KEYTRUDA 25 mg/ml sol diluer p perf

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Documents de référence

Guide Affection de Longue Durée (11)
Guide Affection de Longue Durée
Synthèse d'avis HAS (18)
Synthèse d'avis HAS
Recommandation Temporaire d'Utilisation
Recommandation Temporaire d'Utilisation
- RTU_keytruda-50mg-poudre-pour-solution-a-diluer-pour-perfusion.pdf
Avis de la transparence (SMR/ASMR) (60)

Indication (source : commission de la transparence)	SMR
Le service médical rendu par KEYTRUDA (pembrolizumab) est important dans l’indication de l’AMM.	Important 27/03/2024 Avis HAS
Le service médical rendu par KEYTRUDA 25 mg/ml (pembrolizumab) en association au lenvatinib est important dans le traitement de 1ère ligne du carcinome rénal au stade avancé, uniquement à cellules claires ou comportant un contingent de cellules claires.	Important 28/02/2024 Avis HAS
Le service médical rendu par KEYTRUDA 25 mg/ml (pembrolizumab) en association au lenvatinib est insuffisant pour justifier d’une prise en charge par la solidarité nationale dans le traitement de première ligne, au stade avancé, du carcinome rénal avec une histologie autre qu’à cellules claires compte tenu de l’absence de données robustes.	Insuffisant 28/02/2024 Avis HAS
Le service médical rendu par KEYTRUDA (pembrolizumab) 25 mg/ml, est important en association à une chimiothérapie à base de sels de platine et de fluoro-pyrimidine, dans le traitement de première ligne des patients adultes atteints d’un adénocarcinome gastrique ou de la jonction ½sogastrique, localement avancé non résécable ou métastatique, HER-2 négatif et dont les tumeurs expriment PD-L1 avec un CPS = 10.	Important 14/02/2024 Avis HAS
Le service médical rendu par KEYTRUDA (pembrolizumab) 25 mg/ml, est insuffisant pour justifier d’une prise en charge par la solidarité nationale dans les situations autres que celles retenues pour le remboursement.	Insuffisant 14/02/2024 Avis HAS
Le service médical rendu par KEYTRUDA (pembrolizumab) est important dans le carcinome rénal à cellules claires.	Important 18/01/2023 Avis HAS
Le service médical rendu par KEYTRUDA (pembrolizumab) est insuffisant dans le carcinome rénal non à cellules claires (chromophobe et tubulo-papillaire).	Insuffisant 18/01/2023 Avis HAS
Le service médical rendu par KEYTRUDA (pembrolizumab) en monothérapie est insuffisant dans l’ensemble des indications.	Insuffisant 04/01/2023 Avis HAS
Le service médical rendu par KEYTRUDA (pembrolizumab) est important dans la nouvelle indication de l’AMM.	Important 14/12/2022 Avis HAS
Le service médical rendu par KEYTRUDA (pembrolizumab) est important dans les indications : - KEYTRUDA en monothérapie dans le traitement adjuvant des patients adultes et des adolescents âgés de 12 ans et plus atteints d’un mélanome de stade IIB, IIC ayant eu une résection complète. - KEYTRUDA en monothérapie dans le traitement des patients […] et des adolescents âgés de 12 ans et plus atteints d’un mélanome avancé (non résécable ou métastatique). - KEYTRUDA en monothérapie dans le traitement des patients […] et des adolescents âgés de 12 ans et plus atteints d’un mélanome de stade III, ayant eu une résection complète.	Important 07/12/2022 Avis HAS
Le service médical rendu par KEYTRUDA (pembrolizumab) est important dans l’indication de l’AMM.	Important 14/09/2022 Avis HAS
Le service médical rendu par KEYTRUDA (pembrolizumab) est important dans l’indication de l’AMM.	Important 14/09/2022 Avis HAS
Le service médical rendu par KEYTRUDA (pembrolizumab) est important dans l’indication de l’AMM.	Important 14/09/2022 Avis HAS
Le service médical rendu par KEYTRUDA (pembrolizumab) est important dans l’indication de l’AMM.	Important 14/09/2022 Avis HAS
Le service médical rendu par KEYTRUDA (pembrolizumab) est important dans l’indication de l’AMM.	Important 14/09/2022 Avis HAS
Le service médical rendu par KEYTRUDA (pembrolizumab) dans le cadre de son association à la chimiothérapie est important dans l’indication de l’AMM.	Important 06/04/2022 Avis HAS
Le service médical rendu par KEYTRUDA dans le cadre de son association au lenvatinib est important dans l’indication de l’AMM.	Important 30/03/2022 Avis HAS
Le service médical rendu par KEYTRUDA (pembrolizumab)en association à une chimiothérapie à base de sels de platine et de fluoropyrimidine est important dans le traitement de première ligne des patients adultes atteints d'un cancer de l'oesophage, ou d'un adénocarcinome de la jonction gastro-oesophagienne HER-2 négatif uniquement de type I (classification Siewert), localement avancés non résécables ou métastatiques, dont les tumeurs expriment PD-L1 avec un CPS=10.	Important 15/12/2021 Avis HAS
Le service médical rendu par KEYTRUDA (pembrolizumab)en association à une chimiothérapie à base de sels de platine et de fluoropyrimidine est insuffisant pour justifier d’une prise en charge par la solidarité nationale dans le traitement de première ligne, des patients adultes atteints d'un adénocarcinome de la jonction gastro-½sophagienne HER-2 négatif, de type II ou III (classification Siewert) localement avancés non résécables ou métastatiques, dont les tumeurs expriment PD-L1 avec un CPS =10.	Insuffisant 15/12/2021 Avis HAS
Le service médical rendu par KEYTRUDA (pembrolizumab) est important dans l’indication de l’AMM.	Important 08/09/2021 Avis HAS
Le service médical rendu par KEYTRUDA (pembrolizumab) est important dans le traitement de première ligne des patients adultes atteints d’un cancer colorectal métastatique avec une instabilité microsatellitaire élevée (MSI-H) ou une déficience du système de réparation des mésappariements de l’ADN (dMMR) non résécables d’emblée.	Important 02/06/2021 Avis HAS
Le service médical rendu par KEYTRUDA (pembrolizumab) est insuffisant pour justifier d’une prise en charge par la solidarité nationale dans les autres situations (patients résécables d’emblée).	Insuffisant 02/06/2021 Avis HAS
Le service médical rendu par KEYTRUDA (pembrolizumab) dans l’indication : « KEYTRUDA (pembrolizumab) est indiqué en monothérapie dans le traitement des patients adultes atteints de cancer bronchique non à petites cellules localement avancé ou métastatique dont les tumeurs expriment PD-L1 avec un TPS = 1 %, et ayant reçu au moins une chimiothérapie antérieure. Les patients présentant des mutations tumorales d’EGFR ou d’ALK doivent également avoir reçu une thérapie ciblée avant de recevoir KEYTRUDA (pembrolizumab) » reste important dans le traitement des patients adultes atteints d'un CBNPC localement avancé ou métastatique dont les tumeurs expriment PD-L1 avec un TPS ? 1 % après une chimiothérapie antérieure, les patients avec mutations activatrices de l’EGFR devant également avoir reçu une thérapie ciblée.	Important 03/03/2021 Avis HAS
Le service médical rendu par KEYTRUDA (pembrolizumab) dans l’indication : « KEYTRUDA (pembrolizumab) est indiqué en monothérapie dans le traitement des patients adultes atteints de cancer bronchique non à petites cellules localement avancé ou métastatique dont les tumeurs expriment PD-L1 avec un TPS = 1 %, et ayant reçu au moins une chimiothérapie antérieure. Les patients présentant des mutations tumorales d’EGFR ou d’ALK doivent également avoir reçu une thérapie ciblée avant de recevoir KEYTRUDA (pembrolizumab) » est insuffisant au regard des alternatives disponibles pour justifier d’une prise en charge par la solidarité nationale dans le traitement des patients adultes atteints d'un CBNPC localement avancé ou métastatique, avec réarrangement du gène ALK, après une chimiothérapie antérieure.	Insuffisant 03/03/2021 Avis HAS
Le service médical rendu par KEYTRUDA (pembrolizumab) est important dans le traitement de première ligne des patients adultes atteints d’un carcinome épidermoïde des voies aérodigestives supérieures métastatique ou récidivant non résécable, dont les tumeurs expriment PD-L1 avec un CPS = 1 : - en monothérapie, - en association à la chimiothérapie.	Important 03/06/2020 Avis HAS
Le service médical rendu par KEYTRUDA est important dans l’indication en association au carboplatine et au paclitaxel ou au nab-paclitaxel, dans le traitement de première ligne des patients adultes (statut de performance ECOG de 0 ou 1) atteints de CBNPC métastatique épidermoïde.	Important 09/10/2019 Avis HAS
Le service médical rendu par KEYTRUDA est important dans l’extension d’indication : en monothérapie dans le traitement adjuvant des patients adultes atteints d’un mélanome de stade III avec atteinte ganglionnaire, ayant eu une résection complète.	Important 26/06/2019 Avis HAS
La Commission prend acte du fait que le laboratoire ne demande pas l’inscription de la spécialité KEYTRUDA dans cette indication et rappelle que de ce fait cette spécialité n’est pas agréée aux collectivités dans l’indication : « en monothérapie dans le traitement des patients adultes atteints d’un carcinome épidermoïde de la tête et du cou (HNSCC) récidivant ou métastatique dont les tumeurs expriment PD-L1 avec un TPS = 50 % et en progression pendant ou après une chimiothérapie à base de sels de platine. »	Non défini 05/06/2019 Avis HAS
Le service médical rendu par KEYTRUDA est important dans l’extension d’indication : en association à une chimiothérapie pemetrexed et sel de platine, dans le traitement de première ligne des patients adultes (statut de performance ECOG de 0 ou 1) atteints de CBNPC métastatique non-épidermoïde dont les tumeurs ne présentent pas de mutations d’EGFR ou d’ALK.	Important 20/02/2019 Avis HAS
il n’y a pas de nouvelle donnée ou information susceptibles de modifier l’appréciation précédente de la Commission de l’intérêt de KEYTRUDA pour la santé publique (cf. avis de la CT du 21/02/2018). La Commission précise qu’il n’est pas envisageable de traiter un patient ayant un carcinome urothélial localement avancé ou métastatique ayant reçu une chimiothérapie antérieure à base de sels de platine (2ème et 3ème ligne) sans disposer du pembrolizumab, tout en tenant compte du risque plus élevé de décès précoce en comparaison à la chimiothérapie. Cet avis tient compte des alternatives restreintes à ce stade de la maladie et de l’apport du pembrolizumab dans la stratégie thérapeutique.	Non défini 05/12/2018 Avis HAS
Le service médical rendu par KEYTRUDA est important dans l’indication de l’AMM « en monothérapie dans le traitement des patients adultes atteints d’un lymphome de Hodgkin classique (LHc) en rechute ou réfractaire après échec d’une greffe de cellules souches (GCS) autologue et d’un traitement par brentuximab vedotin (BV), ou inéligibles à une greffe et après échec d’un traitement par BV ».	Important 04/04/2018 Avis HAS
Le service médical rendu par KEYTRUDA est important dans le « traitement des patients adultes atteints d’un carcinome urothélial localement avancé ou métastatique ayant reçu une chimiothérapie antérieure à base de sels de platine ».	Important 21/02/2018 Avis HAS
La Commission prend acte du fait que le laboratoire ne demande pas l’inscription de la spécialité KEYTRUDA dans cette indication et rappelle que de ce fait cette spécialité n’est pas agréée aux collectivités dans l’indication : « en monothérapie dans le traitement des patients adultes atteints d’un carcinome urothélial localement avancé ou métastatique inéligibles à une chimiothérapie à base de cisplatine ».	Non défini 10/01/2018 Avis HAS

