IZIXATE 17,5 mg/0,35 ml sol inj en stylo injecteur prérempli

Solution injectable (transparente, de couleur jaune-brun, pH : entre 7,0 et 9,0).

Stylo injecteur prérempli (dispositif d'auto-administration) contenant 1 seringue préremplie munie d'un bouchon-piston et d'une aiguille d'injection fixée. Boîte de 1.

1 stylo injecteur prérempli avec 0,35 mL de solution contient 17,5 mg de méthotrexate.

Le méthotrexate est indiqué dans le traitement :

• de la polyarthrite rhumatoïde active chez l'adulte ;
• des formes polyarticulaires de l'arthrite juvénile idiopathique active sévère, en cas de réponse inadéquate aux anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) ;
• du psoriasis récalcitrant sévère invalidant de l'adulte, ne répondant pas suffisamment à d'autres types de thérapie telles que la photothérapie, la puvathérapie et les rétinoïdes, et des formes sévères du rhumatisme psoriasique chez l'adulte ;
• des formes légères à modérées de la maladie de Crohn, seul ou en association avec des corticostéroïdes, chez les patients adultes réfractaires ou intolérants aux thiopurines.

Les patients doivent être clairement informés que le traitement doit être administré une fois par semaine et non chaque jour.

Les patients sous traitement doivent faire l'objet d'une surveillance appropriée visant à détecter et évaluer le plus tôt possible d'éventuels signes de toxicité ou effets indésirables. Par conséquent, un traitement par méthotrexate doit uniquement être instauré et supervisé par un médecin connaissant bien les traitements par antimétabolites et ayant l'expérience de leur utilisation. Compte tenu du risque de réactions toxiques sévères voire fatales, le patient doit être pleinement informé par le médecin des risques encourus et des mesures de sécurité recommandées.

Examens et mesures de sécurité recommandés

Avant l'instauration ou la réintroduction du traitement par le méthotrexate après une période de repos

Numération formule sanguine complète comprenant la numération différentielle et plaquettes, enzymes hépatiques, bilirubine, albuminémie, radiographie thoracique et tests de la fonction rénale. Si les circonstances cliniques le justifient, des examens doivent être pratiqués pour écarter la présence d'une tuberculose ou d'une hépatite.

Pendant le traitement (au moins une fois par mois pendant les six premiers mois puis tous les trois mois)

Une surveillance plus fréquente doit également être envisagée en cas d'augmentation de la posologie.

1. Examen de la bouche et de la gorge visant à détecter des modifications des muqueuses.
   
   
2. Numération formule sanguine complète comprenant la numération différentielle et de plaquettes. L'inhibition de l'hématopoïèse causée par le méthotrexate peut survenir subitement et à des doses habituellement sûres. Toute chute sévère du taux de leucocytes ou de plaquettes impose l'arrêt immédiat du médicament et la mise en place d'un traitement symptomatique approprié. Les patients doivent être incités à signaler tous les signes et symptômes évocateurs d'une infection. La numération formule sanguine et les plaquettes doivent être étroitement surveillées chez les patients recevant de façon concomitante des médicaments hématotoxiques (par ex., du léflunomide).
   
   
3. Tests de la fonction hépatique :
   
   Le traitement ne doit pas être initié ou doit être interrompu en cas d'anomalies persistantes ou significatives des tests de la fonction hépatique, d'autres examens non invasifs de la fibrose hépatique ou des biopsies hépatiques.
   
   Des augmentations temporaires des transaminases jusqu'à deux ou trois fois la limite supérieure de la normale ont été rapportées chez des patients à une fréquence de 13 à 20 %. Une élévation persistante des enzymes hépatiques et/ou une diminution de l'albumine sérique peuvent indiquer une hépatotoxicité sévère. En cas d'augmentation persistante des enzymes hépatiques, il faut envisager de réduire la dose ou d'arrêter le traitement.
   
