KISQALI 200 mg cp pellic

Excipient à effet notoire : chaque comprimé pelliculé contient 0,344 mg de lécithine de soja.

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Maladie viscérale grave

L'efficacité et la tolérance de ribociclib n'ont pas été étudiées chez les patients atteints d'une maladie viscérale grave.

Neutropénie

En fonction de la sévérité de la neutropénie, le traitement par Kisqali peut nécessiter une interruption, une réduction de la dose ou un arrêt comme décrit dans le Tableau 2 (cf Posologie et Mode d'administration, Effets indésirables).

Toxicité hépatobiliaire

Un bilan hépatique doit être réalisé avant de commencer le traitement par Kisqali. Après l'initiation du traitement, la fonction hépatique doit être surveillée (cf Posologie et Mode d'administration, Effets indésirables).

En fonction de la sévérité de l'augmentation des transaminases, le traitement par Kisqali peut nécessiter une interruption, une réduction de la dose ou un arrêt comme décrit dans le Tableau 3 (cf Posologie et Mode d'administration, Effets indésirables). Aucune recommandation n'a été établie pour les patientes ayant des valeurs initiales d'ASAT/ALAT ≥ à un grade 3.

Allongement de l'intervalle QT

Dans l'étude E2301 (MONALEESA-7), un allongement > 60 msec de l'intervalle QTcF par rapport à la valeur initiale a été observé chez 14/87 (16,1 %) des patientes ayant reçu Kisqali plus tamoxifène et chez 18/245 (7,3 %) des patientes ayant reçu Kisqali plus un inhibiteur de l'aromatase non stéroïdien (IANS). La prise de Kisqali n'est pas recommandée en association avec le tamoxifène (cf Effets indésirables, Pharmacodynamie).

Un ECG doit être réalisé avant le début du traitement. Le traitement par Kisqali ne doit être instauré que chez les patientes ayant des valeurs du QTcF inférieures à 450 ms. Un autre ECG doit être réalisé à J 14 environ du premier cycle et au début du second cycle, puis si cliniquement indiqué (cf Posologie et Mode d'administration, Effets indésirables).

Un contrôle approprié des électrolytes sériques (notamment potassium, calcium, phosphore et magnésium) doit être effectué avant l'instauration du traitement, au début des 6 premiers cycles et ensuite si cliniquement indiqué. Toute anomalie doit être corrigée avant de commencer le traitement par Kisqali et pendant le traitement par Kisqali.

L'utilisation de Kisqali doit être évitée chez les patientes qui ont déjà, ou qui ont un risque significatif de développer un allongement du QTc. Cela comprend les patientes :

• avec un syndrome du QT long ;
  
• avec une cardiopathie non contrôlée ou significative incluant un infarctus récent du myocarde, une insuffisance cardiaque congestive, un angor instable et des bradyarythmies ;
  
• avec des anomalies électrolytiques.
  

L'utilisation de Kisqali avec des médicaments connus pour allonger l'intervalle QTc et/ou des inhibiteurs puissants du CYP3A4 doit être évitée car cela pourrait entraîner un allongement cliniquement significatif de l'intervalle QTcF (cf Posologie et Mode d'administration, cf Interactions, Pharmacodynamie). Si le traitement avec un inhibiteur puissant du CYP3A4 ne peut être évité, la dose doit être réduite à 400 mg une fois par jour (cf Posologie et Mode d'administration, Interactions).

En fonction de l'allongement du QT observé au cours du traitement, le traitement par Kisqali peut nécessiter une interruption, une réduction de la dose ou un arrêt comme décrit dans le Tableau 4 (cf Posologie et Mode d'administration, cf Effets indésirables, Pharmacocinétique).

Réactions cutanées sévères

Une nécrolyse épidermique toxique (NET) a été rapportée lors de traitement par Kisqali. Si des signes et symptômes évocateurs de réactions cutanées sévères (par exemple une éruption cutanée progressive et étendue souvent accompagnée de cloques ou de lésions des muqueuses) apparaissent, Kisqali doit être interrompu immédiatement.

