JULUCA 50 mg/25 mg cp pellic

Comprimé pelliculé (rose, ovale, biconvexe, d'environ 14 x 7 mm, gravé « SV J3T » sur une face).
Flacon (PEHD) de 30, avec bouchon sécurité enfant et un dessiccant.

Chaque comprimé pelliculé contient du dolutégravir sodique correspondant à 50 mg de dolutégravir et du chlorhydrate de rilpivirine correspondant à 25 mg de rilpivirine.

Excipient(s) à effet notoire :

Chaque comprimé pelliculé contient 52 mg de lactose (monohydraté).

Juluca est indiqué dans le traitement de l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1), chez l'adulte virologiquement contrôlé (ARN du VIH-1 < 50 copies/mL) sous traitement antirétroviral stable depuis au moins six mois, sans antécédent d'échec virologique et sans résistance connue ou suspectée aux inhibiteurs non-nucléosidiques de la transcriptase inverse ou aux inhibiteurs d'intégrase (voir rubrique Pharmacodynamie).

Réactions d'hypersensibilité

Des réactions d'hypersensibilité ont été rapportées chez des patients traités par dolutégravir ; celles-ci étaient caractérisées par une éruption cutanée, des symptômes généraux et parfois par un dysfonctionnement d'organe, comme une atteinte hépatique sévère. Dolutégravir/rilpivirine doit être interrompu immédiatement dès l'apparition de signes ou symptômes évocateurs d'une réaction d'hypersensibilité (incluant notamment une éruption cutanée sévère ou une éruption cutanée avec augmentation des enzymes hépatiques, fièvre, malaise général, fatigue, douleurs musculaires ou articulaires, phlyctènes, lésions buccales, conjonctivite, œdème de la face, éosinophilie, angio-œdème). L'état clinique, ainsi que les transaminases hépatiques et la bilirubine, doivent être surveillés. Un retard dans l'arrêt de dolutégravir/rilpivirine en cas de survenue d'une réaction d'hypersensibilité peut mettre en jeu le pronostic vital du patient.

Poids corporel et paramètres métaboliques

Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent survenir au cours d'un traitement antirétroviral. De telles modifications peuvent en partie être liées au contrôle de la maladie et au mode de vie. Pour les augmentations des taux de lipides et du poids corporel, il est bien établi dans certains cas qu'il existe un effet du traitement. Le contrôle des taux de lipides et de glucose sanguins devra tenir compte des recommandations en vigueur encadrant les traitements contre le VIH. Les troubles lipidiques devront être pris en charge en fonction du tableau clinique.

Cardiovasculaire

A des doses supra-thérapeutiques (75 et 300 mg une fois par jour), la rilpivirine a été associée à un allongement de l'intervalle QTc de l'électrocardiogramme (ECG) (voir rubriques Interactions et Pharmacodynamie). La rilpivirine à la dose recommandée de 25 mg une fois par jour n'est pas associée à un effet cliniquement significatif sur l'intervalle QTc. Dolutégravir/rilpivirine doit être utilisé avec précaution lorsqu'il est co-administré avec des médicaments présentant un risque connu de torsades de pointes.

Infections opportunistes

Les patients doivent être informés que dolutégravir/rilpivirine ne guérit pas l'infection par le VIH et que l'apparition d'infections opportunistes ou d'autres complications liées à l'infection par le VIH reste, par conséquent, possible. Les patients doivent donc faire l'objet d'une surveillance clinique attentive par des médecins expérimentés dans la prise en charge des maladies associées au VIH.

Ostéonécrose

Bien que l'étiologie soit considérée comme multifactorielle (dont l'utilisation de corticoïdes, des biphosphonates, la consommation d'alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé), des cas d'ostéonécrose ont été rapportés chez des patients à un stade avancé de la maladie liée au VIH et/ou ayant été exposés à un traitement par association d'antirétroviraux au long cours. Il est conseillé aux patients de solliciter un avis médical s'ils éprouvent des douleurs et des arthralgies, une raideur articulaire ou des difficultés pour se mouvoir.

Patients atteints d'une hépatite B ou C

Aucune donnée clinique n'est disponible concernant les patients co-infectés par le virus de l'hépatite B. Les médecins doivent se référer aux recommandations en vigueur pour la prise en charge médicale de l'infection par le VIH chez les patients co-infectés par le virus de l'hépatite B. Des données limitées sont disponibles chez les patients co-infectés par le virus de l'hépatite C. Une incidence plus élevée des augmentations des tests hépatiques (Grade 1) a été observée chez les patients traités par dolutégravir et rilpivirine co-infectés par le virus de l'hépatite C par rapport à ceux qui n'étaient pas co-infectés. La surveillance de la fonction hépatique est recommandée chez les patients co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou C.

Interactions avec d'autres médicaments

Dolutégravir/rilpivirine ne doit pas être administré avec d'autres médicaments antirétroviraux destinés au traitement du VIH (voir rubrique Interactions).

