LOJUXTA 10 mg gél

Lojuxta 5 mg gélules

Gélule (de 19,4 mm, constituée d'une coiffe et d'un corps orange, portant les inscriptions à l'encre noire « 5 mg » sur le corps et « A733 » sur la coiffe).
Flacon de 28.

Lojuxta 10 mg gélules

Gélule (de 19,4 mm, constituée d'une coiffe orange et un corps blanc, portant les inscriptions à l'encre noire « 10 mg » sur le corps et « A733 » sur la coiffe).
Flacon de 28.

Lojuxta 20 mg gélules

Gélule (de 19,4 mm, constituée d'une coiffe et d'un corps blancs, portant les inscriptions à l'encre noire « 20 mg » sur le corps et « A733 » sur la coiffe).
Flacon de 28.

Lojuxta 5 mg gélules

Chaque gélule contient du mésylate de lomitapide équivalent à 5 mg de lomitapide.

Excipient à effet notoire
Chaque gélule contient 70,12 mg de lactose (sous forme de monohydrate) (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Lojuxta 10 mg gélules

Chaque gélule contient du mésylate de lomitapide équivalent à 10 mg de lomitapide.

Excipient à effet notoire
Chaque gélule contient 140,23 mg de lactose (sous forme de monohydrate) (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Lojuxta 20 mg gélules

Chaque gélule contient du mésylate de lomitapide équivalent à 20 mg de lomitapide.

Excipient à effet notoire
Chaque gélule contient 129,89 mg de lactose (sous forme de monohydrate) (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Lojuxta est indiqué en complément d'un régime alimentaire pauvre en graisses et d'autres médicaments hypolipémiants, avec ou sans aphérèse des lipoprotéines de basse densité (LDL), chez des patients adultes présentant une hypercholestérolémie familiale homozygote (HFHo).

L'HFHo doit être confirmée par un test génétique dans toute la mesure du possible. D'autres formes d'hyperlipoprotéinémies primaires et les causes secondaires d'hypercholestérolémie (syndrome néphrotique, hypothyroïdisme, par exemple) doivent être exclues.

Anomalies des enzymes hépatiques

Le lomitapide peut provoquer des augmentations des taux des enzymes hépatiques alanine aminotransférase [ALAT] et aspartate aminotransférase [ASAT] et une stéatose hépatique (voir rubrique Pharmacodynamie). Il n'y a pas eu d'augmentation concomitante ou subséquente cliniquement significative de la bilirubine sérique, du rapport international normalisé (INR, International Normalised Ratio), ni des phosphatases alcalines. Il n'est pas connu dans quelle mesure la stéatose hépatique associée au lomitapide favorise l'augmentation des taux d'aminotransférases. Les modifications des enzymes hépatiques peuvent se produire à n'importe quel moment pendant le traitement, mais se sont produites le plus souvent lors de l'augmentation progressive de la dose.

Bien que des cas de dysfonctionnement du foie (taux élevés des aminotransférases associés à une augmentation de la bilirubine ou de l'INR) ou d'insuffisance hépatique n'aient pas été rapportés, le lomitapide pourrait induire une stéato-hépatite, pouvant évoluer en cirrhose sur plusieurs années. Les études cliniques étayant la sécurité et l'efficacité du lomitapide dans l'HFHo n'auraient probablement pas permis de détecter ce résultat indésirable, en raison de leur taille et de leur durée.

Surveillance des tests de la fonction hépatique

Les taux des enzymes ALAT, ASAT, phosphatases alcalines, de la bilirubine totale, de la gamma-glutamyl transférase (gamma-GT) et de l'albumine sérique doivent être mesurés avant de commencer le traitement par Lojuxta. Ce médicament est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère et les patients dont les tests de la fonction hépatique sont anormaux de façon prolongée et inexpliquée. Si les résultats des tests hépatiques avant traitement sont anormaux, l'instauration du traitement par ce médicament ne doit être envisagée qu'après une investigation appropriée réalisée par un hépatologue et seulement lorsque les anomalies avant traitement sont expliquées ou résolues.

Pendant la première année de traitement, il faut mesurer les valeurs des tests hépatiques (au minimum les taux d'ALAT et d'ASAT), avant chaque augmentation de dose ou une fois par mois, selon l'échéance qui se présente en premier. Après la première année, ces analyses doivent être réalisées au moins tous les 3 mois et avant toute augmentation de dose. Il convient de réduire la dose de Lojuxta si des augmentations des taux d'aminotransférases sont observées et d'interrompre le traitement en cas d'augmentations prolongées ou cliniquement significatives (voir le Tableau 1).