Indication (source : commission de la transparence)	ASMR
Compte-tenu : - de la démonstration d’une supériorité du pembrolizumab associé à la gemcitabine et au cisplatine par rapport à l’association gemcitabine plus cisplatine seule, dans une étude randomisée, en double aveugle, en termes de survie globale (SG, critère de jugement principal), - de la quantité d’effet jugée modeste mais significative, avec une différence absolue sur la médiane de SG de 1,8 mois avec un HRstratifié = 0,83 . IC95% [0,72 . 0,95], - de l’absence de démonstration d’une supériorité sur la survie sans progression et sur le taux de réponse globale, - de l’absence de conclusion formelle pouvant être tirée des résultats exploratoires des critères de jugement secondaires dont la qualité de vie, - d’un profil de tolérance considéré acceptable, - du besoin médical partiellement couvert par les alternatives disponibles et l’évolution des recommandations de la prise en charge du cancer avancé des voies biliaires, la Commission considère que KEYTRUDA (pembrolizumab) 25 mg/ml, solution à diluer pour perfusion, comme IMFINZI (durvalumab), apporte une amélioration du service médical rendu mineure (ASMR IV) par rapport à la chimiothérapie par gemcitabine plus cisplatine dans le traitement de 1ère ligne du cancer des voies biliaires (CVB) localement avancé non résécable ou métastatique.	ASMR IV 27/03/2024 Avis HAS
Compte tenu : ? de la démonstration de la supériorité de l’association KEYTRUDA (pembrolizumab) + lenvatinib par rapport au sunitinib, considéré comme un comparateur acceptable à la date de réalisation de l’étude KEYNOTE-581 (CLEAR), sur : • la survie sans progression évaluée par un comité de revue indépendant (critère de jugement principal) : 23,9 mois vs. 9,2 mois en médiane . HR=0,39 IC95% [0,32 . 0,49] . p<0,0001 • la survie globale (critère de jugement secondaire hiérarchisé) : la médiane n’a été atteinte dans aucun des deux groupes . HR = 0,66 . IC95% [0,49 . 0,88] . p=0,0049, malgré : ? un surcroît de toxicité de cette association par rapport au sunitinib en termes notamment d’événements indésirables graves (50,6% versus 33,2%), de grades = 3 (82,4% versus 71,8%) ou entrainant l’arrêt du traitement (37,4% versus 14,4%), ? des données de qualité de vie exploratoires, la Commission de la Transparence considère que l’association KEYTRUDA (pembro-lizumab) + lenvatinib apporte comme l’association pembrolizumab/axitinib et l’association nivolumab/cabozantinib une amélioration du service médical rendu modérée (ASMR III) par rapport au sunitinib, dans le traitement de 1ère ligne, au stade avancé, du carcinome rénal à cellules claires ou comportant un contingent de cellules claires.	ASMR III 28/02/2024 Avis HAS
Compte-tenu : ? de la démonstration d’une supériorité dans une étude de phase III, en double aveugle de KEYTRUDA (pembrolizumab) en association à une chimiothérapie à base de sels de platine et de fluoropyrimidine par rapport à la chimiothérapie seule chez les patients dont les tumeurs expriment PD-L1 avec un CPS = 10 en termes de : • survie globale : HR = 0,65 (IC95% [0,53 . 0,79] . p<0,0001) . • survie sans progression : HR = 0,62 (IC95% [0,51 . 0,76] . p < 0,0001) et malgré : ? un profil de tolérance de KEYTRUDA (pembrolizumab) en association à la chimiothérapie moins favorable que la chimiothérapie seule, marqué notamment par des effets indésirables à médiation immunitaire (principalement une dysthyroïdie), ? l’absence de donnée robuste sur la qualité de vie, la Commission de la Transparence considère que KEYTRUDA (pembrolizumab) en association à une chimiothérapie à base de fluoropyrimidine et de sels de platine, traitement de première ligne des patients adultes atteints d’un adénocarcinome gastrique ou de la jonction ½sogastrique, localement avancé non résécable ou métastatique, HER-2 négatif et dont les tumeurs expriment PD-L1 avec un CPS = 10, apporte, au même titre que OPDIVO (nivolumab), une amélioration du service médical rendu modérée (ASMR III) par rapport à la chimiothérapie seule.	ASMR III 14/02/2024 Avis HAS
Compte tenu : - d’une démonstration de supériorité du pembrolizumab versus placebo sur le critère principal, survie sans maladie évaluée par l’investigateur, avec un HR = 0,68 (IC95% : [0,53 - 0,87]), p=0,0010 . - de l’absence de démonstration de supériorité du groupe pembrolizumab par rapport au groupe en termes de survie globale (p=NS) et des données immatures à ce jour . - d’un surcroit de toxicité dans le groupe pembrolizumab, notamment marqué par des événements indésirables de grade supérieur ou égal à 3 (32,2% versus 17,7%) et des évènements indésirables graves (20,7% versus 11,5%) . - d’une absence d’impact démontrée sur la qualité de vie (critère exploratoire) . la Commission considère qu’en l’état actuel du dossier, KEYTRUDA (pembrolizumab) apporte une amélioration du service médical rendu mineure (ASMR IV) en monothérapie dans le traitement adjuvant des adultes atteints d’un carcinome rénal à cellules claires à risque accru de récidive post néphrectomie, ou après une néphrectomie et une résection des lésions métastatiques.	ASMR IV 18/01/2023 Avis HAS
Dans le carcinome rénal avec une histologie autre qu’à cellules claires : Sans objet.	ASMR Non Renseignée 18/01/2023 Avis HAS
Prenant en compte une démonstration dans une étude randomisée en double aveugle : - d’une supériorité du pembrolizumab sur les co- critères principaux : réponse histologique complète (64,8% dans le groupe pembrolizumab versus 51,2% dans le groupe placebo) et survie sans événement avec un HR de 0,63 (IC95% : [0,48 . 0,82]), - de l’impossibilité de tirer de conclusion sur un effet sur la survie globale du fait de l’immaturité des données disponibles (critère secondaire hiérarchisé) ou sur a qualité de vie (critère explo-ratoire), - de l’incidence des événements indésirables graves (EIG) plus élevée dans le groupe pembrolizumab + chimiothérapie / pembrolizumab comparée au groupe placebo + chimiothérapie / placebo (43,6% et 28,5% respectivement), la Commission considère qu’en l’état actuel du dossier, KEYTRUDA (pembrolizumab) apporte une amélioration du service médical rendu mineure (ASMR IV) dans le traitement néoadjuvant puis adjuvant des patients adultes atteints d'un cancer du sein triple négatif localement avancé ou de stade précoce à haut risque de récidive.	ASMR IV 14/12/2022 Avis HAS
Compte tenu : - d’une prise en charge considérée comme similaire entre l’adulte et l’adolescent, - de l’extrapolation aux adolescents des résultats de l’évaluation du pembrolizumab chez l’adulte aux stades III résécable et avancés (mélanome non résécable ou métastatique), - des données de tolérance issues de l’étude KEYNOTE-051, la Commission considère que KEYTRUDA (pembrolizumab) apporte chez l’adolescent au même titre que chez l’adulte une amélioration du service médical rendu modérée (ASMR III) dans le traitement du mélanome au stade III résécable.	ASMR III 07/12/2022 Avis HAS
KEYTRUDA (pembrolizumab) apporte une amélioration du service médical rendu mineure (ASMR IV) en monothérapie dans le traitement adjuvant des adultes et adolescents âgés de 12 ans et plus, atteints d’un mélanome de stade IIB, IIC ayant eu une résection complète. KEYTRUDA (pembrolizumab) apporte chez l’adolescent au même titre que chez l’adulte une amélioration du service médical rendu mineure (ASMR IV) dans le traitement du mélanome au stade avancé (mélanome non résécable ou métastatique).	ASMR IV 07/12/2022 Avis HAS
Compte-tenu : - de la démonstration dans une étude de phase III, randomisée, en double aveugle, de la supériorité de l’association KEYTRUDA (pembrolizumab) et chimiothérapie (sel de platine, paclitaxel ± beva-cizumab) par rapport à la chimiothérapie seule, notamment en termes de : - survie sans progression (gain de 2,2 mois . HR = 0,62 . IC95% : [0,50 . 0,77]) - survie globale avec une médiane non atteinte dans le groupe pembrolizumab versus 16,3 mois (HR = 0,64 ([0,50 . 0,81]). - Un profil de tolérance déjà connu du KEYTRUDA (pembrolizumab) avec des incidences d’EI proches entre les deux groupes de traitement . Et malgré l’absence de conclusion formelle pouvant être tirée des résultats de qualité de vie, KEYTRUDA, en association à une chimiothérapie, apporte une amélioration du service médi-cal rendu modérée (ASMR III) dans le traitement de première ligne des patientes adultes at-teintes d’un cancer du col de l’utérus persistant, récidivant ou métastatique, dont les tumeurs expriment PD-L1 avec un CPS = 1.	ASMR III 14/09/2022 Avis HAS
Compte-tenu : - de la démonstration dans une étude de phase III, randomisée, en double aveugle, de la supériorité de l’association KEYTRUDA (pembrolizumab) et chimiothérapie (sel de platine, paclitaxel ± beva-cizumab) par rapport à la chimiothérapie seule, notamment en termes de : - survie sans progression (gain de 2,2 mois . HR = 0,62 . IC95% : [0,50 . 0,77]) - survie globale avec une médiane non atteinte dans le groupe pembrolizumab versus 16,3 mois (HR = 0,64 ([0,50 . 0,81]). - Un profil de tolérance déjà connu du KEYTRUDA (pembrolizumab) avec des incidences d’EI proches entre les deux groupes de traitement . Et malgré l’absence de conclusion formelle pouvant être tirée des résultats de qualité de vie, KEYTRUDA, en association à une chimiothérapie, apporte une amélioration du service médi-cal rendu modérée (ASMR III) dans le traitement de première ligne des patientes adultes at-teintes d’un cancer du col de l’utérus persistant, récidivant ou métastatique, dont les tumeurs expriment PD-L1 avec un CPS = 1.	ASMR III 14/09/2022 Avis HAS
Compte-tenu : - de la démonstration dans une étude de phase III, randomisée, en double aveugle, de la supériorité de l’association KEYTRUDA (pembrolizumab) et chimiothérapie (sel de platine, paclitaxel ± beva-cizumab) par rapport à la chimiothérapie seule, notamment en termes de : - survie sans progression (gain de 2,2 mois . HR = 0,62 . IC95% : [0,50 . 0,77]) - survie globale avec une médiane non atteinte dans le groupe pembrolizumab versus 16,3 mois (HR = 0,64 ([0,50 . 0,81]). - Un profil de tolérance déjà connu du KEYTRUDA (pembrolizumab) avec des incidences d’EI proches entre les deux groupes de traitement . Et malgré l’absence de conclusion formelle pouvant être tirée des résultats de qualité de vie, KEYTRUDA, en association à une chimiothérapie, apporte une amélioration du service médi-cal rendu modérée (ASMR III) dans le traitement de première ligne des patientes adultes at-teintes d’un cancer du col de l’utérus persistant, récidivant ou métastatique, dont les tumeurs expriment PD-L1 avec un CPS = 1.	ASMR III 14/09/2022 Avis HAS
Compte-tenu : - de la démonstration dans une étude de phase III, randomisée, en double aveugle, de la supériorité de l’association KEYTRUDA (pembrolizumab) et chimiothérapie (sel de platine, paclitaxel ± beva-cizumab) par rapport à la chimiothérapie seule, notamment en termes de : - survie sans progression (gain de 2,2 mois . HR = 0,62 . IC95% : [0,50 . 0,77]) - survie globale avec une médiane non atteinte dans le groupe pembrolizumab versus 16,3 mois (HR = 0,64 ([0,50 . 0,81]). - Un profil de tolérance déjà connu du KEYTRUDA (pembrolizumab) avec des incidences d’EI proches entre les deux groupes de traitement . Et malgré l’absence de conclusion formelle pouvant être tirée des résultats de qualité de vie, KEYTRUDA, en association à une chimiothérapie, apporte une amélioration du service médi-cal rendu modérée (ASMR III) dans le traitement de première ligne des patientes adultes at-teintes d’un cancer du col de l’utérus persistant, récidivant ou métastatique, dont les tumeurs expriment PD-L1 avec un CPS = 1.	ASMR III 14/09/2022 Avis HAS
Compte-tenu : - de la démonstration dans une étude de phase III, randomisée, en double aveugle, de la supériorité de l’association KEYTRUDA (pembrolizumab) et chimiothérapie (sel de platine, paclitaxel ± beva-cizumab) par rapport à la chimiothérapie seule, notamment en termes de : - survie sans progression (gain de 2,2 mois . HR = 0,62 . IC95% : [0,50 . 0,77]) - survie globale avec une médiane non atteinte dans le groupe pembrolizumab versus 16,3 mois (HR = 0,64 ([0,50 . 0,81]). - Un profil de tolérance déjà connu du KEYTRUDA (pembrolizumab) avec des incidences d’EI proches entre les deux groupes de traitement . Et malgré l’absence de conclusion formelle pouvant être tirée des résultats de qualité de vie, KEYTRUDA, en association à une chimiothérapie, apporte une amélioration du service médi-cal rendu modérée (ASMR III) dans le traitement de première ligne des patientes adultes at-teintes d’un cancer du col de l’utérus persistant, récidivant ou métastatique, dont les tumeurs expriment PD-L1 avec un CPS = 1.	ASMR III 14/09/2022 Avis HAS
KEYTRUDA, en association à une chimiothérapie, apporte une amélioration du service médical rendu modérée (ASMR III) par rapport à la chimiothérapie seule dans le traitement de première ligne des patients adultes atteints d’un cancer du sein triple négatif localement récurrent non résécable ou métastatique, dont les tumeurs expriment PD-L1 avec un CPS = 10.	ASMR III 06/04/2022 Avis HAS