Maladie pulmonaire interstitielle/pneumopathie

Une maladie pulmonaire interstitielle (MPI)/pneumopathie a été rapportée lors d'un traitement par Kisqali. Les symptômes pulmonaires révélateurs d'une MPI/pneumopathie pouvant inclure l'hypoxie, la toux et la dyspnée devront être surveillés chez les patientes et une modification de la dose devra être conduite conformément au Tableau 5 (cf Posologie et Mode d'administration).

En fonction de la sévérité de la MPI/pneumopathie, qui peut être fatale, Kisqali peut nécessiter une interruption, une réduction de la dose ou un arrêt comme décrit dans le tableau 5 (cf Posologie et Mode d'administration).

Augmentation de la créatinine sanguine

Ribociclib peut provoquer une augmentation de la créatinine sanguine en tant qu'inhibiteur des transporteurs de cations organiques 2 (OCT2) et de la protéine 1 (MATE1) d'extrusion plurimédicamenteuse et de toxines, qui sont impliqués dans la sécrétion active de créatinine par les tubules proximaux (cf Interactions). En cas d'augmentation de la créatinine sanguine pendant le traitement, il est recommandé d'effectuer une évaluation plus approfondie de la fonction rénale afin d'exclure une insuffisance rénale.

Substrats du CYP3A4

Ribociclib est un inhibiteur puissant du CYP3A4 à la dose de 600 mg et un inhibiteur modéré du CYP3A4 à la dose de 400 mg. Par conséquent, ribociclib peut interagir avec des médicaments métabolisés par le CYP3A4, ce qui peut causer une augmentation des concentrations sériques des substrats du CYP3A4 (cf Interactions). Une attention particulière est recommandée lors de l'administration concomitante avec des substrats sensibles du CYP3A4 ayant un index thérapeutique étroit et le RCP des autres produits doit être consulté pour connaître les recommandations en cas de co-administration avec un inhibiteur du CYP3A4.

Insuffisance rénale

On estime que la dose initiale recommandée de 200 mg pour les patientes atteintes d'insuffisance rénale sévère entraine une diminution d'environ 45 % de l'exposition comparativement à la dose initiale standard chez les patientes présentant une fonction rénale normale. L'efficacité à cette dose initiale n'a pas été étudiée. Une attention particulière doit être portée aux patientes atteintes d'insuffisance rénale sévère avec une surveillance étroite des signes de toxicité (cf Posologie, Pharmacocinétique).

Femmes en âge de procréer

Les femmes en âge de procréer doivent être averties de la nécessité d'utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement par Kisqali puis pendant au moins 21 jours après la dernière dose (cf Fertilité/Grossesse/Allaitement).

Lécithine de soja

Kisqali contient de la lécithine de soja. Les patientes présentant une hypersensibilité à l'arachide ou au soja ne doivent pas prendre Kisqali (cf Contre-indications).

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Le statut gestationnel doit être vérifié avant l'instauration d'un traitement par Kisqali.

Les femmes en âge de procréer qui reçoivent Kisqali doivent utiliser une méthode de contraception efficace (par exemple une double contraception) pendant le traitement et pendant au moins 21 jours après l'arrêt du traitement par Kisqali.

Il n'existe pas d'études adéquates et bien contrôlées chez les femmes enceintes. D'après des résultats obtenus chez les animaux, le ribociclib peut causer des effets délétères chez le fœtus lorsqu'il est administré chez la femme enceinte (cf Sécurité préclinique). Kisqali n'est pas recommandé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception.

On ne sait pas si le ribociclib est présent dans le lait maternel. Il n'existe pas de données sur les effets du ribociclib chez les nourrissons allaités ni sur les effets du ribociclib sur la production de lait maternel. Le ribociclib et ses métabolites sont excrétés facilement dans le lait des rates allaitantes. Les patientes recevant Kisqali ne doivent pas allaiter pendant au moins 21 jours après la dernière prise.