Juluca ne doit être pris avec aucun autre médicament contenant du dolutégravir ou de la rilpivirine, sauf en cas de co-administration avec la rifabutine (voir rubrique Interactions).

Antagonistes du récepteur H2

Dolutégravir/rilpivirine ne doit pas être co-administré en même temps que des antagonistes du récepteur H₂. Il est recommandé d'administrer ces médicaments soit 12 heures avant, soit 4 heures après la prise de dolutégravir/rilpivirine (voir rubrique Interactions).

Antiacides

Dolutégravir/rilpivirine ne doit pas être co-administré en même temps que des antiacides. Il est recommandé d'administrer ces médicaments soit 6 heures avant, soit 4 heures après la prise de dolutégravir/rilpivirine (voir rubrique Interactions).

Suppléments et compléments multi-vitaminés

Les suppléments en calcium, ou en fer ou les compléments multi-vitaminés doivent être co-administrés en même temps que dolutégravir/rilpivirine, avec un repas. Si les suppléments en calcium, ou en fer ou les compléments multi-vitaminés ne peuvent pas être pris en même temps que dolutégravir/rilpivirine, il est recommandé d'administrer ces produits soit 6 heures avant, soit 4 heures après la prise de dolutégravir/rilpivirine (voir rubrique Interactions).

Metformine

Le dolutégravir augmente les concentrations de la metformine. Une adaptation posologique de la metformine doit être envisagée à l'initiation et à l'arrêt de l'administration concomitante avec dolutégravir/rilpivirine afin de maintenir le contrôle de la glycémie (voir rubrique Interactions). La metformine étant éliminée par voie rénale, il est par conséquent important de surveiller la fonction rénale en cas de traitement concomitant avec dolutégravir/rilpivirine. Cette association peut augmenter le risque d'acidose lactique chez les patients ayant une insuffisance rénale modérée (stade 3a - clairance de la créatinine [ClCr] comprise entre 45 et 59 mL/min) ; elle doit donc être utilisée avec prudence chez ces patients. Une réduction de la posologie de la metformine doit être fortement envisagée.

Syndrome de restauration immunitaire

Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées et les pneumonies à Pneumocystis jirovecii. Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire. Des maladies auto-immunes (telles que la maladie de Basedow et l'hépatite auto-immune) ont également été rapportées dans le cadre de la restauration immunitaire ; toutefois, le délai de survenue rapporté est plus variable, et les manifestations cliniques peuvent survenir plusieurs mois après l'initiation du traitement.

Excipients

Juluca contient du lactose. Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit en lactase total ou de syndrome de malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c'est-à-dire qu'il est essentiellement « sans sodium ».

Femmes en âge de procréer

Les femmes en âge de procréer doivent être informées du risque potentiel d'anomalies de fermeture du tube neural avec le dolutégravir (un composant de Juluca, voir ci-dessous), et envisager l'utilisation de moyens de contraception efficaces.

Si une femme envisage une grossesse, les bénéfices et les risques liés à la poursuite du traitement par Juluca doivent être discutés avec la patiente.

Grossesse

Des niveaux d'exposition plus faibles au dolutégravir et à la rilpivirine ont été observés au cours de la grossesse (voir rubriques Pharmacodynamie et Pharmacocinétique). Dans les études de phase 3, une exposition à un niveau plus faible à la rilpivirine, similaire à celui observé pendant la grossesse, a été associée à un risque accru d'échec virologique. L'utilisation de Juluca pendant la grossesse n'est pas recommandée.

La sécurité et l'efficacité d'une bithérapie n'ont pas été étudiées pendant la grossesse.

L'expérience clinique, issue d'une étude observationnelle sur les issues de grossesse menée au Botswana, montre une légère augmentation des anomalies de fermeture du tube neural chez les enfants de mère ayant pris un traitement contenant du dolutégravir au moment de la conception ; 7 cas sur 3 591 naissances (0,19 % ; IC à 95 % 0,09 %, 0,40 %), comparé à 21 cas sur 19 361 naissances (0,11 % ; IC à 95 % 0,07 %, 0,17 %) chez les enfants de mère ayant pris un traitement ne contenant pas de dolutégravir au moment de la conception.

L'incidence des anomalies de fermeture du tube neural au sein de la population générale varie de 0,5 à 1 cas pour 1 000 naissances d'enfant vivant (0,05 à 0,1 %). La plupart des anomalies de fermeture du tube neural surviennent au cours des quatre premières semaines du développement embryonnaire après la conception (environ 6 semaines après la date des dernières règles).

Les données analysées à partir du Registre des Grossesses sous Antirétroviraux n'indiquent pas de risque accru d'anomalies congénitales majeures chez plus de 600 femmes exposées au dolutégravir pendant la grossesse, mais sont actuellement insuffisantes pour répondre à la question du risque d'anomalies de fermeture du tube neural.