KEYTRUDA en association à LENVIMA (lenvatinib) apporte une amélioration du service médical rendu modérée (ASMR III) par rapport à une monochimiothérapie par doxorubicine ou docétaxel dans le traitement de deuxième ligne des patientes adultes atteintes d’un cancer de l’endomètre avancé ou récidivant, dont la maladie progresse pendant ou après un traitement antérieur à base de sels de platine et qui ne sont pas éligibles à une chirurgie curative ou à une radiothérapie.	ASMR III 30/03/2022 Avis HAS
La Commission de la Transparence considère que KEYTRUDA (pembrolizumab) en association à une chimiothérapie à base de sels de platine et de fluoropyrimidine apporte une amélioration du service médical rendu modérée (ASMR III) par rapport à la chimiothérapie seule dans le traitement de 1ère ligne du cancer de l’½sophage ou d'un adénocarcinome de la jonction gastro-½sophagienne HER-2 négatif de type I (classification Siewert), localement avancés non résécables ou métastatiques, dont les tumeurs expriment PD-L1 avec un CPS =10.	ASMR III 15/12/2021 Avis HAS
Compte tenu : - de la démonstration de la supériorité de KEYTRUDA (pembrolizumab) en monothérapie par rapport au brentuximab vedotin en monothérapie en termes de survie sans progression avec un gain absolu estimé de 4,9 mois et un HR=0,65 [IC95% : 0,48-0,88], considéré comme cliniquement pertinent dans une étude de phase III randomisée en ouvert ayant inclus des patients en 3ème ligne et plus . et malgré : - l’absence de démonstration d’un gain en survie globale (données immatures) . - l’absence de conclusion formelle pouvant être tirée des résultats de qualité de vie . - l’absence de données comparatives chez l’enfant de 3 ans et plus, mais pour lesquels la Commission souligne l’effort de développement pédiatrique dans cette maladie . la Commission de la Transparence considère que KEYTRUDA (pembrolizumab) en monothérapie apporte une amélioration du service médical rendu mineure (ASMR IV) par rapport au brentuximab vedotin chez les enfants de 3 ans et plus et les adultes atteints d’un lymphome de Hodgkin classique en rechute ou réfractaire après échec d’une greffe de cellules souches autologue (ASCT) ou après au moins deux lignes de traitement antérieures lorsque la greffe autologue n’est pas une option de traitement.	ASMR IV 08/09/2021 Avis HAS
Dans le périmètre du remboursement : Compte tenu : - de la démonstration de la supériorité de KEYTRUDA (pembrolizumab) en monothérapie par rapport à une chimiothérapie standard ± thérapie ciblée, en termes de survie sans progression : augmentation en moyenne de 2,9 mois [IC95% : 0,7-5,1] au cours des 24 premiers mois de suivi, dans une étude de phase III randomisée en-ouvert et, - du profil de tolérance marqué par une fréquence moins importante d’événements indésirables de grades 3-5 et d’événements indésirables graves, et une fréquence plus importante d’événements indésirables d’intérêt particulier (identifiés comme risques importants dans le PGR) . et malgré : - l’absence de démonstration d’un gain en survie globale sur une analyse intermédiaire prévue au protocole . - l’absence de conclusion formelle pouvant être tirée des résultats de qualité de vie . la Commission de la Transparence considère que KEYTRUDA (pembrolizumab) en monothérapie apporte une amélioration du service médical rendu mineure (ASMR IV) par rapport à la chimiothérapie ± thérapie ciblée dans le traitement de première ligne des patients adultes atteints d’un cancer colorectal métastatique avec une instabilité microsatellitaire élevée (MSI-H) ou une déficience du système de réparation des mésappariements de l’ADN (dMMR) non résécables d’emblée.	ASMR IV 02/06/2021 Avis HAS
Dans le périmètre du remboursement à savoir dans l’indication de l’AMM à l’exception du CBNPC avancé avec réarrangement ALK (ALK+) : Les données disponibles ne sont pas de nature à modifier l’appréciation de la Commission, KEYTRUDA (pembrolizumab) apporte une amélioration du service médical rendu mineure (ASMR IV) par rapport au docétaxel dans le traitement du CBNPC localement avancé ou métastatique dont les tumeurs expriment PD-L1 avec un TPS = 1 % après échec d’au moins une chimiothérapie antérieure. Les patients avec mutations activatrices de l’EGFR devant également avoir reçu une thérapie ciblée avant de recevoir KEYTRUDA (pembrolizumab).	ASMR IV 03/03/2021 Avis HAS
Compte tenu : - de la démonstration de la supériorité de l’association KEYTRUDA (pembrolizumab) + chimiothérapie à base de platine et 5-FU par rapport au protocole EXTREME, considéré comme un comparateur acceptable sur la survie globale (critère de jugement principal) avec un gain absolu de 3,2 mois dans cette population (HR = 0,65 . IC 95% = [0,53 . 0,80]. p=0.00002 < seuil de 0,0026) - d’un surcroit de toxicité dans le cadre de son association à la chimiothérapie notamment l’incidence des EI graves (59,8% versus 49,1%) - de l’absence de démonstration d’un bénéfice sur la survie sans progression (critère de jugement principal) - et de l’absence de donnée de qualité de vie à valeur démonstrative, KEYTRUDA en association à la chimiothérapie à base de platine et 5-FU apporte une amélioration de service médicale rendu mineure (ASMR IV) par rapport au protocole EXTREME chez les patients dont les tumeurs expriment le PD-L1 avec un CPS = 1.	ASMR IV 03/06/2020 Avis HAS
Compte tenu : - de la démonstration de la supériorité de KEYTRUDA (pembrolizumab) en monothérapie par rapport au protocole EXTREME, considéré comme un comparateur acceptable, sur la survie globale (critère de jugement principal) avec un gain absolu de 2 mois dans cette population (HR = 0,78 . IC95% = [0,64 . 0,96] . p=0,00855 < seuil de 0,0109) - du profil de tolérance favorable de cette monothérapie par rapport au protocole EXTREME, et malgré : - l’absence de démonstration d’un bénéfice sur la survie sans progression (critère de jugement principal), - l’absence de donnée de qualité de vie à valeur démonstrative, KEYTRUDA en monothérapie apporte une amélioration de service médicale rendu modérée (ASMR III) par rapport au protocole EXTREME chez les patients dont les tumeurs expriment le PD-L1 avec un CPS = 1.	ASMR III 03/06/2020 Avis HAS
Compte tenu : - de la démonstration de la supériorité de l’association KEYTRUDA (pembrolizumab) à l’axitinib par rapport au sunitinib, considéré comme un comparateur acceptable, sur les deux critères de jugement principaux lors d’une analyse intermédiaire et avec un court suivi médian de 12,8 mois : • la survie sans progression évaluée par un comité indépendant (15,1 mois vs 11,1 mois en médiane . HR=0,69 IC95% [0,57 . 0,84], p= 0,00014), • la survie globale : HR=0,53 IC95% [0,38 . 0,74] . p=0,00005, avec néanmoins une incertitude pour le sous-groupe à pronostic favorable, malgré : - le surcroît de toxicité de cette association par rapport au sunitinib avec notamment une fréquence plus élevée d’événements indésirables graves (40,3% vs 31,3%), de grades = 3 (75,8% vs 70,6%) ou entrainant l’arrêt du traitement (30,5% vs 13,9%), - l’absence de donnée de qualité de vie à valeur démonstrative, - des incertitudes notamment sur la contribution respective de chacun des composants de l’association pembrolizumab/axitinib, la Commission considère que l’association de KEYTRUDA (pembrolizumab) à l’axitinib apporte une amélioration du service médical rendu modérée (ASMR III) par rapport au sunitinib dans le traitement de 1ère ligne, au stade avancé, du carcinome rénal à cellules claires ou comportant un contingent de cellules claires.	ASMR III 13/05/2020 Avis HAS
Compte-tenu, - de la démonstration de la supériorité de l’association pembrolizumab (KEYTRUDA) plus chimiothérapie par carboplatine et paclitaxel ou nab-paclitaxel par rapport à cette même chimiothérapie administrée seule en termes de survie sans progression et de survie globale (co-critères de jugement principaux) lors d’une analyse intermédiaire prévue au protocole, - du gain en survie globale important (+ 4,6 mois), observé lors d’une analyse intermédiaire à l’issue d’un suivi médian de 8,3 mois dans le groupe pembrolizumab et 7,4 mois dans le groupe placebo, - de la transposabilité limitée des données de l’étude KEYNOTE-407 à la population française compte-tenu du fait que 40 % des patients aient reçu l’association nab-paclitaxel + carboplatine, non citée par les recommandations nationales, - de l’absence de donnée robuste de qualité de vie, KEYTRUDA, en association à une chimiothérapie par carboplatine et paclitaxel ou nab-paclitaxel, apporte une amélioration du service médical rendu modérée (ASMR III) par rapport à l’association carboplatine et paclitaxel ou nab-paclitaxel en première ligne de traitement des patients adultes (statut de performance ECOG de 0 ou 1) atteints de CBNPC métastatique épidermoïde.	ASMR III 09/10/2019 Avis HAS
Prenant en compte : - la démonstration de la supériorité de KEYTRUDA par rapport à un placebo sur la réduction du risque de récidive (médiane de survie sans récidive (critère de jugement principal) de 20,4 mois dans le groupe placebo et non atteinte dans le groupe pembrolizumab) chez les patients atteints d’un mélanome cutané de stade III, après résection complète, - l’immaturité des données de survie globale pour conclure sur un avantage de KEYTRUDA par rapport au placebo sur ce critère de jugement, - le profil de toxicité du pembrolizumab (EI de grades = 3 : 31% dans le groupe pembrolizumab et de 19,1% dans le groupe placebo), - le besoin médical important dans ce contexte compte tenu du risque de récidive élevé en cas d’atteinte ganglionnaire même après résection complète et de la faible efficacité du comparateur historique (interféron), KEYTRUDA apporte comme OPDIVO une amélioration du service médical rendu modérée (ASMR III) dans la stratégie thérapeutique.	ASMR III 26/06/2019 Avis HAS
Compte tenu : - d’une démonstration d’une supériorité de l’association pembrolizumab (KEYTRUDA) plus chimiothérapie par pemetrexed et sel de platine par rapport à cette même chimiothérapie administrée seule en termes de survie sans progression ainsi qu’en survie globale, observée lors d’une analyse intermédiaire, - d’un surcroît de toxicité de cette association par rapport à la chimiothérapie seule notamment des arrêts de traitement pour événements indésirables notés chez près d’un patient sur trois dans l’étude, KEYTRUDA en association à une chimiothérapie par pemetrexed et sel de platine apporte une amélioration du service médical rendu modérée (ASMR III) en termes d’efficacité par rapport à la chimiothérapie par pemetrexed et sel de platine, en traitement de première ligne des patients adultes (statut de performance ECOG de 0 ou 1) atteints de CBNPC métastatique non-épidermoïde dont les tumeurs ne présentent pas de mutations d’EGFR ou d’ALK.	ASMR III 20/02/2019 Avis HAS
Compte tenu : - des données d’efficacité très limitées issues d’une phase II non comparative, multicohortes, en cours, montrant un pourcentage de réponse objective compris entre 66,7 et 75,4% avec un suivi médian de 15,9 mois, - du nombre de cas de réactions du greffon contre l'hôte et de la mortalité faisant suite à l’allogreffe de cellules souches, plus élevé qu’attendu, chez des patients recevant une allogreffe après un traitement par pembrolizumab, - du besoin médical important chez les patients en rechutes multiples ou réfractaires, la Commission considère que KEYTRUDA n’apporte pas d’amélioration du service médical rendu (ASMR V) dans la stratégie de prise en charge des patients adultes atteints d’un lymphome de Hodgkin classique (LHc) en rechute ou réfractaire : - après échec d’une greffe de cellules souches (GCS) autologue et d’un traitement par brentuximab vedotin (BV), comme OPDIVO, - ou inéligibles à une greffe et après échec d’un traitement par BV. La stratégie de prise en charge de ces patients repose sur les différentes chimiothérapies hors AMM pouvant être proposées à ce stade de la maladie ou sur OPDIVO (en cas d’échec de l’autogreffe et du brentuximab vedotin) ainsi que l’allogreffe (en cas d’éligibilité).	ASMR V 04/04/2018 Avis HAS
Prenant en compte : - la démonstration de la supériorité de KEYTRUDA par rapport à la chimiothérapie sur la survie globale (gain absolu de 2,9 mois), - l’absence de donnée robuste de qualité de vie dans cette étude réalisée en ouvert, - le risque plus élevé de décès dans les deux premiers mois de traitement par rapport à la chimiothérapie observé dans cette étude, la Commission considère que KEYTRUDA apporte une amélioration du service médical rendu mineure (ASMR IV) par rapport à la chimiothérapie dans le traitement du carcinome urothélial localement avancé ou métastatique après échec d’au moins une chimiothérapie antérieure à base de sels de platine.	ASMR IV 21/02/2018 Avis HAS

