en jeu le pronostic vital des patients nécessite une intervention chirurgicale et un traitement antibiotique en urgence.

Il convient de recommander aux patients de consulter un médecin s'ils développent des symptômes tels qu'une douleur, une sensibilité, un érythème ou une tuméfaction au niveau de la zone génitale ou périnéale, accompagnés de fièvre ou de malaises. Il convient de garder à l'esprit que la fasciite nécrosante peut être précédée d'une infection urogénitale ou d'un abcès périnéal. En cas de suspicion de gangrène de Fournier, le traitement par Invokana doit être interrompu et un traitement rapide (comprenant des antibiotiques et un débridement chirurgical) doit être instauré.

Hématocrite élevé

Une élévation de l'hématocrite a été observée avec le traitement par canagliflozine (voir rubrique Effets indésirables) ; par conséquent, une surveillance attentive est recommandée chez les patients ayant déjà un hématocrite élevé.

Patients âgés (≥ 65 ans)

Les patients âgés peuvent avoir un risque accru de déplétion volémique, sont plus susceptibles d'être traités par des diurétiques et de présenter une insuffisance rénale. Chez les patients âgés de 75 ans et plus, on a observé une incidence plus élevée d'effets indésirables liés à la déplétion volémique (par exemple, sensation vertigineuse posturale, hypotension orthostatique, hypotension). De plus, des diminutions plus importantes du DFGe ont été rapportées chez ces patients (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Effets indésirables).

Infections mycosiques génitales

L'apparition de candidoses vulvovaginales chez les femmes et de balanites ou de balanoposthites chez les hommes a été rapportée dans les études cliniques utilisant la canagliflozine, du fait de l'inhibition des co-transporteurs de sodium-glucose de type 2 (SGLT2) entrainant une augmentation de l'excrétion urinaire de glucose (voir rubrique Effets indésirables). Les hommes et les femmes ayant des antécédents d'infections mycosiques génitales ont été plus susceptibles de développer une infection. Les balanites ou les balanoposthites sont principalement apparues chez des hommes non circoncis ce qui, dans certains cas, a entraîné des phimosis et/ou une circoncision. La majorité des infections mycosiques génitales ont été traitées avec des traitements antifongiques topiques, prescrits par un professionnel de santé ou auto-administrés, tout en poursuivant le traitement par Invokana.

Infection des voies urinaires

Des cas d'infection des voies urinaires compliquée, y compris de pyélonéphrite et de sepsis urinaire, survenus après mise sur le marché ont été rapportés chez des patients traités par canagliflozine et ont fréquemment mené à l'interruption du traitement. Une interruption temporaire de la canagliflozine doit être envisagée chez les patients présentant une infection des voies urinaires compliquée.

Insuffisance cardiaque

L'expérience est limitée chez les patients de classe III selon la NYHA (classification de la New York Heart Association) ; par ailleurs, la canagliflozine n'a fait l'objet d'aucune étude clinique chez des patients de classe IV selon la NYHA.

Bilan urinaire

En raison de son mécanisme d'action, les patients prenant de la canagliflozine auront un test de glucose urinaire positif.

Intolérance au lactose

Les comprimés contiennent du lactose. Les patients atteints de troubles héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit total en lactase, ou de malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

Sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c'est à dire qu'il est essentiellement « sans sodium ».

Grossesse

Il n'existe pas de donnée sur l'utilisation de la canagliflozine chez la femme enceinte. Les études chez l'animal ont montré une toxicité de reproduction (voir rubrique Sécurité préclinique).

La canagliflozine ne doit pas être utilisée pendant la grossesse. Quand une grossesse est détectée le traitement par la canagliflozine doit être arrêté.

Allaitement

On ne sait pas si la canagliflozine et/ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Les données pharmacodynamiques/toxicologiques disponibles chez l'animal ont mis en évidence l'excrétion de la canagliflozine/métabolites dans le lait, ainsi que des effets pharmacologiques chez la progéniture allaitée des rates et chez les rats juvéniles exposés à la canagliflozine (voir rubrique Sécurité préclinique). Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. La canagliflozine ne doit pas être utilisée pendant l'allaitement.

Fertilité

L'effet de la canagliflozine sur la fertilité n'a pas été étudié chez l'Homme. Aucun effet sur la fertilité n'a été observé dans les études chez l'animal (voir rubrique Sécurité préclinique).

La canagliflozine n'a aucun effet ou qu'un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Cependant, les patients doivent être informés du risque d'hypoglycémie lorsque la canagliflozine est utilisée en association à l'insuline ou un sécrétagogue de l'insuline, ainsi que du risque accru d'effets indésirables liés à la déplétion volémique, comme les sensations vertigineuses posturales (voir rubriques Posologie et mode d'administration, Mises en garde et précautions d'emploi et Effets indésirables).