Lors des études de toxicité sur la reproduction chez l'animal, aucun effet délétère sur le développement, incluant les anomalies de fermeture du tube neural, n'a été mis en évidence (voir rubrique Sécurité préclinique).

Les données issues de plus de 1 000 grossesses exposées pendant les deuxième et troisième trimestres n'ont pas mis en évidence de risque accru de toxicité fœtale/néo-natale.

Dans l'espèce humaine, le dolutégravir traverse le placenta. Chez des femmes enceintes vivant avec le VIH, la concentration médiane de dolutégravir observée dans le cordon ombilical du foetus a été environ 1,3 fois supérieure à la concentration plasmatique maternelle.

On ne dispose pas d'informations suffisantes concernant les effets du dolutégravir chez les nouveau-nés.

Les études effectuées chez l'animal avec la rilpivirine n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la reproduction (voir rubrique Sécurité préclinique).

Allaitement

On ne sait pas si la rilpivirine est excrétée dans le lait maternel. Les données toxicologiques disponibles chez l'animal ont mis en évidence l'excrétion de la rilpivirine dans le lait. Le dolutégravir est excrété dans le lait maternel en petites quantités (un rapport médian de 0,033 entre la concentration de dolutégravir dans le lait maternel et le plasma maternel a été observé). On ne dispose pas d'informations suffisantes concernant les effets du dolutégravir chez les nouveau-nés/nourrissons.

Il est recommandé aux femmes vivant avec le VIH de ne pas allaiter leur nourrisson afin d'éviter la transmission du VIH.

Fertilité

Il n'existe pas de données relatives aux effets du dolutégravir ou de la rilpivirine sur la fertilité masculine ou féminine. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas montré d'effet cliniquement significatif sur la fertilité des mâles ou des femelles (voir rubrique Sécurité préclinique).

Juluca n'a aucun effet ou un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Les patients doivent être informés qu'une fatigue, des sensations vertigineuses et une somnolence ont été rapportées au cours du traitement avec les composants de Juluca. L'état clinique du patient et le profil des réactions indésirables de Juluca doivent être pris en compte lors de l'évaluation de l'aptitude du patient à conduire un véhicule ou à utiliser une machine.

Aucun symptôme ou signe spécifique n'a été identifié suite à un surdosage aigu en dolutégravir ou en rilpivirine autre que ceux figurant dans la liste des effets indésirables.

Une prise en charge complémentaire selon l'indication clinique ou telle que recommandée par le centre national anti-poison devra être réalisée, quand cela est possible. Il n'y a pas de traitement spécifique en cas de surdosage de dolutégravir/rilpivirine. En cas de surdosage, le patient doit recevoir un traitement symptomatique approprié et doit faire l'objet d'une surveillance adéquate, incluant un contrôle des signes vitaux et un ECG (intervalle QT), si nécessaire. Comme le dolutégravir et la rilpivirine sont fortement liés aux protéines plasmatiques, il est peu probable que ces substances actives puissent être éliminées de manière significative par dialyse.

Les données non cliniques du dolutégravir et de la rilpivirine ne révèlent pas de danger particulier pour l'homme sur la base des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicité à doses répétées et de génotoxicité. Alors que le dolutégravir ne s'est pas révélé cancérigène dans les études à long terme menées chez l'animal, la rilpivirine a provoqué une augmentation des néoplasmes hépatocellulaires chez la souris qui peuvent être spécifiques à l'espèce.

Toxicologie de la reproduction

Au cours des études de toxicité sur la reproduction chez l'animal, un passage transplacentaire du dolutégravir a été démontré.

Le dolutégravir n'a pas affecté la fertilité de rats mâles ou femelles à des expositions 33 fois plus élevées que l'exposition-ASC à la dose clinique humaine de 50 mg.

L'administration orale de dolutégravir à des rates gravides n'a pas engendré de toxicité maternelle, de toxicité sur le développement ou de tératogénicité (38 fois l'exposition clinique humaine en se basant sur l'ASC pour une dose de 50 mg).

L'administration orale du dolutégravir à des lapines gravides n'a pas engendré de toxicité sur le développement ou de tératogénicité (0,56 fois l'exposition clinique humaine en se basant sur l'ASC pour une dose de 50 mg).

Les études avec la rilpivirine chez le rat et le lapin n'ont montré aucune tératogénicité et aucun signe de toxicité embryonnaire ou fœtale significative ni d'effet sur la fonction de reproduction à des expositions respectivement 15 et 70 fois supérieures à l'exposition chez l'homme à la dose recommandée de 25 mg une fois par jour.

3 ans.

A conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri de l'humidité. Conserver le flacon soigneusement fermé. Ne pas retirer le dessiccant.

Pas de précautions particulières de conservation concernant la température.

Pas d'exigences particulières pour l'élimination.