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SYNTHÈSE

Classification pharmacothérapeutique VIDAL

Cancérologie - Hématologie > Antinéoplasiques > Anticorps monoclonaux > AcM anti-PD-1 (Pembrolizumab)

Classification ATC

ANTINEOPLASIQUES ET IMMUNOMODULATEURS > ANTINEOPLASIQUES > ANTICORPS MONOCLONAUX ET ANTICORPS-MEDICAMENTS CONJUGUES > INHIBITEURS DE PD-1/PDL-1 (PROGRAMMED CELL DEATH PROTEIN 1/DEATH LIGAND 1) (PEMBROLIZUMAB)

Substance

pembrolizumab

Excipients

histidine, histidine chlorhydrate monohydrate, saccharose, polysorbate 80, eau ppi

Présentation

KEYTRUDA 25 mg/ml S diluer perf Fl/4ml

Cip : 3400955024316

Modalités de conservation : Avant ouverture : 2° < t < 8° durant 24 mois (Conserver à l'abri de la lumière, Conserver au réfrigérateur, Conserver dans son emballage, Ne pas congeler)

Commercialisé

FORMES et PRÉSENTATIONS

Solution à diluer pour perfusion (limpide à légèrement opalescente, incolore à légèrement jaune, pH 5,2-5,8).
Flacon de 4 mL, boîte unitaire.

COMPOSITION

Un flacon de 4 mL de solution à diluer contient 100 mg de pembrolizumab.

Chaque mL de solution à diluer contient 25 mg de pembrolizumab.

Pembrolizumab est un anticorps monoclonal humanisé (IgG4 isotype kappa avec altération stabilisatrice de séquence dans la région Fc) anti-PD-1 (programmed cell death-1), produit dans des cellules d'ovaires de hamster chinois par la technique de l'ADN recombinant.

Excipients :

L-histidine, chlorhydrate de L-histidine monohydraté, saccharose, polysorbate 80 (E433), eau pour préparations injectables.

INDICATIONS

Mélanome

KEYTRUDA est indiqué en monothérapie dans le traitement des patients adultes et des adolescents âgés de 12 ans et plus atteints d'un mélanome avancé (non résécable ou métastatique).

KEYTRUDA est indiqué en monothérapie dans le traitement adjuvant des patients adultes et des adolescents âgés de 12 ans et plus atteints d'un mélanome de stade IIB, IIC ou III, ayant eu une résection complète (voir rubrique Pharmacodynamie).

Cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC)

KEYTRUDA, en association à une chimiothérapie à base de sels de platine en traitement néoadjuvant, puis poursuivi en monothérapie en traitement adjuvant, est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints d'un cancer bronchique non à petites cellules résécable à haut risque de récidive (pour les critères de sélection, voir rubrique Pharmacodynamie).

KEYTRUDA est indiqué en monothérapie dans le traitement adjuvant des patients adultes atteints d'un cancer bronchique non à petites cellules à haut risque de récidive après résection complète et une chimiothérapie à base de sels de platine (pour les critères de sélection, voir rubrique Pharmacodynamie).

KEYTRUDA est indiqué en monothérapie dans le traitement de première ligne des patients adultes atteints d'un cancer bronchique non à petites cellules métastatique dont les tumeurs expriment PD-L1 avec un score de proportion tumorale (TPS) ≥ 50 %, sans mutations tumorales d'EGFR ou d'ALK.

KEYTRUDA, en association à une chimiothérapie pemetrexed et sel de platine, est indiqué dans le traitement de première ligne des patients adultes atteints de cancer bronchique non à petites cellules métastatique non-épidermoïde dont les tumeurs ne présentent pas de mutations d'EGFR ou d'ALK.

KEYTRUDA, en association au carboplatine et au paclitaxel ou au nab-paclitaxel, est indiqué dans le traitement de première ligne des patients adultes atteints de cancer bronchique non à petites cellules métastatique épidermoïde.

KEYTRUDA est indiqué en monothérapie dans le traitement des patients adultes atteints de cancer bronchique non à petites cellules localement avancé ou métastatique dont les tumeurs expriment PD-L1 avec un TPS ≥ 1 %, et ayant reçu au moins une chimiothérapie antérieure. Les patients présentant des mutations tumorales d'EGFR ou d'ALK doivent également avoir reçu une thérapie ciblée avant de recevoir KEYTRUDA.

Lymphome de Hodgkin classique (LHc)

KEYTRUDA est indiqué en monothérapie dans le traitement des patients adultes et pédiatriques âgés de 3 ans et plus atteints d'un lymphome de Hodgkin classique en rechute ou réfractaire après échec d'une greffe de cellules souches (GCS) autologue ou après au moins deux lignes de traitement antérieures lorsque la GCS autologue n'est pas une option de traitement.

Carcinome urothélial

KEYTRUDA est indiqué en monothérapie dans le traitement des patients adultes atteints d'un carcinome urothélial localement avancé ou métastatique ayant reçu une chimiothérapie antérieure à base de sels de platine (voir rubrique Pharmacodynamie).

KEYTRUDA est indiqué en monothérapie dans le traitement des patients adultes atteints d'un carcinome urothélial localement avancé ou métastatique inéligibles à une chimiothérapie à base de cisplatine et dont les tumeurs expriment PD-L1 avec un score positif combiné (CPS) ≥ 10 (voir rubrique Pharmacodynamie).

Carcinome épidermoïde de la tête et du cou (CETEC)

KEYTRUDA est indiqué en monothérapie ou en association à une chimiothérapie à base de sels de platine et de 5-fluorouracile (5-FU) dans le traitement de première ligne des patients adultes atteints d'un carcinome épidermoïde de la tête et du cou métastatique ou récidivant non résécable dont les tumeurs expriment PD-L1 avec un CPS ≥ 1 (voir rubrique Pharmacodynamie).

KEYTRUDA est indiqué en monothérapie dans le traitement des patients adultes atteints d'un carcinome épidermoïde de la tête et du cou récidivant ou métastatique dont les tumeurs expriment PD-L1 avec un TPS ≥ 50 % et en progression pendant ou après une chimiothérapie à base de sels de platine (voir rubrique Pharmacodynamie).