Modification de la dose en raison d'augmentations des taux d'aminotransférases hépatiques

Le Tableau 1 résume les recommandations à suivre pour l'ajustement de la dose et la surveillance chez les patients qui développent des taux élevés d'aminotransférases pendant le traitement par Lojuxta.

* Recommandations pour une LSN d'environ 30 à 40 unités internationales/litre.

Si les augmentations des taux d'aminotransférases s'accompagnent de symptômes cliniques d'atteinte hépatique (tels que nausées, vomissements, douleurs abdominales, fièvre, jaunisse, léthargie, symptômes grippaux), d'augmentations de la bilirubine supérieures ou égales à 2 fois la LSN ou d'une maladie hépatique évolutive, le traitement par Lojuxta doit être interrompu et le patient doit être adressé à un hépatologue pour des investigations complémentaires.

La réintroduction du traitement peut être envisagée si les bénéfices sont estimés supérieurs aux risques associés à une atteinte hépatique potentielle.

Stéatose hépatique et risque de maladie hépatique évolutive

En cohérence avec le mécanisme d'action du lomitapide, la majorité des patients traités ont présenté une augmentation des graisses hépatiques. Dans une étude de phase 3, en ouvert, 18 patients sur 23 présentant une HFHo ont développé une stéatose hépatique (graisses hépatiques > 5,56 %), d'après des mesures par spectroscopie par résonance magnétique nucléaire (RMN) (voir rubrique Pharmacodynamie). L'augmentation absolue médiane des graisses hépatiques a été de 6 % après 26 et 78 semaines de traitement, par rapport à 1 % avant traitement, mesurée par spectroscopie par RMN. La stéatose hépatique est un facteur de risque pour des maladies hépatiques évolutives, notamment la stéato-hépatite et la cirrhose. Les conséquences à long terme de la stéatose hépatique associée au traitement par lomitapide ne sont pas connues. Des données cliniques suggèrent que l'accumulation de graisses dans le foie est réversible après l'arrêt du traitement par Lojuxta, mais on ne sait pas s'il subsiste des séquelles histologiques, en particulier après une utilisation de longue durée.

Surveillance pour détecter des signes de maladie hépatique évolutive

Un dépistage régulier d'une stéato-hépatite ou d'une fibrose doit être effectué avant traitement, puis annuellement, à l'aide des techniques d'imagerie et des biomarqueurs suivants :

• imagerie visant à déterminer l'élasticité des tissus, par exemple FibroScan, imagerie par impulsion de force de radiation acoustique (ARFI, acoustic radiation force impulse), ou élastographie par résonance magnétique (RM)
• mesure des gamma-GT et de l'albumine sérique pour détecter de possibles lésions hépatiques
• mesure d'au moins un des marqueurs dans chacune des catégories suivantes :
  • protéine C réactive de haute sensibilité (PCR-hs), vitesse de sédimentation des érythrocytes (VSE), cytokératine 18 (fragment CK-18), NASH Test (recherche d'une inflammation du foie)
  • score ELF (Enhanced Liver Fibrosis), FibroMètre, rapport ASAT/ALAT, score Fib-4, Fibrotest (fibrose hépatique)

La réalisation de ces tests et leur interprétation devra faire intervenir le médecin traitant les lipides et l'hépatologue. Chez les patients dont les résultats suggèrent la présence d'une stéato-hépatite ou d'une fibrose une biopsie hépatique doit être envisagée.

Si un patient souffre d'une stéato-hépatite ou d'une fibrose confirmée par biopsie, le rapport bénéfice/risque doit être réévalué et le traitement doit être arrêté si nécessaire.

Déshydratation

Des cas de déshydratation et d'hospitalisation ont été rapportés chez des patients traités par le lomitapide depuis sa commercialisation. Les patients traités par le lomitapide doivent être avertis du risque potentiel de déshydratation lié aux réactions indésirables gastro-intestinales et doivent prendre des précautions pour éviter une déplétion hydrique.

Utilisation concomitante d'inhibiteurs du CYP3A4

Le lomitapide s'avère être un substrat sensible pour le CYP3A4. Les inhibiteurs du CYP3A4 augmentent l'exposition au lomitapide, les inhibiteurs puissants induisant une augmentation de l'exposition d'un facteur 27 environ. L'utilisation concomitante d'inhibiteurs modérés ou puissants du CYP3A4 et de Lojuxta est contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications). Dans les études cliniques menées avec le lomitapide, un patient présentant une HFHo a développé une augmentation marquée des taux d'aminotransférases (de 24 fois la LSN pour l'ALAT, de 13 fois pour l'ASAT) dans les jours qui ont suivi l'instauration d'un traitement par la clarithromycine, un inhibiteur puissant du CYP3A4. Si le traitement par des inhibiteurs modérés ou puissants du CYP3A4 est inévitable, Lojuxta doit être arrêté pendant la durée du traitement.

