LIVMARLI 9,5 mg/mL sol buv

Solution buvable (liquide limpide, incolore à jaune pâle).

Boîte contenant : 1 flacon avec 30 mL de solution buvable, muni d'un adaptateur préinstallé et d'une fermeture de sécurité enfant, accompagné de trois seringues réutilisables pour administration orale (0,5 mL, 1 mL et 3 mL) portant les graduations suivantes :

• Seringue de 0,5 mL avec un piston blanc : nombres inscrits tous les 0,1 mL, principaux traits de graduation tous les 0,05 mL et traits de graduation secondaires tous les 0,01 mL.
• Seringue de 1 mL avec un piston blanc : nombres inscrits tous les 0,1 mL.
• Seringue de 3 mL avec un piston blanc : nombres inscrits tous les 0,5 mL et traits de graduation tous les 0,25 mL entre 0,5 mL et 3 mL.

Chaque millilitre de solution contient l'équivalent de 9,5 mg de maralixibat sous la forme de chlorure de maralixibat.

Excipient à effet notoire :

Chaque millilitre de solution buvable contient 364,5 mg de propylène glycol (E 1520).

Livmarli est indiqué pour le traitement :

• du prurit cholestatique chez les patients atteints du syndrome d'Alagille à partir de l'âge de 2 mois,
• de la cholestase intrahépatique progressive familiale (PFIC) chez les patients âgés de 3 mois et plus.

Le maralixibat agit en inhibant le transporteur iléal des acides biliaires (IBAT, ileal bile acid transporter) et en interférant avec le cycle entéro-hépatique des acides biliaires. Par conséquent, les affections, les médicaments ou les interventions chirurgicales altérant la motilité gastro-intestinale ou le cycle entéro-hépatique des acides biliaires, y compris le transport des sels biliaires vers les canalicules biliaires, sont susceptibles de réduire l'efficacité du maralixibat.

De ce fait, les patients atteints de PFIC2 chez lesquels la protéine BSEP (pompe d'export des sels biliaires) est totalement absente ou dysfonctionnelle (c.-à-d. les patients atteints du sous-type BSEP3 de la PFIC2) ne devraient pas répondre au maralixibat.

La diarrhée a été décrite comme un effet indésirable très fréquent lors de la prise de maralixibat (voir rubrique Effets indésirables). La diarrhée peut conduire à une déshydratation. Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance régulière au cours des épisodes de diarrhée afin d'assurer une hydratation suffisante.

Les patients présentant une diarrhée chronique nécessitant une réhydratation intraveineuse ou une intervention nutritionnelle n'ont pas été étudiés dans le cadre des essais cliniques.

Une augmentation des ALAT et ASAT a été observée chez certains patients traités par le maralixibat (rubrique Effets indésirables). Le bilan hépatique des patients devra être surveillé avant et pendant le traitement par le maralixibat.

Il est recommandé de mesurer les taux de vitamines liposolubles (VLS) (vitamines A, D, E) et le rapport normalisé international (INR) chez tous les patients, avant d'instaurer le traitement par Livmarli, et de les surveiller conformément aux pratiques cliniques usuelles. Si un déficit en VLS est diagnostiqué, un traitement de complémentation devra être prescrit.

Chez les patients atteints de PFIC dont la capacité à métaboliser et/ou éliminer le propylène glycol est altérée (par exemple, ceux atteints d'insuffisance hépatique et/ou rénale et les patients âgés de moins de 5 ans), le risque de toxicité du propylène glycol est accru lorsque des doses élevées de Livmarli sont administrées. Une réduction de la dose de Livmarli est recommandée chez ces patients (voir rubrique Posologie et mode d'administration et rubrique Mises en garde et précautions d'emploi sous « Propylène glycol et risque potentiel de toxicité ») ; les patients atteints de PFIC et présentant une insuffisance hépatique et/ou rénale sévère ne doivent pas être traités par Livmarli (voir rubrique Contre-indications).

Excipients à effet notoire :

Propylène glycol et risque potentiel de toxicité

Ce médicament contient 364,5 mg de propylène glycol (E 1520) par mL de solution buvable.

Syndrome d'Alagille : en cas d'administration de Livmarli à la dose de 380 microgrammes/kg une fois par jour, l'exposition au propylène glycol pourra atteindre jusqu'à 17 mg/kg/jour.