Carcinome à cellules rénales (CCR)

KEYTRUDA, en association à l'axitinib, est indiqué dans le traitement de première ligne des patients adultes atteints d'un carcinome à cellules rénales avancé (voir rubrique Pharmacodynamie).

KEYTRUDA, en association au lenvatinib, est indiqué dans le traitement de première ligne des patients adultes atteints d'un carcinome à cellules rénales avancé (voir rubrique Pharmacodynamie).

KEYTRUDA est indiqué en monothérapie dans le traitement adjuvant des patients adultes atteints d'un carcinome à cellules rénales à risque accru de récidive post néphrectomie, ou après une néphrectomie et une résection des lésions métastatiques (pour les critères de sélection, voir rubrique Pharmacodynamie).

Cancers avec instabilité microsatellitaire élevée (MSI-H) ou déficience du système de réparation des mésappariements de l'ADN (dMMR)

Cancer colorectal

KEYTRUDA est indiqué en monothérapie chez des patients adultes atteints d'un cancer colorectal MSI-H ou dMMR aux stades suivants :

traitement de première ligne d'un cancer colorectal métastatique ;
traitement d'un cancer colorectal non résécable ou métastatique après traitement antérieur à base de fluoropyrimidine en association.

Cancers non-colorectaux

KEYTRUDA est indiqué en monothérapie dans le traitement des patients adultes atteints de tumeurs MSI-H ou dMMR suivantes :

cancer de l'endomètre avancé ou récidivant, dont la maladie progresse pendant ou après un traitement antérieur à base de sels de platine reçu quel que soit le stade et qui ne sont pas éligibles à une chirurgie curative ou à une radiothérapie ;
cancer gastrique, de l'intestin grêle ou des voies biliaires non résécable ou métastatique, dont la maladie progresse pendant ou après au moins un traitement antérieur.

Cancer de l'œsophage

KEYTRUDA, en association à une chimiothérapie à base de sels de platine et de fluoropyrimidine, est indiqué dans le traitement de première ligne des patients adultes atteints d'un cancer de l'œsophage localement avancé non résécable ou métastatique, dont les tumeurs expriment PD-L1 avec un CPS ≥ 10 (voir section Pharmacodynamie).

Cancer du sein triple négatif (CSTN)

KEYTRUDA, en association à une chimiothérapie comme traitement néoadjuvant, puis poursuivi après la chirurgie en monothérapie comme traitement adjuvant, est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints d'un cancer du sein triple négatif localement avancé ou de stade précoce à haut risque de récidive (voir rubrique Pharmacodynamie).

KEYTRUDA, en association à une chimiothérapie, est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints d'un cancer du sein triple négatif localement récurrent non résécable ou métastatique, dont les tumeurs expriment PD-L1 avec un CPS ≥ 10 et qui n'ont pas reçu de chimiothérapie antérieure pour la maladie métastatique (voir section Pharmacodynamie).

Cancer de l'endomètre (CE)

KEYTRUDA, en association au lenvatinib, est indiqué dans le traitement des patientes adultes atteintes d'un cancer de l'endomètre avancé ou récidivant, dont la maladie progresse pendant ou après un traitement antérieur à base de sels de platine reçu quel que soit le stade et qui ne sont pas éligibles à une chirurgie curative ou à une radiothérapie.

Cancer du col de l'utérus

KEYTRUDA, en association à une chimiothérapie avec ou sans bevacizumab, est indiqué dans le traitement des patientes adultes atteintes d'un cancer du col de l'utérus persistant, récidivant ou métastatique, dont les tumeurs expriment PD-L1 avec un CPS ≥ 1.

Adénocarcinome gastrique ou de la jonction œso-gastrique (JOG)

KEYTRUDA, en association au trastuzumab et à une chimiothérapie à base de sels de platine et de fluoropyrimidine, est indiqué dans le traitement de première ligne des patients adultes atteints d'un adénocarcinome gastrique ou de la jonction œso-gastrique, localement avancé non résécable ou métastatique, HER-2 positif et dont les tumeurs expriment PD-L1 avec un CPS ≥ 1.

KEYTRUDA, en association à une chimiothérapie à base de sels de platine et de fluoropyrimidine, est indiqué dans le traitement de première ligne des patients adultes atteints d'un adénocarcinome gastrique ou de la jonction œso-gastrique, localement avancé non résécable ou métastatique, HER-2 négatif et dont les tumeurs expriment PD-L1 avec un CPS ≥ 1 (voir section Pharmacodynamie).

Carcinome des voies biliaires (CVB)

KEYTRUDA, en association à la gemcitabine et au cisplatine, est indiqué dans le traitement de première ligne des patients adultes atteints d'un carcinome des voies biliaires localement avancé non résécable ou métastatique.

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

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CONTRE-INDICATIONS

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MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

Traçabilité

Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés.

Evaluation du statut PD-L1

Lors de l'évaluation du statut PD-L1 de la tumeur, il est important de choisir une méthodologie robuste et validée pour minimiser les faux-négatifs et les faux-positifs.

Effets indésirables à médiation immunitaire

Des effets indésirables à médiation immunitaire, y compris des cas sévères et d'issue fatale, ont été rapportés chez des patients recevant pembrolizumab. La plupart des effets indésirables à médiation immunitaire apparus au cours du traitement par pembrolizumab ont été réversibles et pris en charge par une interruption de pembrolizumab, l'administration de corticostéroïdes et/ou des soins de support. Des effets indésirables à médiation immunitaire ont également été rapportés après la dernière administration de pembrolizumab. Des effets indésirables à médiation immunitaire affectant plus d'un système d'organes peuvent survenir simultanément.

En cas de suspicion d'effets indésirables à médiation immunitaire, il convient de faire une évaluation appropriée pour confirmer l'étiologie ou éliminer les autres causes. En fonction de la sévérité de l'effet indésirable, pembrolizumab doit être suspendu et des corticostéroïdes doivent être administrés. En cas d'amélioration au Grade ≤ 1, une diminution progressive de la corticothérapie doit être initiée et poursuivie sur une période d'au moins 1 mois. Sur la base de données limitées issues des études cliniques chez les patients dont les effets indésirables à médiation immunitaire n'ont pu être contrôlés par des corticostéroïdes, l'administration d'autres immunosuppresseurs systémiques peut être envisagée.

Si l'effet indésirable s'améliore jusqu'au Grade ≤ 1 et si la dose de corticostéroïdes est réduite à ≤ 10 mg de prednisone ou équivalent par jour, pembrolizumab peut être repris dans les 12 semaines suivant la dernière administration de KEYTRUDA.

En cas d'effet indésirable à médiation immunitaire de Grade 3 récurrent et pour toute toxicité due à un effet indésirable à médiation immunitaire de Grade 4, pembrolizumab doit être arrêté définitivement, à l'exception des endocrinopathies contrôlées par traitement hormonal substitutif (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Effets indésirables).

Pneumopathie inflammatoire à médiation immunitaire

Des cas de pneumopathie inflammatoire ont été rapportés chez des patients recevant pembrolizumab (voir rubrique Effets indésirables). Les patients doivent être surveillés pour rechercher les signes et symptômes de pneumopathie inflammatoire. Une pneumopathie inflammatoire suspectée doit être confirmée par une évaluation radiologique et les autres causes doivent être éliminées. En cas d'évènements de Grade ≥ 2, des corticostéroïdes doivent être administrés (dose initiale de 1-2 mg/kg par jour de prednisone ou équivalent, puis diminution progressive). En cas de pneumopathie inflammatoire de Grade 2, pembrolizumab doit être suspendu. En cas de pneumopathie inflammatoire de Grade 3, de Grade 4 ou récurrente de Grade 2, pembrolizumab doit être arrêté définitivement (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Colite à médiation immunitaire

Des cas de colite ont été rapportés chez des patients recevant pembrolizumab (voir rubrique Effets indésirables). Les patients doivent être surveillés pour rechercher les signes et symptômes de colite et les autres causes doivent être éliminées. En cas d'évènements de Grade ≥ 2, des corticostéroïdes doivent être administrés (dose initiale de 1-2 mg/kg par jour de prednisone ou équivalent, puis diminution progressive). En cas de colite de Grade 2 ou de Grade 3, pembrolizumab doit être suspendu. En cas de colite de Grade 4 ou colite récurrente de Grade 3, pembrolizumab doit être arrêté définitivement (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Le risque potentiel de perforation gastro-intestinale doit être pris en considération.

Hépatite à médiation immunitaire

Des cas d'hépatite ont été rapportés chez des patients recevant pembrolizumab (voir rubrique Effets indésirables). Les patients doivent être surveillés pour rechercher des modifications de la fonction hépatique (à l'initiation du traitement, régulièrement pendant le traitement et en fonction de l'évaluation clinique) et les symptômes d'une hépatite ; les autres causes doivent être éliminées. Des corticostéroïdes doivent être administrés (dose initiale de 0,5-1 mg/kg de prednisone ou équivalent par jour pour les évènements de Grade 2, et dose initiale de 1-2 mg/kg par jour pour les évènements de Grade ≥ 3, puis diminution progressive) et, selon la sévérité de l'augmentation des enzymes hépatiques, pembrolizumab doit être suspendu ou arrêté définitivement (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Néphrite à médiation immunitaire

Des cas de néphrite ont été rapportés chez des patients recevant pembrolizumab (voir rubrique Effets indésirables). Les patients doivent être surveillés pour rechercher des modifications de la fonction rénale et les autres causes de dysfonctionnement rénal doivent être éliminées. En cas d'effets indésirables de Grade ≥ 2, des corticostéroïdes doivent être administrés (dose initiale de 1-2 mg/kg par jour de prednisone ou équivalent, puis diminution progressive). En fonction de la sévérité de l'augmentation de la créatinine : en cas de néphrite de Grade 2, pembrolizumab doit être suspendu ; en cas de néphrite de Grade 3 ou de Grade 4, pembrolizumab doit être arrêté définitivement (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Endocrinopathies à médiation immunitaire

Des endocrinopathies sévères incluant insuffisance surrénalienne, hypophysite, diabète de type 1, acidocétose diabétique, hypothyroïdie et hyperthyroïdie ont été observées au cours du traitement par pembrolizumab.

En cas d'endocrinopathies à médiation immunitaire, un traitement hormonal substitutif à long terme peut être nécessaire.

Une insuffisance surrénalienne (primaire et secondaire) a été rapportée chez des patients recevant pembrolizumab. Des cas d'hypophysite ont aussi été rapportés chez des patients recevant pembrolizumab (voir rubrique Effets indésirables). Les patients doivent être surveillés pour rechercher les signes et symptômes d'une insuffisance surrénalienne et d'une hypophysite (y compris un hypopituitarisme) et les autres causes doivent être éliminées. Des corticostéroïdes doivent être administrés pour traiter l'insuffisance surrénalienne, et d'autres traitements hormonaux substitutifs doivent être administrés selon les indications cliniques. En cas d'insuffisance surrénalienne ou d'hypophysite de Grade 2, pembrolizumab doit être suspendu jusqu'au contrôle de l'évènement par traitement hormonal substitutif. Pembrolizumab doit être suspendu ou arrêté en cas d'insuffisance surrénalienne ou d'hypophysite symptomatique de Grades 3 ou 4. La poursuite de pembrolizumab peut être envisagée après diminution progressive de la corticothérapie, si nécessaire (voir rubrique Posologie et mode d'administration). La fonction hypophysaire et les taux hormonaux doivent être surveillés pour s'assurer que le traitement hormonal substitutif est approprié.