Les inhibiteurs faibles du CYP3A4 sont susceptibles d'augmenter l'exposition au lomitapide lorsqu'ils sont administrés de façon concomitante. En cas d'administration avec l'atorvastatine, la dose de Lojuxta doit soit être prise à 12 heures d'intervalle soit être diminuée de moitié (voir rubrique Posologie et mode d'administration). La dose de Lojuxta doit être administrée à 12 heures d'intervalle de n'importe quel autre inhibiteur faible du CYP3A4.

Utilisation concomitante d'inducteurs du CYP3A4

Les médicaments inducteurs du CYP3A4 sont susceptibles d'augmenter la vitesse et l'intensité du métabolisme du lomitapide. Les inducteurs du CYP3A4 exercent leur effet de manière temps-dépendante et peuvent nécessiter au moins 2 semaines pour atteindre leur effet maximal après leur introduction. Inversement, lors de l'arrêt de ces médicaments, la baisse de l'induction du CYP3A4 peut prendre au moins 2 semaines.

L'administration concomitante d'un inducteur du CYP3A4 peut entraîner une diminution de l'effet du lomitapide. Tout effet sur l'efficacité est susceptible d'être variable. Lors de l'administration concomitante d'inducteurs du CYP3A4 (par ex. aminoglutéthimide, nafcilline, inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse, phénobarbital, rifampicine, carbamazépine, pioglitazone, glucocorticoïdes, modafinil et phénytoïne) et de Lojuxta, la possibilité d'une interaction médicamenteuse susceptible d'agir sur l'efficacité doit être prise en compte. L'utilisation de millepertuis avec Lojuxta doit être évitée.

Si une utilisation chronique de l'inducteur du CYP3A4 est envisagée, il est recommandé d'augmenter la fréquence des mesures du C-LDL et d'envisager d'augmenter la dose de Lojuxta pour assurer le maintien du niveau d'efficacité souhaité. Lors de la suppression d'un inducteur du CYP3A4, la possibilité d'une exposition accrue doit être prise en compte et il peut être nécessaire de réduire la dose de Lojuxta.

Utilisation concomitante d'inhibiteurs de l'HMG-CoA (« statines »)

Le lomitapide augmente les concentrations plasmatiques des statines. Les patients recevant Lojuxta en complément d'un traitement par une statine doivent être surveillés pour détecter des événements indésirables associés à l'utilisation de fortes doses de statines. Ces dernières induisent quelquefois une myopathie. Dans de rares cas, la myopathie peut prendre la forme d'une rhabdomyolyse, avec ou sans insuffisance rénale aiguë secondaire à une myoglobinurie, et peut conduire au décès. Tous les patients recevant du lomitapide en même temps qu'une statine doivent être avertis du risque accru potentiel de myopathie et il convient de leur demander de signaler rapidement toute douleur, sensibilité ou faiblesse musculaire inexpliquée. Des doses de simvastatine supérieures à 40 mg ne doivent pas être utilisées avec Lojuxta (voir rubrique Contre-indications).

Jus de pamplemousse

Le jus de pamplemousse doit être supprimé du régime alimentaire pendant le traitement par Lojuxta.

Risque d'anticoagulation suprathérapeutique ou subthérapeutique avec des anticoagulants coumariniques

Le lomitapide augmente les concentrations plasmatiques de warfarine. Des augmentations de la dose de Lojuxta peuvent entraîner une anticoagulation suprathérapeutique et des diminutions de la dose peuvent conduire à une anticoagulation subthérapeutique. La difficulté à contrôler l'INR a contribué à l'arrêt précoce de l'étude de phase 3 chez un des cinq patients prenant simultanément de la warfarine. Les patients prenant de la warfarine doivent être soumis à une surveillance régulière de l'INR, en particulier après toute modification de la dose de Lojuxta. La dose de warfarine doit être ajustée en cas d'indication clinique.

Consommation d'alcool

L'alcool peut augmenter les taux de graisses dans le foie et induire ou exacerber une atteinte hépatique. Dans l'étude de phase 3, 3 des 4 patients présentant des augmentations de l'ALAT au-delà de 5 fois la limite supérieure de la normale ont déclaré consommer de l'alcool en quantité supérieure aux limites recommandées dans le protocole. Il n'est pas recommandé de consommer de l'alcool pendant le traitement par lomitapide.