On ne dispose d'aucune donnée clinique sur les effets du ribociclib sur la fertilité. D'après des études sur l'animal, le ribociclib peut altérer la fertilité des hommes en âge de procréer (cf Sécurité préclinique).

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Un nombre limité de cas de surdosage ont été rapportés avec Kisqali. En cas de surdosage, des symptômes tels que des nausées et des vomissements peuvent survenir. Par ailleurs, une toxicité hématologique (par exemple neutropénie, thrombocytopénie) et un éventuel allongement du QTc peuvent survenir. Une prise en charge globale symptomatique devra être instaurée dans tous les cas de surdosage.

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Pharmacologie de sécurité

Les études de sécurité cardiaque in vivo chez le chien ont démontré un allongement de l'intervalle QT lié à la dose et à la concentration à un niveau d'exposition correspondant à celui attendu chez les patientes recevant la dose recommandée de 600 mg. Il existe également un potentiel d'induction de contractions ventriculaires prématurées (CVP) à des expositions élevées (environ 5 fois la C_max clinique anticipée).

Toxicité de doses répétées

Les études de toxicité de doses répétées (selon le schéma de traitement 3 semaines avec médicament/1 semaine sans) allant jusqu'à une durée maximale de 27 semaines chez le rat et jusqu'à une durée maximale de 39 semaines chez le chien ont démontré que le système hépatobiliaire (modifications prolifératives, cholestase, calculs vésiculaires de type granuleux, et bile épaissie) était le principal organe cible de la toxicité du ribociclib. Les organes cibles associés à l'action pharmacologique du ribociclib dans les études de doses répétées sont notamment la moelle osseuse (hypocellularité), le système lymphoïde (déplétion lymphoïde), la muqueuse intestinale (atrophie), la peau (atrophie), l'os (formation osseuse diminuée), le rein (dégénérescence et régénération simultanée des cellules épithéliales tubulaires) et les testicules (atrophie). Mis à part les modifications atrophiques observées au niveau des testicules qui montraient une tendance à la réversibilité, toutes les autres modifications étaient complètement réversibles après une période de 4 semaines sans traitement. L'exposition au ribociclib chez les animaux dans les études de toxicité était généralement inférieure ou égale à celle observée chez les patients recevant des doses multiples de 600 mg/jour (d'après l'aire sous la courbe).

Reprotoxicité/fertilité

Le ribociclib présentait une fœtotoxicité et une tératogénicité à des doses qui n'entraînaient pas de toxicité maternelle chez les rates ou les lapines. Après une exposition prénatale, une augmentation de l'incidence de la perte post-implantation et une réduction du poids fœtal ont été observées chez les rats, et le ribociclib était tératogène chez les lapines à des expositions inférieures à 1,5 fois l'exposition chez l'Homme, respectivement, à la dose maximale recommandée de 600 mg/jour, selon l'ASC.

Chez les rates, des diminutions du poids du fœtus ont été notées, accompagnées de modifications squelettiques considérées comme transitoires et/ou liées aux poids moindres des fœtus. Chez les lapines, des effets indésirables sur le développement embryo-fœtal ont été mis en évidence par les incidences accrues d'anomalies fœtales (malformations et variants externes, viscéraux et squelettiques) et la croissance fœtale (poids des fœtus plus faibles). Ces observations comprenaient des lobes pulmonaires petits ou réduits ; un vaisseau supplémentaire sur l'arc aortique ; une hernie diaphragmatique ; l'absence de lobe accessoire ou des lobes pulmonaires (partiellement) fusionnés ; un lobe pulmonaire accessoire petit ou réduit (30 et 60 mg/kg), des treizièmes côtes supplémentaires ou rudimentaires ; une absence d'os hyoïde ; un nombre réduit de phalanges dans le pouce. Il n'a pas été observé de mortalité embryofœtale.