Des cas de diabète de type 1, y compris d'acidocétose diabétique, ont été rapportés chez des patients recevant pembrolizumab (voir rubrique Effets indésirables). Les patients doivent être surveillés pour rechercher une hyperglycémie ou d'autres signes et symptômes du diabète. De l'insuline doit être administrée pour le diabète de type 1. En cas de diabète de type 1 associé à une acidocétose ou à une hyperglycémie de Grade ≥ 3, pembrolizumab doit être suspendu jusqu'à obtention du contrôle métabolique (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Des troubles thyroïdiens, y compris hypothyroïdie, hyperthyroïdie et thyroïdite, ont été rapportés chez des patients recevant pembrolizumab et peuvent survenir à tout moment pendant le traitement. L'hypothyroïdie est plus fréquemment rapportée chez les patients atteints de CETEC préalablement traités par une radiothérapie. Les patients doivent être surveillés pour rechercher des modifications de la fonction thyroïdienne (à l'initiation du traitement, régulièrement pendant le traitement et en fonction de l'évaluation clinique) et des signes et symptômes cliniques de troubles thyroïdiens. L'hypothyroïdie peut être prise en charge avec un traitement hormonal substitutif sans interruption de traitement et sans corticostéroïdes. L'hyperthyroïdie peut être prise en charge de façon symptomatique. En cas d'hyperthyroïdie de Grade ≥ 3, pembrolizumab doit être suspendu jusqu'à amélioration à Grade ≤ 1. La fonction thyroïdienne et les taux hormonaux doivent être surveillés pour s'assurer que le traitement hormonal substitutif est approprié.

Pour les patients atteints d'endocrinopathies de Grade 3 ou de Grade 4 qui s'améliorent jusqu'au Grade 2 ou inférieur, et sont contrôlées par un traitement hormonal substitutif, si indiqué, la poursuite de pembrolizumab peut être envisagée après diminution progressive de la corticothérapie, si nécessaire. Sinon, le traitement doit être arrêté (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Effets indésirables).

Effets indésirables cutanés à médiation immunitaire

Des réactions cutanées sévères à médiation immunitaire ont été rapportées chez des patients recevant pembrolizumab (voir rubrique Effets indésirables). Les patients doivent être surveillés pour des réactions cutanées sévères suspectées et les autres causes doivent être éliminées. En fonction de la sévérité de l'effet indésirable, pembrolizumab doit être suspendu en cas de réactions cutanées de Grade 3 jusqu'à amélioration au Grade ≤ 1 ou arrêté définitivement en cas de réactions cutanées de Grade 4, et des corticoïdes doivent être administrés (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Des cas de syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) et de nécrolyse épidermique toxique (NET) ont été rapportés chez des patients recevant pembrolizumab (voir rubrique Effets indésirables). En cas de suspicion de SSJ ou de NET, pembrolizumab doit être suspendu et le patient doit être dirigé vers une unité spécialisée pour évaluation et traitement. Si le SSJ ou la NET sont confirmés, pembrolizumab doit être arrêté définitivement (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

La prudence s'impose lorsque l'utilisation de pembrolizumab est envisagée chez un patient ayant déjà présenté un effet indésirable cutané sévère ou engageant le pronostic vital lors d'un précédent traitement avec d'autres agents anticancéreux stimulant le système immunitaire.

Autres effets indésirables à médiation immunitaire

Les effets indésirables supplémentaires suivants, à médiation immunitaire et cliniquement significatifs ont été rapportés dans les études cliniques ou depuis la commercialisation : uvéite, arthrite, myosite, myocardite, pancréatite, syndrome de Guillain-Barré, syndrome myasthénique, anémie hémolytique, sarcoïdose, encéphalite, myélite, vascularite, cholangite sclérosante, gastrite, cystite non infectieuse et hypoparathyroïdie (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Effets indésirables).

Selon la sévérité et le type des effets indésirables, pembrolizumab doit être suspendu en cas d'événements de Grade 2 ou de Grade 3 et des corticoïdes administrés.

Pembrolizumab peut être repris dans les 12 semaines suivant la dernière administration de KEYTRUDA si l'effet indésirable est amélioré jusqu'au Grade ≤ 1 et si la dose de corticostéroïdes a été réduite à ≤ 10 mg de prednisone ou équivalent par jour.

En cas d'effet indésirable à médiation immunitaire de Grade 3 récurrent et pour tout effet indésirable à médiation immunitaire de Grade 4, pembrolizumab doit être arrêté définitivement.

En cas de myocardite, d'encéphalite ou de syndrome de Guillain-Barré de Grades 3 ou 4, pembrolizumab doit être arrêté définitivement (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Effets indésirables).

Effets indésirables liés à une greffe

Rejet de greffe d'organe solide

Un rejet de greffe d'organe solide a été signalé après la mise sur le marché chez des patients traités par inhibiteurs du PD-1. Le traitement par pembrolizumab peut augmenter le risque de rejet chez les bénéficiaires d'une greffe d'organe solide. Il convient de prendre en considération le rapport entre les bénéfices du traitement par pembrolizumab et le risque de rejet d'organe chez ces patients.

Complications d'une greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) allogénique

GCSH allogénique après traitement par pembrolizumab :

Des cas de réaction du greffon contre l'hôte (GVH) et de maladie veino-occlusive (MVO) hépatique ont été observés chez des patients atteints d'un LHc ayant reçu une GCSH allogénique après une exposition antérieure au pembrolizumab. Jusqu'à la mise à disposition de nouvelles données, une évaluation attentive des bénéfices potentiels d'une GCSH et d'une possible augmentation du risque de complications liées à la greffe doit être effectuée au cas par cas (voir rubrique Effets indésirables).

GCSH allogénique avant traitement par pembrolizumab :

Chez des patients avec un antécédent de GCSH allogénique, une GVH aiguë, y compris une GVH mortelle, a été rapportée après traitement par pembrolizumab. Les patients ayant présenté une GVH après leur greffe peuvent avoir un risque plus élevé de développer une GVH après traitement par pembrolizumab. Evaluer le bénéfice du traitement par pembrolizumab par rapport au risque d'une possible GVH chez les patients avec un antécédent de GCSH allogénique.

Réactions liées à la perfusion

Des cas de réactions sévères liées à la perfusion, incluant des cas d'hypersensibilité et des cas d'anaphylaxie, ont été rapportés chez des patients recevant pembrolizumab (voir rubrique Effets indésirables). En cas de réactions à la perfusion de Grades 3 ou 4, la perfusion doit être arrêtée et pembrolizumab doit être arrêté définitivement (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Les patients ayant présenté des réactions à la perfusion de Grades 1 ou 2 peuvent continuer à recevoir pembrolizumab sous surveillance étroite ; une prémédication par antipyrétique et antihistaminique peut être envisagée.

Utilisation du pembrolizumab en association à une chimiothérapie

Pembrolizumab en association à une chimiothérapie doit être utilisé avec prudence chez les patients âgés de ≥ 75 ans, en considérant attentivement et au cas par cas le rapport bénéfice/risque potentiel (voir section Pharmacodynamie).

Précautions spécifiques à la maladie

Utilisation du pembrolizumab dans le carcinome urothélial chez les patients ayant reçu une chimiothérapie antérieure à base de sels de platine

Les médecins doivent prendre en considération l'efficacité retardée du pembrolizumab avant d'initier le traitement chez les patients ayant des facteurs pronostiques défavorables et/ou une maladie agressive. Dans le carcinome urothélial, un nombre plus élevé de décès dans les 2 premiers mois a été observé avec le pembrolizumab en comparaison à la chimiothérapie (voir rubrique Pharmacodynamie). Les facteurs associés à ces décès précoces étaient une progression rapide de la maladie lors d'un traitement antérieur à base de sels de platine et la présence de métastases hépatiques.

Utilisation du pembrolizumab dans le carcinome urothélial chez les patients étant considérés comme inéligibles à une chimiothérapie à base de cisplatine et dont les tumeurs expriment PD-L1 avec un CPS ≥ 10

Les caractéristiques à l'inclusion et les facteurs pronostiques de la pathologie dans la population de l'étude KEYNOTE-052 incluaient une proportion de patients éligibles à une association à base de carboplatine pour lesquels le bénéfice a été évalué dans une étude comparative (KEYNOTE-361). Dans l'étude KEYNOTE-361, un nombre plus élevé de décès dans les 6 mois d'initiation du traitement suivi d'un bénéfice de survie à long terme ont été observés avec le pembrolizumab en monothérapie par rapport à la chimiothérapie (voir rubrique Pharmacodynamie). Aucun facteur spécifique associé aux décès précoces n'a pu être identifié. Les médecins doivent prendre en considération l'effet différé du pembrolizumab avant d'initier le traitement chez les patients atteints d'un carcinome urothélial considérés comme éligibles à une association de chimiothérapie à base de carboplatine. L'étude KEYNOTE-052 incluait également des patients éligibles à une mono-chimiothérapie, chez lesquels aucune donnée randomisée n'est disponible. De plus, il n'existe pas de données disponibles sur la sécurité et l'efficacité chez les patients plus fragiles (par exemple, statut de performance ECOG de 3) considérés comme non éligibles à une chimiothérapie. En l'absence de ces données, pembrolizumab doit être utilisé avec prudence dans cette population, après évaluation attentive du rapport bénéfice/risque potentiel au cas par cas.

Utilisation du pembrolizumab pour le traitement de première ligne des patients atteints de CBNPC

En général, la fréquence des effets indésirables du traitement par pembrolizumab en association est plus élevée que pour pembrolizumab en monothérapie ou pour la chimiothérapie seule, reflétant la contribution de chacun de ces composants (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Effets indésirables). Il n'existe pas de comparaison directe de pembrolizumab administré en association à une chimiothérapie et de pembrolizumab en monothérapie.

Les médecins doivent considérer le rapport bénéfice/risque des options de traitement disponibles (pembrolizumab en monothérapie ou pembrolizumab en association à la chimiothérapie) avant d'instaurer le traitement chez les patients atteints de CBNPC non préalablement traités dont les tumeurs expriment PD-L1.

Dans l'étude KEYNOTE-042, il a été observé un nombre plus élevé de décès dans les 4 mois d'initiation du traitement suivi d'un bénéfice de survie à long terme avec le pembrolizumab en monothérapie par rapport à la chimiothérapie (voir rubrique Pharmacodynamie).

Utilisation du pembrolizumab dans le traitement de première ligne des patients atteints d'un CETEC

En général, la fréquence des effets indésirables pour le traitement par pembrolizumab en association est plus élevée que pour pembrolizumab en monothérapie ou pour la chimiothérapie seule, reflétant la contribution de chacun de ces composants (voir rubrique Effets indésirables).