PFIC : en cas d'administration de Livmarli à la dose de 285 microgrammes/kg deux fois par jour, l'exposition au propylène glycol pourra atteindre jusqu'à 26 mg/kg/jour et à la dose de 570 microgrammes/kg de Livmarli deux fois par jour, l'exposition au propylène glycol pourra atteindre jusqu'à 50 mg/kg/jour.

La quantité totale de propylène glycol contenue dans tous les médicaments et les compléments alimentaires, y compris dans la solution buvable de Livmarli, doit être prise en compte lors de l'évaluation du risque potentiel de toxicité liée au propylène glycol, en particulier chez les patients ayant une capacité limitée à métaboliser ou excréter le propylène glycol (par exemple, les patients âgés de moins de 5 ans ou ceux dont la fonction rénale ou hépatique est altérée) (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Contre-indications). L'administration concomitante avec n'importe quel substrat pour l'alcool déshydrogénase comme l'éthanol peut augmenter le risque de toxicité liée au propylène glycol.

Les effets indésirables liés à la toxicité potentielle du propylène glycol incluent par exemple : hyperosmolalité (avec ou sans acidose lactique), dysfonction rénale (nécrose tubulaire aiguë), insuffisance rénale aiguë, cardiotoxicité (arythmie, hypotension) ; troubles du système nerveux central (dépression, coma, convulsions), dépression respiratoire, dyspnée ; dysfonction hépatique, réaction hémolytique (hémolyse intravasculaire) et hémoglobinurie ; ou dysfonctionnement organique multisystémique. Les signes et symptômes d'une possible toxicité du propylène glycol devront être surveillés chez les patients.

Sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c.-à-d. qu'il est essentiellement « sans sodium ».

Grossesse

Il n'existe pas de données sur l'utilisation du maralixibat chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la reproduction (voir rubrique Sécurité préclinique). Aucun effet sur le fœtus pendant la grossesse n'est attendu dans la mesure où l'exposition systémique au maralixibat est négligeable. Par mesure de précaution, il est préférable d'éviter l'utilisation de Livmarli pendant la grossesse.

Allaitement

Aucun effet sur les nouveau-nés/nourrissons allaités n'est attendu dans la mesure où l'exposition systémique de la femme qui allaite au maralixibat est négligeable. En raison de la présence de propylène glycol, par mesure de précaution, il est préférable d'éviter l'utilisation de Livmarli au cours de l'allaitement.

Fertilité

Aucune donnée clinique n'est disponible concernant les effets du maralixibat sur la fertilité. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets directs ou indirects sur la fertilité ou la reproduction (voir rubrique Sécurité préclinique).

Livmarli n'a aucun effet ou un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

L'absorption du maralixibat au niveau du tube digestif est minime et le surdosage ne devrait pas aboutir à des concentrations plasmatiques élevées de la substance active. Des doses uniques allant jusqu'à 500 mg, soit environ 18 fois la dose recommandée, ont été administrées à des volontaires sains adultes, sans conséquences délétères.

Livmarli contient du propylène glycol ; le surdosage du médicament pourrait conduire à un surdosage en propylène glycol (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

En cas de surdosage, il conviendra de surveiller les signes ou symptômes de toxicité du propylène glycol chez le patient (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi) et de mettre en place une prise en charge adaptée. En cas de surdosage, le propylène glycol peut être éliminé de l'organisme par dialyse.

Les données non cliniques issues des études de pharmacologie de sécurité, pharmacologie secondaire, toxicologie en administration répétée, génotoxicité, cancérogénicité, fertilité, toxicité sur les fonctions de reproduction et de développement, et toxicité chez l'animal juvénile, n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.

30 mois.

Après première ouverture

Après la première ouverture du flacon, le médicament doit être conservé à une température ne dépassant pas 30 °C et être utilisé dans les 130 jours. Passé ce délai, le flacon et son contenu doivent être éliminés, même si le flacon n'est pas vide.

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation concernant la température. À conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri de la lumière.

Pour les conditions de conservation du médicament après première ouverture, voir la rubrique Durée de conservation.

Les seringues pour administration orale doivent être rincées à l'eau, séchées à l'air libre et peuvent être réutilisées pendant 130 jours.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.