   Les modifications histologiques, la fibrose et plus rarement la cirrhose du foie peuvent ne pas être précédées de tests anormaux de la fonction hépatique. Il existe des cas de cirrhose où les transaminases sont normales. Par conséquent, des méthodes de diagnostic non invasives pour la surveillance de l'état du foie doivent être envisagées, en plus des tests de la fonction hépatique. La biopsie hépatique doit être envisagée au cas par cas en tenant compte des comorbidités du patient, de ses antécédents médicaux et des risques liés à la biopsie. Les facteurs de risque d'hépatotoxicité comprennent une consommation antérieure excessive d'alcool, une élévation persistante des enzymes hépatiques, des antécédents de maladie hépatique, des antécédents familiaux de troubles hépatiques héréditaires, le diabète sucré, l'obésité et un contact antérieur avec des médicaments ou des produits chimiques hépatotoxiques et un traitement prolongé au méthotrexate.
   
   Des médicaments hépatotoxiques supplémentaires ne doivent pas être administrés pendant le traitement par méthotrexate, sauf en cas de nécessité absolue. La consommation d'alcool doit être évitée (voir rubriques Contre-indications et Interactions). Une surveillance plus étroite des enzymes hépatiques doit être entreprise chez les patients prenant simultanément d'autres médicaments hépatotoxiques.
   
   Une prudence accrue doit être exercée chez les patients atteints de diabète sucré insulino-dépendant, car pendant le traitement par méthotrexate, une cirrhose du foie s'est développée dans des cas isolés sans élévation des transaminases.
   
   
4. La fonction rénale doit être surveillée par des tests de la fonction rénale et des analyses d'urine (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Contre-indications).
   
   Le méthotrexate étant éliminé essentiellement par voie rénale, une élévation des concentrations sériques pouvant entraîner des effets indésirables sévères peut être attendue en cas d'insuffisance rénale.
   
   La surveillance doit être plus fréquente chez les patients dont la fonction rénale peut être altérée (par ex., chez les sujets âgés). Cette précaution s'impose en particulier en cas d'administration concomitante de médicaments qui affectent l'élimination du méthotrexate, qui provoquent une atteinte rénale (par ex., les anti-inflammatoires non stéroïdiens) ou qui sont susceptibles de diminuer de l'hématopoïèse. La déshydratation peut également majorer la toxicité du méthotrexate.
   
   
5. Évaluation de l'appareil respiratoire : il convient de surveiller l'apparition des symptômes d'une insuffisance respiratoire et si nécessaire, de pratiquer des tests de la fonction pulmonaire. Une affection pulmonaire doit être diagnostiquée rapidement et impose l'arrêt du méthotrexate. L'apparition de symptômes pulmonaires (en particulier une toux sèche, non productive) ou d'une pneumopathie non spécifique pendant le traitement par méthotrexate peut être le signe d'une lésion potentiellement dangereuse et impose l'interruption du traitement et des investigations approfondies. Il existe un risque de pneumonie interstitielle aiguë ou chronique, souvent associée à une éosinophilie sanguine, et des cas fatals ont été rapportés.
   
   Bien que le tableau clinique soit variable, les symptômes typiques d'une pneumopathie induite par le méthotrexate sont une fièvre, une toux, une dyspnée, une hypoxémie et la présence d'un infiltrat à la radiographie thoracique ; la présence d'une infection doit être écartée. Cette lésion peut survenir à tous les dosages.
   
   En outre, des cas d'hémorragie alvéolaire pulmonaire ont été rapportés lorsque le méthotrexate est utilisé pour des indications rhumatologiques et apparentées. Cette affection peut également être associée à une vasculite et à d'autres comorbidités. Des examens doivent rapidement être envisagés en cas de suspicion d'hémorragie alvéolaire pulmonaire afin de confirmer le diagnostic.
   
   
6. En raison de ses effets sur le système immunitaire, le méthotrexate peut diminuer la réponse aux vaccinations et modifier les résultats des tests immunologiques. Les patients présentant des infections chroniques inactives (par exemple zona, tuberculose, hépatite B ou C) doivent faire l'objet d'une attention particulière en raison d'une activation possible de l'infection. L'administration de vaccins vivants est contre-indiquée pendant le traitement par le méthotrexate.

Des lymphomes malins peuvent survenir chez les patients recevant le méthotrexate à faible dose, dans ce cas, le traitement doit être arrêté. L'absence de signes de régression spontanée du lymphome impose l'instauration d'une chimiothérapie cytotoxique.