Les médecins doivent considérer le rapport bénéfice/risque des options de traitement disponibles (pembrolizumab en monothérapie ou pembrolizumab en association à la chimiothérapie) avant d'instaurer le traitement chez les patients atteints d'un CETEC dont les tumeurs expriment PD-L1 (voir rubrique Pharmacodynamie).

Utilisation du pembrolizumab pour le traitement des patientes atteintes d'un cancer de l'endomètre MSI-H ou dMMR avancé ou récidivant

Il n'existe pas de comparaison directe de pembrolizumab administré en association au lenvatinib et de pembrolizumab en monothérapie. Les médecins doivent considérer le rapport bénéfice/risque des options de traitement disponibles (pembrolizumab en monothérapie ou pembrolizumab en association au lenvatinib) avant d'instaurer le traitement chez les patientes atteintes d'un cancer de l'endomètre MSI-H ou dMMR avancé ou récidivant.

Utilisation du pembrolizumab dans le traitement adjuvant des patients atteints d'un mélanome

Une tendance à l'augmentation de la fréquence des effets indésirables sévères et graves chez les patients ≥ 75 ans a été observée. Les données de sécurité de pembrolizumab dans le traitement adjuvant du mélanome sont limitées chez les patients ≥ 75 ans.

Utilisation du pembrolizumab en association à l'axitinib dans le traitement de première ligne des patients atteints d'un CCR

Lorsque pembrolizumab est administré avec axitinib, des fréquences supérieures à celles attendues pour les augmentations des ALAT et des ASAT de Grades 3 et 4 ont été rapportées chez les patients atteints d'un CCR avancé (voir rubrique Effets indésirables). Les enzymes hépatiques doivent être surveillées avant l'initiation du traitement et régulièrement tout au long de celui-ci. Un suivi des enzymes hépatiques plus fréquent que celui effectué lorsque les médicaments sont utilisés en monothérapie peut être envisagé. Les recommandations de prise en charge médicale pour les deux médicaments doivent être suivies (voir rubrique Posologie et mode d'administration et se référer au RCP de l'axitinib).

Utilisation de pembrolizumab en traitement de première ligne des patients atteints de cancer colorectal MSI-H/dMMR

Dans l'étude KEYNOTE-177, le taux de risque pour l'occurrence des évènements de survie globale a été plus élevé pour pembrolizumab en comparaison avec la chimiothérapie pendant les 4 premiers mois de traitement, suivi d'un bénéfice de survie à long terme pour pembrolizumab (voir rubrique Pharmacodynamie).

Utilisation de pembrolizumab en traitement de première ligne des patients atteints d'un CVB

La cholangite et les infections des voies biliaires ne sont pas rares chez les patients atteints d'un CVB. Des événements de cholangite ont été rapportés dans KEYNOTE-966 dans les deux groupes de traitement (11,2 % [n = 59] des participants dans le bras pembrolizumab plus chimiothérapie et 10,3 % [n = 55] des participants dans le bras placebo plus chimiothérapie). Les patients porteurs de stents et de drains biliaires (n = 74) présentaient un risque accru de cholangite et d'infections des voies biliaires dans KEYNOTE-966 (39,4 % [n = 13] des participants dans le bras pembrolizumab plus chimiothérapie vs. 29,3 % [n = 12] des participants dans le bras placebo plus chimiothérapie). Les patients atteints d'un CVB (en particulier ceux porteurs de stents biliaires) doivent être étroitement surveillés pour rechercher le développement de cholangite ou d'infections des voies biliaires avant l'initiation du traitement et régulièrement par la suite.

Patients exclus des études cliniques

Les patients présentant les pathologies suivantes ont été exclus des études cliniques : métastases cérébrales actives ; statut de performance ECOG ≥ 2 (à l'exception du carcinome urothélial et du CCR) ; infection par le VIH, le virus de l'hépatite B ou de l'hépatite C (à l'exception du CVB) ; maladie auto-immune systémique active ; pneumopathie interstitielle diffuse ; pneumopathie inflammatoire antérieure nécessitant un traitement corticoïde systémique ; antécédent d'hypersensibilité sévère à un autre anticorps monoclonal ; patients recevant un traitement immunosuppresseur ; antécédent d'effets indésirables sévères à médiation immunitaire avec ipilimumab, définis comme toute toxicité de Grade 4 ou de Grade 3 nécessitant une corticothérapie (> 10 mg/jour de prednisone ou équivalent) pendant plus de 12 semaines. Les patients atteints d'infections actives ont été exclus des études cliniques et leur infection devait avoir été traitée avant de recevoir pembrolizumab. Les patients pour lesquels des infections actives sont apparues durant le traitement par pembrolizumab ont été pris en charge par un traitement médical approprié. Les patients atteints au début du traitement d'anomalies rénales cliniquement significatives (créatinine > 1,5 fois la LSN) ou hépatique (bilirubine > 1,5 fois la LSN, ALAT/ASAT > 2,5 fois la LSN en l'absence de métastases hépatiques) ont été exclus des études cliniques ; l'information est donc limitée aux patients atteints d'insuffisance rénale sévère et d'insuffisance hépatique modérée à sévère.

Les données sur la sécurité et l'efficacité de KEYTRUDA chez les patients atteints d'un mélanome oculaire sont limitées (voir rubrique Pharmacodynamie).

Après un examen attentif du risque potentiellement accru, pembrolizumab peut être utilisé avec une prise en charge médicale appropriée chez ces patients.

Carte patient

Tous les prescripteurs de KEYTRUDA doivent connaître le document contenant les informations destinées aux médecins et les recommandations de prise en charge. Le prescripteur doit discuter avec le patient des risques du traitement par KEYTRUDA. La carte patient sera remise au patient avec chaque prescription.

INTERACTIONS

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FERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT

Femmes en âge de procréer

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode efficace de contraception pendant le traitement par pembrolizumab et pendant au moins 4 mois après la dernière administration de pembrolizumab.

Grossesse

Il n'existe pas de données sur l'utilisation de pembrolizumab chez la femme enceinte. Aucune étude de reproduction n'a été conduite avec pembrolizumab ; cependant, dans des modèles murins de grossesse, le blocage de la voie de signalisation PD-L1 a montré une modification de la tolérance au fœtus et a conduit à une augmentation des pertes fœtales (voir rubrique Sécurité préclinique). Sur la base du mécanisme d'action, ces résultats indiquent que l'administration de pembrolizumab pendant la grossesse expose à un risque potentiel d'effet nocif sur le fœtus, incluant des taux plus élevés d'avortement ou d'enfants mort-nés. Il est connu que les immunoglobulines humaines G4 (IgG4) passent la barrière placentaire ; par conséquent pembrolizumab, étant une IgG4, a la possibilité d'être transmis de la mère au fœtus en développement. Pembrolizumab ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins que l'état clinique de la femme ne nécessite un traitement par pembrolizumab.

Allaitement

On ne sait pas si pembrolizumab est excrété dans le lait maternel. Les anticorps étant connus pour être sécrétés dans le lait maternel, un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. Une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement soit d'interrompre pembrolizumab, en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et le bénéfice du traitement par pembrolizumab pour la femme.

Fertilité

Aucune donnée clinique n'est disponible concernant les effets possibles de pembrolizumab sur la fertilité. Les études de toxicité à dose répétée de 1 mois et 6 mois menées sur des singes n'ont pas montré d'effets notables sur les organes reproducteurs mâles et femelles (voir rubrique Sécurité préclinique).

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Pembrolizumab a une influence mineure sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Chez certains patients, des étourdissements et de la fatigue ont été rapportés après administration de pembrolizumab (voir rubrique Effets indésirables).

EFFETS INDÉSIRABLES

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SURDOSAGE

Il n'existe aucune information sur le surdosage avec pembrolizumab.

En cas de surdosage, les patients doivent être étroitement surveillés pour rechercher des signes ou symptômes évocateurs d'effets indésirables et un traitement symptomatique approprié doit être instauré.

PHARMACODYNAMIE

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PHARMACOCINÉTIQUE

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SÉCURITÉ PRÉCLINIQUE

La tolérance de pembrolizumab a été évaluée dans des études de toxicité à doses répétées de 1 et 6 mois chez des singes Cynomolgus ayant reçu des doses intraveineuses de 6, 40 ou 200 mg/kg de poids corporel une fois par semaine dans l'étude de 1 mois et une fois toutes les deux semaines dans celle de 6 mois, suivie d'une période sans traitement de 4 mois. Aucun résultat toxicologique significatif n'a été observé et la dose sans effet toxique observable (« no observable adverse effect level » [NOAEL]) dans les deux études était ≥ 200 mg/kg de poids corporel, ce qui a conduit à des expositions 19 et 94 fois plus élevées que l'exposition chez l'Homme aux doses de 10 et 2 mg/kg de poids corporel, respectivement. La dose NOAEL correspond à une exposition 74 fois plus élevée qu'à la dose de 200 mg chez l'Homme.

Aucune étude sur la reproduction animale n'a été menée avec pembrolizumab. On estime que la voie anti PD-1/PD-L1 est impliquée dans le maintien de la tolérance au fœtus pendant la grossesse. Il a été montré que le blocage de la signalisation de PD-L1 dans des modèles murins de grossesse induit une modification de la tolérance au fœtus et conduit à une augmentation des pertes fœtales.

Aucune étude de fertilité chez l'animal n'a été conduite avec pembrolizumab. Dans des études de toxicité à doses répétées de 1 et 6 mois chez des singes, aucun effet notable sur les organes reproducteurs mâles et femelles n'a été constaté ; cependant, de nombreux animaux dans ces études n'étaient pas sexuellement matures.

INCOMPATIBILITÉS

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments excepté ceux mentionnés en rubrique Elimination/Manipulation.

DURÉE DE CONSERVATION

Flacon non ouvert

2 ans.

Après préparation de la perfusion

La stabilité chimique et physique en cours d'utilisation a été démontrée jusqu'à 42 jours entre 2 °C et 8 °C ou entre 23 °C et 27 °C. Protéger de la lumière.

D'un point de vue microbiologique, le produit, une fois dilué, doit être utilisé immédiatement. La solution diluée ne doit pas être congelée. Si elle n'est pas utilisée immédiatement, les durées et les conditions de conservation après dilution et jusqu'à l'utilisation sont sous la responsabilité de l'utilisateur et ne doivent normalement pas dépasser 7 jours entre 2 °C et 8 °C, ou 12 heures à température ambiante, à moins que la dilution n'ait eu lieu dans des conditions aseptiques contrôlées et validées. En cas de réfrigération, il faut laisser les flacons et/ou les poches de perfusion intraveineuse revenir à température ambiante avant utilisation.

PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

A conserver au réfrigérateur (2 °C-8 °C).

Ne pas congeler.

A conserver dans la boîte d'origine, à l'abri de la lumière.

Pour les conditions de conservation après dilution du médicament, voir la rubrique Durée de conservation.

PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION ET DE MANIPULATION

Préparation et administration de la perfusion

N'agitez pas le flacon.
Laissez revenir le flacon à température ambiante (à 25 °C ou en dessous).
Avant dilution, le flacon de liquide peut être conservé non réfrigéré (températures à 25 °C ou en dessous) jusqu'à 24 heures.
Avant administration, les médicaments à usage parentéral doivent être inspectés visuellement pour détecter la présence éventuelle de particules ou d'un jaunissement. La solution à diluer est une solution limpide à légèrement opalescente, incolore à légèrement jaune. Jetez le flacon si des particules visibles sont observées.
Retirez le volume nécessaire, jusqu'à 4 mL (100 mg) de solution à diluer et transférez-le dans une poche de perfusion intraveineuse contenant du chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) ou du glucose à 50 mg/mL (5 %) pour préparer une solution diluée avec une concentration finale comprise entre 1 et 10 mg/mL. Chaque flacon contient un excédent de 0,25 mL (contenu total de 4,25 mL par flacon) pour assurer l'extraction de 4 mL de solution à diluer. Mélangez la solution diluée en la renversant doucement.
En cas de réfrigération, il faut laisser les flacons et/ou les poches de perfusion intraveineuse revenir à température ambiante avant utilisation. Des particules protéiques translucides à blanches peuvent être visibles dans la solution diluée. Administrez la solution pour perfusion par voie intraveineuse sur 30 minutes en utilisant un filtre en ligne ou additionnel, stérile, non pyrogène, à faible taux d'adsorption des protéines de 0,2 à 5 μm.
Ne pas co-administrer d'autres médicaments par la même ligne de perfusion.
KEYTRUDA est à usage unique. Jetez tout contenu non utilisé restant dans le flacon.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

Liste I
Médicament réservé à l’usage hospitalier.
Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie, ou aux médecins compétents en cancérologie ou en maladies du sang.
Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.

AMM

EU/1/15/1024/002 ; CIP 3400955024316 (Fl/4ml).

Agrément aux collectivités et inscription sur la liste des spécialités prises en charge en sus des GHS dans les indications :

« En monothérapie dans le traitement des patients adultes et des adolescents âgés de 12 ans et plus atteints d'un mélanome avancé (non résécable ou métastatique) ».
« En monothérapie dans le traitement adjuvant des patients adultes et des adolescents âgés de 12 ans et plus atteints d'un mélanome de stade IIB, IIC ou III, ayant eu une résection complète ».
« Traitement des patients adultes atteints d'un CBNPC localement avancé ou métastatique dont les tumeurs expriment PD-L1 avec un TPS ≥ 1 %, et ayant reçu au moins une chimiothérapie antérieure, les patients présentant des mutations tumorales d'EGFR ou d'ALK ayant préalablement reçu une thérapie ciblée ».
« En monothérapie, traitement de première ligne des patients adultes atteints d'un cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) métastatique dont les tumeurs expriment PD-L1 avec un score de proportion tumorale (TPS) ≥ 50 %, sans mutations tumorales d'EGFR ou d'ALK ».
« En association à une chimiothérapie pémétrexed et sel de platine, dans le traitement de première ligne des patients adultes (statut de performance ECOG de 0 ou 1) atteints de CBNPC métastatique non épidermoïde dont les tumeurs ne présentent pas de mutations d'EGFR ou d'ALK ».
« En monothérapie ou en association à une chimiothérapie à base de sels de platine et de 5-fluorouracile (5-FU) dans le traitement de première ligne des patients adultes atteints d'un carcinome épidermoïde de la tête et du cou (CETEC) métastatique ou récidivant non résécable dont les tumeurs expriment PD-L1 avec un CPS ≥ 1 ».
Collect dans l'indication : « En association au carboplatine et au paclitaxel ou au nab-paclitaxel dans le traitement de première ligne des patients adultes atteints de CBNPC métastatique épidermoïde ». Inscrit sur la liste des spécialités prises en charge en sus des GHS dans l'indication : « En association au carboplatine et au paclitaxel ou au nab-paclitaxel dans le traitement de première ligne des patients adultes (statut de performance ECOG de 0 ou 1) atteints de CBNPC métastatique épidermoïde ».
« En association à l'axitinib dans le traitement de 1^re ligne au stade avancé du carcinome rénal uniquement à cellules claires ou comportant un contingent de cellules claires ».
« En association à une chimiothérapie avec ou sans bevacizumab, dans le traitement des patientes adultes atteintes d'un cancer du col de l'utérus persistant, récidivant ou métastatique, dont les tumeurs expriment PD-L1 avec un CPS ≥ 1 ».
« En association à une chimiothérapie dans le traitement des patients adultes atteints d'un cancer du sein triple négatif localement récurrent non résécable ou métastatique, dont les tumeurs expriment PD-L1 avec un CPS ≥ 10 et qui n'ont pas reçu de chimiothérapie antérieure pour la maladie métastatique ».
« En association au lenvatinib, dans le traitement des patientes adultes atteintes d'un cancer de l'endomètre avancé ou récidivant, dont la maladie progresse pendant ou après un traitement antérieur à base de sels de platine reçu quel que soit le stade et qui ne sont pas éligibles à une chirurgie curative ou à une radiothérapie ».
« En association à une chimiothérapie à base de sels de platine et de fluoropyrimidine dans le traitement de première ligne des patients adultes atteints d'un cancer de l'œsophage ou d'un adénocarcinome de la jonction gastro-œsophagienne HER-2 négatif uniquement de type I (classification Siewert), localement avancés non résécables ou métastatiques, dont les tumeurs expriment PD-L1 avec un CPS ≥ 10 ».
« En monothérapie dans le traitement des patients adultes et pédiatriques âgés de 3 ans et plus atteints d'un lymphome de Hodgkin classique en rechute ou réfractaire après échec d'une greffe de cellules souches autologue (ASCT) ou après au moins deux lignes de traitement antérieures lorsque la greffe de cellules souches autologue n'est pas une option de traitement ».
« En monothérapie dans le traitement de première ligne des patients adultes atteints d'un cancer colorectal métastatique avec une instabilité microsatellitaire élevée (MSI-H) ou une déficience du système de réparation des mésappariements de l'ADN (dMMR), uniquement chez les patients non résécables d'emblée ».

Agrément aux collectivités et prise en charge à « l'euro, l'euro » sur la base du tarif en vigueur de cette spécialité, au travers d'un dispositif de financement dérogatoire (cf note d'information n° DGOS/PF2/DSS/1C/2019/239 du 15.11.19) :

« En monothérapie, traitement des patients adultes atteints d'un carcinome urothélial localement avancé ou métastatique ayant reçu une chimiothérapie antérieure à base de sels de platine ».

Prise en charge au titre de l'accès précoce (articles L.162-16-5-1 et R.163-34 du Code de la Sécurité Sociale) dans les indications :

« En association à une chimiothérapie comme traitement néoadjuvant, puis poursuivi après la chirurgie en monothérapie comme traitement adjuvant, dans le traitement des patients adultes atteints d'un cancer du sein triple négatif localement avancé, ou de stade précoce à haut risque de récidive ».
Prescription en conformité avec le Protocole d'utilisation thérapeutique et de recueil des données (PUT-RD).
« En monothérapie dans le traitement adjuvant des patients adultes atteints d’un carcinome rénal uniquement à cellules claires, à risque accru de récidive post-néphrectomie, ou après une néphrectomie et une résection des lésions métastatiques ».
Prescription en conformité avec le Protocole d'utilisation thérapeutique et de recueil des données (PUT-RD).

Non agréé Collect et non inscrit sur la liste des spécialités prises en charge en sus des GHS dans les indications à la date du 08.07.2024 :

« En monothérapie, traitement des patients adultes atteints d'un carcinome urothélial localement avancé ou métastatique inéligibles à une chimiothérapie à base de cisplatine et dont les tumeurs expriment PD-L1 avec un score positif combiné (CPS) ≥ 10 ».

« En monothérapie dans le traitement des patients adultes atteints d'un CETEC récidivant ou métastatique dont les tumeurs expriment PD-L1 avec un TPS ≥ 50 % et en progression pendant ou après une chimiothérapie à base de sels de platine ».

« En association au lenvatinib, dans le traitement de première ligne des patients adultes atteints d'un carcinome à cellules rénales avancé ».

« En monothérapie dans le traitement adjuvant des patients adultes atteints d'un carcinome à cellules rénales à risque accru de récidive post-néphrectomie, ou après une néphrectomie et une résection des lésions métastatiques ».

« En monothérapie chez des patients adultes atteints d'un cancer colorectal MSI-H ou dMMR au stade suivant : traitement d'un cancer colorectal non résécable ou métastatique après traitement antérieur à base de fluopyrimidine en association ».

« En monothérapie dans le traitement des patients adultes atteints de tumeurs MSI-H ou dMMR suivantes :

cancer de l'endomètre avancé ou récidivant, dont la maladie progresse pendant ou après un traitement antérieur à base de sels de platine reçu quel que soit le stade et qui ne sont pas éligibles à une chirugie curative ou à une radiothérapie ;
cancer gastrique, de l'intestin grêle ou des voies biliaires non résécable ou métastatique, dont la maladie progresse pendant ou après un traitement antérieur ».

« En association à une chimiothérapie comme traitement néoadjuvant, puis poursuivi après la chirurgie en monothérapie comme traitement adjuvant, dans le traitement des patients adultes atteints d'un cancer du sein triple négatif localement avancé, inflammatoire ou de stade précoce à haut risque de récidive ».

« En association au trastuzumab et à une chimiothérapie à base de sels de platine et de fluoropyrimidine, dans le traitement de première ligne des patients adultes atteints d'un adénocarcinome gastrique ou de la jonction gastro-oesophagienne, localement avancés non résécables ou métastatiques, HER-2 positifs et dont les tumeurs expriment PD-L1 avec un CPS ≥ 1».

« En monothérapie dans le traitement adjuvant des patients adultes atteints d'un cancer bronchique non à petites cellules à haut risque de récidive après résection complète et une chimiothérapie à base de sels de platine ».

« En association à la gemcitabine et au cisplatine, dans le traitement de première ligne des patients adultes atteints d’un carcinome des voies biliaires localement avancé non résécable ou métastatique ».

« En association à une chimiothérapie à base de sels de platine et de fluoropyrimidine, dans le traitement de première ligne des patients adultes atteints d’un adénocarcinome gastrique ou de la jonction œso-gastrique, localement avancé non résécable ou métastatique, HER-2 négatif et dont les tumeurs expriment PD-L1 avec un CPS ≥ 1 ».

« En association à une chimiothérapie à base de sels de platine en traitement néoadjuvant, puis poursuivi en monothérapie en traitement adjuvant, est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints d'un cancer bronchique non à petites cellules résécable à haut risque de récidive ».

Prix et tarif de responsabilité (HT) par UCD :

UCD 3400894197232 (fl/4ml à 25 mg/ml) : 2431,000 euros.

Titulaire de l'AMM : Merck Sharp & Dohme BV, Waarderweg 39, 2031 BN Haarlem, Pays-Bas.

Laboratoire

MSD France
10-12, cours Michelet. 92800 Puteaux
Information médicale, Pharmacovigilance, Réclamations qualité, Qualité de l'information promotionnelle :
Tél : 01 80 46 40 40
Sites web :
http://infomed.msdconnect.fr

http://www.msd-france.com

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Rein

Adaptation de posologie
Toxicité rénale

VIDAL Recos

Biomédicaments (anticorps monoclonaux et protéines de fusion)

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