LONSURF 20 mg/8,19 mg cp pellic

Excipient à effet notoire : lactose monohydraté (90,735 mg par cp à 15 mg/6,14 mg ; 120,980 mg par cp à 20 mg/8,19 mg).

• précédemment traités par les traitements disponibles comprenant les chimiothérapies à base de fluoropyrimidine, d'oxaliplatine et d'irinotécan, les agents anti-VEGF et les agents anti-EGFR,
  
• ou qui ne sont pas éligibles à ces traitements.
  

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Myélosuppression :

Lonsurf a entraîné une augmentation de l'incidence des cytopénies notamment anémies, neutropénies, leucopénies et thrombopénies.

Un hémogramme complet (numération formule sanguine) doit être réalisé préalablement à l'initiation du traitement, puis autant de fois que nécessaire pour permettre de contrôler la tolérance au traitement ; et au minimum avant chaque initiation d'un nouveau cycle de traitement.

Le traitement par Lonsurf ne doit pas être instauré si la numération absolue de neutrophiles est inférieure à 1,5 × 10⁹/l, si la numération plaquettaire est inférieure à 75 × 10⁹/L, ou encore si le patient présente un effet indésirable non hématologique de grade 3 ou 4 lié aux précédentes thérapies, important sur le plan clinique et non résolu.

Des cas d'infections graves ont été rapportés lors du traitement par Lonsurf (cf Effets indésirables). La majorité d'entre eux a été rapportée dans un contexte de myélosuppression. De ce fait, l'état du patient doit être étroitement surveillé et des mesures appropriées, telles que l'administration d'antibiotiques et de facteurs de croissance de la lignée granulocytaire (G-CSF), doivent être mises en place si l'état clinique du patient le nécessite. Dans les études RECOURSE, TAGS et SUNLIGHT respectivement 9,4 %, 17,3 % et 19,5 % des patients inclus dans le groupe Lonsurf ont reçu du G-CSF principalement à titre curatif. Dans l'étude SUNLIGHT, 29,3 % des patients inclus dans le groupe Lonsurf en association au bévacizumab ont reçu du G-CSF dont 16,3 % à titre curatif.

Toxicité gastro-intestinale :

Lonsurf a entraîné une augmentation de l'incidence des troubles gastro-intestinaux tels que nausées, vomissements et diarrhées.

Les patients présentant des nausées, des vomissements, des diarrhées et d'autres troubles gastro-intestinaux doivent être suivis attentivement et des anti-émétiques, des antidiarrhéiques et d'autres mesures telles que des mesures de réhydratation hydro-électrolytique peuvent être administrés s'ils sont cliniquement indiqués.

Une modification posologique (report de l'administration du traitement et/ou diminution de la dose administrée) doit être envisagée si nécessaire (cf Posologie et Mode d'administration).

Insuffisance rénale :

Lonsurf n'est pas recommandé chez des patients en stade terminal d'insuffisance rénale (patients ayant une clairance de la créatinine [CLcr] < 15 ml/min ou pour lesquels des dialyses sont nécessaires) du fait que Lonsurf n'ait pas fait l'objet d'études chez ces patients (cf Pharmacocinétique).

L'incidence globale des événements indésirables (EI) est similaire pour les sous-groupes de patients avec fonction rénale normale ([CLcr] ≥ 90 ml/min), avec insuffisance rénale légère (60 ≤ [CLcr] ≤ 89 ml/min) ou modérée (30 ≤ [CLcr] ≤ 59 ml/min). Cependant, l'incidence des EIs graves, sévères et EIs conduisant à une modification de dose a tendance à augmenter avec des niveaux élevés d'insuffisance rénale. De plus, une exposition plus importante à la trifluridine et au chlorhydrate de tipiracil a été observée pour les patients avec une insuffisance rénale modérée comparativement aux patients ayant une fonction rénale normale ou une insuffisance rénale légère (cf Pharmacocinétique).

Chez les patients avec insuffisance rénale sévère (15 ≤ [CLcr] ≤ 29 ml/min) et une dose d'initiation ajustée de 20 mg/m², 2 fois par jour, le profil de sécurité était similaire à celui de Lonsurf chez les patients ayant une fonction rénale normale ou une insuffisance rénale légère. Leur exposition à la trifluridine était similaire à celle des patients avec fonction rénale normale et leur exposition au chlorhydrate de tipiracil était augmentée par rapport à celle des patients avec une fonction rénale normale ou une insuffisance rénale légère ou modérée (cf Posologie et Mode d'administration, Pharmacocinétique).

Les patients ayant une insuffisance rénale doivent être suivis avec attention pendant le traitement par Lonsurf ; les patients ayant une insuffisance rénale modérée ou sévère doivent être plus fréquemment surveillés sur le plan hématologique.

Insuffisance hépatique :

L'incidence de l'hyperbilirubinémie de grade 3 ou 4 a été plus élevée chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée avant le traitement (sur la base des données très limitées). De ce fait, Lonsurf n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (selon les critères des groupes C et D du National Cancer Institute [NCI] définis par la bilirubine totale > 1,5 x LSN) avant le début du traitement (cf Pharmacocinétique).