De rares cas de pancytopénie mégaloblastique aiguë ont été rapportés lors de l'administration concomitante d'antagonistes de l'acide folique tels que le triméthoprime/sulfaméthoxazole.

Les dermatites radio-induites et les érythèmes solaires peuvent réapparaître pendant le traitement par méthotrexate (réaction de rappel). Les lésions psoriasiques peuvent s'aggraver en cas d'irradiation UV et d'administration concomitante de méthotrexate.

L'élimination du méthotrexate est diminuée chez les patients présentant un espace de distribution tiers (ascite, épanchement pleural). Chez ces patients, il convient de surveiller étroitement les signes de toxicité et il peut être nécessaire de diminuer la posologie, ou, dans certains cas, d'arrêter le traitement par le méthotrexate. Les épanchements pleuraux et les ascites doivent être drainés avant l'instauration du traitement par le méthotrexate (voir rubrique Pharmacocinétique).

Des diarrhées et une stomatite ulcérative peuvent être des effets toxiques et imposent l'interruption du traitement, en raison du risque d'entérite hémorragique et de décès dû à une perforation intestinale.

Les préparations vitaminiques ou les autres produits contenant de l'acide folique, de l'acide folinique ou leurs dérivés peuvent diminuer l'efficacité du méthotrexate.

Dans le psoriasis, le traitement par le méthotrexate doit être limité aux formes récalcitrantes sévères, invalidantes qui ne répondent pas suffisamment aux autres formes de thérapie, mais uniquement lorsque le diagnostic a été confirmé par biopsie et/ou après une consultation dermatologique.

Des cas d'encéphalopathie/de leucoencéphalopathie ont été rapportés chez des patients cancéreux recevant un traitement par méthotrexate et leur survenue ne peut être exclue lors d'un traitement par le méthotrexate dans des indications non oncologiques.

Fertilité et reproduction

Fertilité

Il a été constaté que le méthotrexate entraîne une oligospermie, un dysfonctionnement menstruel et une aménorrhée chez les humains, pendant le traitement et pendant une brève période après l'arrêt de celui-ci, et une altération de la fertilité, affectant la spermatogenèse et l'ovogenèse durant la période de son administration - effets qui semblent être réversibles après l'interruption du traitement.

Tératogénicité - Risque inhérent à la reproduction

Le méthotrexate provoque une toxicité embryonnaire, des avortements et des malformations fœtales chez les humains. Par conséquent, les risques potentiels d'effets sur la reproduction, de fausses couches et de malformations congénitales doivent être abordés avec les patientes en âge de procréer (voir rubrique Fertilité/Grossesse/Allaitement). L'absence de grossesse doit être confirmée avant d'utiliser IZIXATE solution injectable en stylo injecteur prérempli. Si des femmes en âge de procréer sont traitées, une méthode de contraception efficace durant le traitement et pendant au moins six mois après l'arrêt du traitement doit être utilisée.

Pour des conseils sur les méthodes contraceptives masculines, voir rubrique Fertilité/Grossesse/Allaitement.

Leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP)

Des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) ont été rapportés chez des patients recevant du méthotrexate, le plus souvent en association avec d'autres médicaments immunosuppresseurs. La LEMP peut être fatale et doit être prise en compte dans le diagnostic différentiel chez les patients immunodéprimés présentant une nouvelle apparition ou une aggravation des symptômes neurologiques.

IZIXATE solution injectable en stylo injecteur prérempli contient du sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c'est-à-dire qu'il est essentiellement « sans sodium ».

Population pédiatrique

Ce médicament ne doit pas être utilisé chez l'enfant de moins de 3 ans compte tenu de l'insuffisance de données concernant la sécurité et l'efficacité du produit chez cette population (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Femmes en âge de procréer/Contraception chez les femmes

Les femmes doivent éviter de tomber enceintes pendant le traitement par méthotrexate, et une méthode de contraception efficace doit être utilisée pendant le traitement par méthotrexate et pendant au moins six mois après l'arrêt du traitement (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Avant le début du traitement, les femmes en âge de procréer doivent être informées du risque de malformations associées au méthotrexate et il convient d'exclure toute grossesse avec certitude en prenant des mesures appropriées, par exemple en réalisant un test de grossesse.