Agents hépatotoxiques

Il convient d'être prudent lorsque Lojuxta est utilisé avec d'autres médicaments connus pour être potentiellement hépatotoxiques, comme l'isotrétinoïne, l'amiodarone, le paracétamol (plus de 4 g/jour pendant 3 jours ou plus par semaine), le méthotrexate, les tétracyclines et le tamoxifène. L'effet de l'administration concomitante de lomitapide et d'autres médicaments hépatotoxiques n'est pas connu. Une surveillance plus fréquente de la fonction hépatique est conseillée.

Absorption réduite des vitamines liposolubles et des acides gras sériques

Étant donné son mode d'action dans l'intestin grêle, le lomitapide peut réduire l'absorption des nutriments liposolubles. Dans l'étude de phase 3, les patients ont reçu quotidiennement des compléments alimentaires de vitamine E, d'acide linoléique, d'AAL, d'AEP et d'ADH. Dans cette étude, les taux sériques médians de vitamine E, d'AAL, d'acide linoléique, d'AEP, d'ADH, et d'acide arachidonique avaient baissé par rapport aux valeurs avant traitement jusqu'à la semaine 26, mais se sont maintenus au-dessus de la limite inférieure de l'intervalle de référence. Il n'a pas été observé de conséquences cliniques indésirables de ces réductions pour une durée de traitement allant jusqu'à 78 semaines. Les patients sous Lojuxta doivent prendre quotidiennement des compléments alimentaires contenant 400 unités internationales de vitamine E et approximativement 200 mg d'acide linoléique, 210 mg d'AAL, 110 mg d'AEP et 80 mg d'ADH.

Mesures de contraception chez les femmes en âge de procréer

Avant d'instaurer le traitement chez les femmes en âge de procréer, des conseils appropriés concernant les méthodes efficaces de contraception doivent être donnés et une contraception efficace doit être prescrite. Les patientes qui prennent des contraceptifs oraux à base d'œstrogènes doivent être averties d'une éventuelle perte d'efficacité en raison de diarrhées et/ou de vomissements (voir rubrique Interactions). Les contraceptifs oraux à base d'œstrogènes sont des inhibiteurs faibles du CYP3A4 (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

En cas de grossesse, les patientes doivent immédiatement contacter leur médecin et arrêter le traitement (voir rubrique Fertilité/Grossesse/Allaitement).

Excipients à effet notoire

Lactose

Lojuxta contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par gélule, c.-à-d. qu'il est essentiellement « sans sodium ».

Utilisation chez les femmes en âge de procréer

Avant d'instaurer le traitement chez les femmes en âge de procréer, l'absence de grossesse doit être confirmée, des conseils appropriés relatifs aux méthodes de contraception efficaces doivent être dispensés et une contraception efficace doit être prescrite. Les patientes prenant des contraceptifs oraux à base d'œstrogènes doivent être averties d'une diminution possible de leur efficacité en raison de diarrhées et/ou de vomissements. Des mesures contraceptives supplémentaires doivent être prises, jusqu'à la disparition des symptômes (voir rubrique Interactions).

Grossesse

Lojuxta est contre-indiqué pendant la grossesse. Il n'existe pas de données fiables concernant son utilisation chez les femmes enceintes. Des études animales ont montré une toxicité sur le développement (tératogénicité, embryotoxicité, voir rubrique Sécurité préclinique). Le risque potentiel chez l'homme n'est pas connu.

Allaitement

On ne sait pas si le lomitapide est excrété dans le lait maternel. En raison d'effets indésirables possibles au vu de résultats obtenus dans des études menées avec le lomitapide chez l'animal (voir rubrique Sécurité préclinique), il convient de prendre la décision soit d'interrompre l'allaitement soit d'arrêter le médicament, en tenant compte de l'importance du médicament pour la mère.

Fertilité

Aucun effet indésirable sur la fertilité n'a été observé chez des rats mâles et femelles ayant reçu des doses de lomitapide conduisant à des expositions systémiques (ASC) estimées 4 à 5 fois plus intenses que celle produite chez l'homme par la dose maximale recommandée (voir rubrique Sécurité préclinique).

Lojuxta a une influence mineure sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Il n'existe pas d'antidote spécifique en cas de surdosage. En cas de surdosage, traiter les symptômes du patient et mettre en place des mesures de soutien selon les besoins. Surveiller les analyses des taux hépatiques. Une hémodialyse n'est pas susceptible d'être bénéfique puisque le lomitapide se lie fortement aux protéines.