L'administration de doses uniques atteignant 1 600 mg de canagliflozine chez des sujets sains et l'administration de 300 mg de canagliflozine deux fois par jour pendant 12 semaines chez des patients atteints de diabète de type 2 ont généralement été bien tolérées.

Traitement

En cas de surdosage, il est raisonnable de recourir aux mesures habituelles, par exemple, éliminer le produit non absorbé du tube digestif, effectuer une surveillance clinique, voire instaurer un traitement symptomatique le cas échéant. La canagliflozine a été très faiblement éliminée par une séance d'hémodialyse de 4 heures. La canagliflozine ne semble pas dialysable par dialyse péritonéale.

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée et génotoxicité n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.

La canagliflozine n'a montré aucun effet sur la fertilité et le développement embryonnaire précoce chez le rat, à des expositions jusqu'à 19 fois l'exposition humaine à la dose maximale recommandée chez l'Homme.

Dans une étude du développement embryo-fœtal chez le rat, des retards d'ossification des métatarses ont été observés à des expositions systémiques 73 fois et 19 fois plus élevées que les expositions cliniques aux doses de 100 mg et 300 mg. On ne sait pas si les retards d'ossification peuvent être attribués aux effets de la canagliflozine sur l'homéostase calcique observés chez les rats adultes. Des retards d'ossification ont également été observés pour l'association canagliflozine et metformine, qui étaient plus importants que pour la metformine seule à des expositions de canagliflozine 43 fois et 12 fois plus élevées que les expositions cliniques aux doses 100 mg et 300 mg.

Dans une étude de développement pré- et post-natal, la canagliflozine administrée à des rates depuis le 6^ème jour de gestation jusqu'au 20^ème jour d'allaitement, a entrainé une diminution du poids de la progéniture mâle et femelle, à des doses maternelles toxiques > 30 mg/kg/jour (exposition > 5,9 fois l'exposition humaine à la dose maximale recommandée chez l'Homme). La toxicité maternelle était limitée à une diminution de la prise de poids.

Lors d'une étude chez le rat juvénile, l'administration de canagliflozine du 1^er au 90^ème jour postnatal n'a pas montré une sensibilité accrue par rapport aux effets observés chez les rats adultes. Cependant, une dilatation du pyélon a été remarquée avec la dose sans effet observable (NOEL = No Observed Effect Level), à des doses d'exposition 2,4 fois et 0,6 fois l'exposition clinique aux doses de 100 mg et 300 mg respectivement, et ne s'est pas pleinement inversée pendant la période de récupération d'environ un mois. Les résultats rénaux persistants chez les rats juvéniles peuvent sans doute être attribués à la capacité réduite du rein en développement du rat à gérer l'augmentation des volumes d'urine liée à la canagliflozine, étant donné que la maturation fonctionnelle du rein du rat se poursuit jusqu'à l'âge de 6 semaines.

La canagliflozine n'a pas augmenté l'incidence des tumeurs chez les souris mâles et femelles lors d'une étude de 2 ans à des doses de 10, 30 et 100 mg/kg. La dose la plus élevée de 100 mg/kg correspondait à 14 fois la dose clinique de 300 mg d'après l'ASC. La canagliflozine a augmenté l'incidence de tumeurs testiculaires à cellules de Leydig chez les rats mâles pour toutes les doses testées (10, 30 et 100 mg/kg) ; la plus faible dose de 10 mg/kg correspond à environ 1,5 fois la dose clinique de 300 mg d'après l'ASC. Les doses supérieures de canagliflozine (100 mg/kg) chez les rats mâles et femelles ont augmenté l'incidence des phéochromocytomes et des tumeurs tubulaires rénales. D'après l'ASC, la NOEL de 30 mg/kg/jour pour les phéochromocytomes et les tumeurs tubulaires rénales correspond à environ 4,5 fois l'exposition à la dose clinique journalière de 300 mg. D'après les études mécanistiques cliniques et précliniques, les tumeurs à cellules de Leydig, les tumeurs tubulaires rénales et les phéochromocytomes sont considérés comme spécifiques au rat. Les tumeurs tubulaires rénales induites par la canagliflozine et les phéochromocytomes chez le rat semblent être dus à une malabsorption des glucides consécutive à l'action inhibitrice de la canagliflozine sur le SGLT1 dans les intestins de rats ; les études cliniques mécanistiques n'ont pas démontré de malabsorption des glucides chez l'homme à des doses de canagliflozine correspondant à 2 fois la dose clinique maximale recommandée. Les tumeurs à cellules de Leydig sont associées à une augmentation de l'hormone lutéinisante (LH), qui est un mécanisme connu de formation des tumeurs à cellules de Leydig chez le rat. Dans une étude clinique de 12 semaines, le taux de LH non stimulée n'a pas augmenté chez les patients masculins traités par canagliflozine.

3 ans.

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.