Pendant le traitement, il convient de faire de nouveaux tests de grossesse si cela est jugé cliniquement pertinent (par ex., après une mauvaise observance de la contraception). Les patientes en âge de procréer doivent être conseillées sur la prévention et la planification d'une grossesse.

Contraception masculine

Il n'a pas été déterminé si le méthotrexate est présent dans le sperme. Les études chez l'animal ont mis en évidence une génotoxicité du méthotrexate, de sorte que le risque d'effets génotoxiques sur les spermatozoïdes ne peut pas être complètement écarté. Les preuves cliniques limitées n'indiquent pas un risque accru de malformations ou de fausses couches à la suite d'une exposition paternelle au méthotrexate à faible dose (moins de 30 mg/semaine). À plus fortes doses, les données sont insuffisantes pour estimer le risque de malformations ou de fausses couches à la suite d'une exposition paternelle.

Par mesure de précaution, il est recommandé aux patients de sexe masculin sexuellement actifs ou à leurs partenaires de sexe féminin d'utiliser une contraception efficace pendant le traitement du patient masculin et pendant au moins 3 mois après l'arrêt du traitement par méthotrexate. Les hommes ne doivent pas faire de don de sperme pendant le traitement ou pendant 3 mois après l'arrêt du traitement par méthotrexate.

Grossesse

Le méthotrexate est contre-indiqué pendant la grossesse dans des indications non oncologiques (voir rubrique Contre-indications). En cas de survenue d'une grossesse pendant le traitement par méthotrexate et jusqu'à six mois après l'arrêt de celui-ci, une information médicale sur les risques d'effets nocifs du méthotrexate sur l'enfant doit être fournie. Des échographies devront également être effectuées afin de confirmer le développement normal du fœtus.

Les études chez l'animal ont mis en évidence une toxicité du méthotrexate sur la reproduction, en particulier au cours du premier trimestre (voir rubrique Sécurité préclinique). Le méthotrexate s'est avéré tératogène chez les humains ; des cas de mort fœtale, de fausses couches et/ou d'anomalies congénitales (par ex., cranio-faciales, cardiovasculaires, du système nerveux central et des extrémités) ont été rapportés.

Le méthotrexate est un puissant tératogène humain, associé à un risque accru d'avortements spontanés, de retard de croissance intra-utérine et de malformations congénitales en cas d'exposition pendant la grossesse.

• Des avortements spontanés ont été rapportés chez 42,5 % des femmes enceintes exposées à un traitement par méthotrexate à faible dose (moins de 30 mg/semaine), contre un taux de 22,5 % rapporté chez des patientes dont la maladie présente des caractéristiques comparables et qui sont traitées par des médicaments autres que le méthotrexate.
• Des anomalies congénitales majeures ont été observées pour 6,6 % des naissances vivantes chez des femmes exposées à un traitement par méthotrexate à faible dose (moins de 30 mg/semaine) pendant la grossesse, contre environ 4 % des naissances vivantes chez des patientes dont la maladie présente des caractéristiques comparables et qui sont traitées par des médicaments autres que le méthotrexate.

L'exposition pendant la grossesse à des doses de méthotrexate supérieures à 30 mg/semaine est insuffisamment documentée, mais des taux plus élevés d'avortements spontanés et de malformations congénitales sont attendus.

Des cas de grossesses normales ont été rapportés lorsque le méthotrexate était arrêté avant la conception.

Allaitement

Le méthotrexate est excrété dans le lait maternel. Compte tenu du risque de réactions indésirables graves pour le nourrisson allaité, IZIXATE est contre-indiqué pendant l'allaitement (voir rubrique Contre-indications). L'allaitement doit par conséquent être interrompu avant et pendant le traitement.

Fertilité

Le méthotrexate affecte la spermatogenèse et l'ovogenèse et peut diminuer la fertilité. Chez les humains, il a été constaté que le méthotrexate pouvait entraîner une oligospermie, un dysfonctionnement menstruel et une aménorrhée. Dans la plupart des cas, ces effets semblent être réversibles après l'arrêt du traitement.

Des symptômes nerveux centraux, tels que fatigue et étourdissements, peuvent survenir pendant le traitement.

Le méthotrexate a une influence mineure ou modérée sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Symptômes d'un surdosage

La toxicité du méthotrexate affecte essentiellement le système hématopoïétique.