Chez les rongeurs, des doses orales uniques de lomitapide ≥ à 600 fois la dose maximale recommandée chez l'homme (1 mg/kg) étaient bien tolérées. La dose maximale administrée à l'homme dans les études cliniques était de 200 mg en dose unique ; il n'y a pas eu d'effets indésirables.

Dans des études de toxicologie à doses orales répétées, menées chez des rongeurs et des chiens, les principaux résultats associés au médicament étaient une accumulation de lipides dans l'intestin grêle et/ou le foie, associée à des diminutions des taux sériques de cholestérol et/ou de triglycérides. Ces modifications sont secondaires au mécanisme d'action du lomitapide. D'autres modifications hépatiques observées dans des études de toxicité à doses répétées, menées chez des rats et des chiens comprenaient une augmentation des aminotransférases sériques, une inflammation subaiguë (seulement chez les rats) et une nécrose monocellulaire. Dans une étude d'un an à doses répétées chez des chiens, il n'y a pas eu de modifications microscopiques au niveau du foie, malgré une augmentation minime de l'ASAT sérique chez les femelles.

Une histiocytose pulmonaire a été observée chez les rongeurs. Les chiens présentaient une diminution des globules rouges, ainsi qu'une poïkilocytose et/ou une anisocytose. Une toxicité testiculaire a été observée chez les chiens lors d'une exposition 205 fois plus forte que l'exposition humaine (ASC) avec 60 mg, dans une étude de 6 mois. Aucun effet indésirable sur les testicules n'a été observé dans une étude d'un an chez le chien pour une exposition de 64 fois celle atteinte chez l'homme avec 60 mg.

Dans une étude de carcinogénicité alimentaire menée chez des souris, le lomitapide a été administré jusqu'à 104 semaines, à des doses se situant entre 0,3 et 45 mg/kg/jour. Il a été observé des augmentations statistiquement significatives des incidences d'adénome et de carcinome hépatique à des doses ≥ à 1,5 mg/kg/jour chez les mâles (≥ à 2 fois l'exposition humaine avec 60 mg par jour sur la base de l'ASC) et ≥ à 7,5 mg/kg/jour chez les femelles (≥ à 9 fois l'exposition humaine avec 60 mg par jour sur la base de l'ASC). Les incidences de carcinome de l'intestin grêle et/ou d'adénome et de carcinome associés (tumeurs rares chez les souris) étaient augmentées de façon significative pour des doses ≥ à 15 mg/kg/jour chez les mâles (≥ à 26 fois l'exposition humaine pour 60 mg par jour sur la base de l'ASC) et de 15 mg/kg/jour chez les femelles (22 fois l'exposition humaine avec 60 mg par jour sur la base de l'ASC).

Dans une étude de carcinogénicité orale menée chez des rats, le lomitapide a été administré jusqu'à 99 semaines à des doses allant jusqu'à 7,5 mg/kg/jour chez les mâles et 2,0 mg/kg/jour chez les femelles. Il a été observé une fibrose focale du foie chez les mâles et les femelles et une dégénérescence cystique hépatique uniquement chez les mâles. Chez les mâles ayant reçu de fortes doses, une augmentation de l'incidence de l'adénome pancréatique à cellules acineuses a été observée pour une exposition de 6 fois celle atteinte chez l'être humain avec 60 mg sur la base de l'ASC.

Le lomitapide n'était pas mutagène ni génotoxique dans toute une série d'études in vitro et in vivo.

Le lomitapide n'avait pas d'effet sur la reproduction chez les rats femelles à des doses allant jusqu'à 1 mg/kg, ni chez les rats mâles à des doses allant jusqu'à 5 mg/kg. Il a été estimé que les expositions systémiques au lomitapide à ces doses étaient 4 fois (chez les femelles) et 5 fois (chez les mâles) plus élevées que l'exposition humaine avec 60 mg sur la base de l'ASC.

Le lomitapide était tératogène chez les rats femelles en l'absence de toxicité maternelle pour une exposition (ASC) estimée deux fois plus élevée que celle atteinte chez l'être humain avec 60 mg. Il n'y avait pas de signe de toxicité embryofoetale chez les lapines pour une dose égale à 3 fois la dose humaine maximale recommandée (DHMR) de 60 mg sur la base de la surface corporelle. Une toxicité embryofoetale a été observée chez les lapines en l'absence de toxicité maternelle pour une dose ≥ à 6,5 fois la DHMR. Chez les furets, le lomitapide présentait à la fois une toxicité maternelle et une tératogénicité pour une dose < à 1 fois la DHMR.

3 ans.

À conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.

Conserver le flacon soigneusement fermé à l'abri de l'humidité.

Pas d'exigences particulières.