Dans une étude sur la fertilité des rates, le ribociclib n'a pas affecté la fonction reproductive, la fertilité ou le développement embryonnaire précoce à toutes les doses jusque 300 mg/kg/jour (ce qui équivaut à une exposition plus faible ou égale à l'exposition clinique des patientes à la dose maximale recommandée de 600 mg/jour selon l'ASC).

Le ribociclib n'a pas été évalué dans des études sur la fertilité masculine. Toutefois, des changements atrophiques des testicules ont été rapportés dans des études de toxicité menées chez le rat et le chien à des expositions inférieures ou égales à l'exposition chez l'Homme à la dose maximale journalière recommandée de 600 mg/jour selon l'ASC. Ces effets peuvent être reliés aux effets antiprolifératifs directs sur les cellules germinales testiculaires provoquant l'atrophie des tubules séminifères.

Le ribociclib et ses métabolites passaient facilement dans le lait des rates. L'exposition au ribociclib était plus élevée dans le lait que dans le plasma.

Génotoxicité

Les études de génotoxicité dans des systèmes bactériens in vitro et des systèmes mammaliens in vitro et in vivo avec et sans activation métabolique n'ont pas fourni de données probantes pour un potentiel génotoxique du ribociclib.

Carcinogenèse

La carcinogénicité du ribociclib a été évaluée dans une étude de 2 ans chez le rat.

L'administration orale de ribociclib pendant 2 ans a entraîné une augmentation de l'incidence des tumeurs épithéliales de l'endomètre et une hyperplasie glandulaire et squameuse de l'utérus/col de l'utérus des rats femelles à une dose ≥ 300 mg/kg/jour ainsi qu'une augmentation de l'incidence des tumeurs folliculaires des glandes thyroïdiennes des rats mâles à une dose ≥ 50 mg/kg/jour. L'exposition moyenne à l'état d'équilibre (AUC_0-24 h) chez les rats femelles et mâles pour lesquels des modifications néoplasiques ont été observées était respectivement 1,2 et 1,4 fois supérieure à celle obtenue chez les patients à la dose recommandée de 600 mg/jour. L'exposition moyenne à l'état d'équilibre (AUC_0-24 h) chez les rats femelles et mâles pour lesquels des modifications néoplasiques ont été observées était respectivement 2,2 et 2,5 fois supérieure à celle obtenue chez les patients à la dose de 400 mg/jour.

D'autres modifications prolifératives non néoplasiques ont consisté en une augmentation des foyers hépatiques altérés (basophiles et cellules claires) et en une hyperplasie des cellules interstitielles testiculaires (Leydig) chez les rats mâles à des doses ≥ 5 mg/kg/jour et ≥ 50 mg/kg/jour, respectivement.

Le mécanisme des observations thyroïdiennes chez les mâles est probablement lié à l'induction d'une enzyme microsomale spécifique aux rongeurs dans le foie, ce qui n'est pas considéré comme pertinent chez l'Homme. Les effets sur l'utérus/col de l'utérus et sur les cellules interstitielles testiculaires (Leydig) sont liés à une hypoprolactinémie prolongée secondaire à l'inhibition par CDK4 de la fonction lactotrophe dans l'hypophyse, altérant l'axe hypothalamo-hypophyso-gonadique.

Toute augmentation potentielle du rapport œstrogène/progestérone chez l'Homme par ce mécanisme serait compensée par une action inhibitrice d'un traitement anti-œstrogène concomitant sur la synthèse des œstrogènes puisque chez l'Homme, Kisqali est indiqué en association avec des agents hypo-œstrogéniques.

Compte tenu des différences importantes entre les rongeurs et l'Homme en ce qui concerne la synthèse et le rôle de la prolactine, ce mode d'action ne devrait pas avoir de conséquences chez l'Homme.

Durée de conservation : 3 ans.

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence européenne du médicament : https://www.ema.europa.eu.

Titulaire de l'AMM : Novartis Europharm Limited, Vista Building, Elm Park, Merrion Road, Dublin 4, Irlande.