Conduite à tenir en cas de surdosage

Le folinate de calcium est l'antidote spécifique pour neutraliser les effets toxiques du méthotrexate.

En cas de surdosage accidentel, une dose de folinate de calcium égale ou supérieure à la dose de méthotrexate reçue par le patient doit être administrée par voie intraveineuse ou intramusculaire dans un délai d'une heure, et l'administration doit être poursuivie jusqu'à ce que la concentration sérique de méthotrexate soit inférieure à 10^-7 mol/L.

En cas de surdosage massif, une hydratation et une alcalinisation des urines peuvent être nécessaires pour éviter la précipitation du méthotrexate et/ou de ses métabolites dans les tubules rénaux. Ni l'hémodialyse ni la dialyse péritonéale ne se sont révélées efficaces pour améliorer l'élimination du méthotrexate. Une clairance efficace du méthotrexate a été observée en cas d'hémodialyse immédiate intermittente à l'aide d'un dialyseur à haut débit.

Les études menées chez l'animal montrent que le méthotrexate diminue la fertilité, et qu'il est embryotoxique, fœtotoxique et tératogène. Le méthotrexate est mutagène in vivo et in vitro. Des études conventionnelles de cancérogenèse n'ayant pas été menées et du fait du manque d'uniformité des études de toxicologie en administration répétée chez le rongeur, le méthotrexate est considéré comme non classifiable en termes de carcinogénicité chez l'homme.

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

3 ans.

À conserver à une température ne dépassant pas 30 °C. Conserver le stylo injecteur prérempli dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri de la lumière.

Les procédures pour la manipulation et l'élimination doivent être conformes à celles utilisées pour les autres préparations cytotoxiques et respecter les exigences en vigueur. Les femmes enceintes appartenant au personnel soignant ne doivent pas manipuler et/ou administrer le méthotrexate.

Le méthotrexate ne doit pas entrer en contact avec la peau ou les muqueuses. En cas de contamination, la zone affectée doit être rincée immédiatement et abondamment à l'eau.

Destiné à un usage unique exclusivement. Veuillez noter que la totalité du contenu doit être utilisée.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux règlementations en vigueur.

Instructions pour l'administration sous-cutanée :

Les zones les plus appropriées pour l'injection sous-cutanée sont :

L'abdomen ou la cuisse si le/la patient(e) s'auto-injecte le produit, avec comme option supplémentaire la partie postérieure du bras s'il/elle se fait aider par un(e) prestataire de soins ou un(e) aidant(e).

1. Se laver les mains avec du savon sous l'eau chaude courante.

2. Choisir le site d'injection.

3. Nettoyer le site d'injection : utiliser pour cela une compresse imprégnée d'alcool. Laisser sécher à l'air.

4. Examiner le liquide dans la fenêtre du stylo injecteur. Contrôler la couleur, la limpidité et la présence éventuelle de particules visibles.

5. Retirer le capuchon inférieur. Tirer sur le capuchon en le faisant tourner pour le retirer. Tenir les mains à l'écart du protège-aiguille une fois que le capuchon a été retiré. Ne pas reboucher. Jeter immédiatement le capuchon inférieur. Ne pas pratiquer l'injection si vous faites tomber le stylo injecteur après avoir retiré le capuchon. Pratiquer l'injection dans un délai de 5 minutes après avoir retiré le capuchon inférieur.

6. Placer le stylo injecteur sur la peau : Positionner le dispositif tout droit sur la peau (à un angle d'environ 90 degrés). Pratiquer l'injection dans un délai de 5 minutes après avoir retiré le capuchon inférieur.

7. Appuyer tout droit sur le bouton-poussoir : Le médicament est injecté lorsque vous appuyez sur le bouton-poussoir. L'injection peut être pratiquée à la vitesse qui vous convient. Ne pas soulever le dispositif pendant l'injection.

8. L'injection est terminée : lorsque le bouton-poussoir descend aussi bas que possible, vous entendez un déclic et le corps orange n'est plus visible.

9. Soulever le dispositif tout droit : La bande jaune indique que le protège-aiguille est verrouillé.

Pour des instructions illustrées sur l'administration sous-cutanée, voir la notice.