Protéinurie :

La surveillance de la protéinurie au moyen d'un examen des urines par bandelette réactive est recommandée avant l'instauration et au cours du traitement (cf Effets indésirables).

Intolérance au lactose :

Les comprimés de Lonsurf contiennent du lactose. Ce médicament ne doit pas être prescrit aux patients atteints de galactosémie congénitale, aux patients ayant un déficit total en lactase (intolérants au lactose) ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose.

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Compte tenu des données disponibles chez l'animal, la trifluridine est susceptible de provoquer des lésions fœtales lorsqu'elle est administrée pendant la grossesse. Toute grossesse doit être évitée pendant le traitement par Lonsurf et lors des 6 mois suivant la fin du traitement. Ainsi, les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception hautement efficace pendant le traitement et jusqu'à 6 mois après l'arrêt du traitement. L'effet de Lonsurf en termes de réduction d'efficacité des traitements contraceptifs hormonaux n'étant actuellement pas connu, les femmes utilisant une contraception hormonale doivent également avoir recours à une méthode contraceptive mécanique.

Les patients masculins ayant une partenaire en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et jusqu'à 6 mois après l'arrêt du traitement.

Il n'existe pas de données disponibles concernant l'utilisation de Lonsurf chez la femme enceinte. Du fait de son mécanisme d'action, la trifluridine est susceptible de provoquer des malformations congénitales en cas d'administration pendant la grossesse. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (cf Sécurité préclinique). Lonsurf ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins que la situation clinique de la femme ne justifie le traitement avec Lonsurf.

On ne sait pas si la trifluridine, le chlorhydrate de tipiracil et/ou leurs métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Les données disponibles chez l'animal ont mis en évidence l'excrétion de la trifluridine, du chlorhydrate de tipiracil, et/ou de leurs métabolites dans le lait (cf Sécurité préclinique). Un risque pour les enfants allaités ne peut être exclu. L'allaitement doit être interrompu au cours du traitement avec Lonsurf.

Il n'existe pas de données concernant l'effet de Lonsurf sur la fertilité humaine. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet de Lonsurf sur la fertilité, aussi bien chez les mâles que chez les femelles (cf Sécurité préclinique).

Il doit être conseillé aux patients qui souhaitent concevoir un enfant de demander des conseils en matière de procréation et de cryoconservation d'ovules ou de sperme avant de commencer le traitement par Lonsurf.

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La dose de Lonsurf la plus élevée ayant été administrée au cours des études cliniques était de 180 mg/m² par jour.

Les effets indésirables rapportés et liés à un surdosage correspondaient au profil de sécurité connu.

La principale complication prévisible lors d'un surdosage est la myélosuppression.

Il n'y a pas d'antidote connu en cas de surdosage au Lonsurf.

La prise en charge médicale du surdosage doit comporter les mesures thérapeutiques habituelles et un accompagnement médical pour corriger les manifestations cliniques et prévenir leurs éventuelles complications.

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Toxicité à doses répétées :

L'évaluation toxicologique de l'association trifluridine/chlorhydrate de tipiracil a été réalisée chez des rats, des chiens et des singes. Les systèmes lymphatique et hématopoïétique ainsi que le tractus gastro-intestinal ont été identifiés comme étant des organes cibles. Tous les effets, notamment leucopénie, anémie, hypoplasie de la moelle osseuse, modifications atrophiques dans les tissus lymphatiques et hématopoïétiques ainsi que toxicité au niveau du tractus gastro-intestinal ont été réversibles dans les 9 semaines après l'arrêt du traitement.

Blanchiment, fracture et malocclusion ont été observés sur les dents de rats traités avec l'association trifluridine/chlorhydrate de tipiracil. Un effet sur la croissance des dents ne peut pas être exclu chez l'Homme, mais cet effet n'a pas été retrouvé chez les jeunes singes adultes, et peut donc être spécifique aux rongeurs.

Carcinogenèse et mutagenèse :

Aucune étude à long terme n'a évalué le potentiel carcinogène de l'association trifluridine/chlorhydrate de tipiracil chez les animaux. La trifluridine s'est révélée génotoxique lors d'un test de mutation réverse effectué chez les bactéries, lors d'un test d'aberration chromosomique sur cellules de mammifères en culture, et lors d'un test sur micronoyaux de cellules de souris. Par conséquent, Lonsurf doit être considéré comme potentiellement cancérigène.

Diminution de la fertilité :

Les résultats obtenus chez l'animal n'ont pas montré d'effet de la trifluridine et du chlorhydrate de tipiracil sur la fertilité des rats mâles et femelles. Chez les rats femelles, une augmentation du nombre de corps jaunes et du nombre d'embryons implantés a été observée à des doses élevées, mais la fertilité des femelles n'a pas été affectée (cf Fertilité/Grossesse/Allaitement). Il a été mis en évidence, lors de tests menés sur des rates gravides, que Lonsurf pouvait être à l'origine d'une létalité embryo-fœtale et d'une toxicité fœtale lorsqu'il était administré à des niveaux inférieurs à l'exposition utilisée en clinique. Aucune étude péri/postnatale de toxicité sur le développement n'a été effectuée.

Durée de conservation : 3 ans.

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

Se laver les mains après manipulation des comprimés.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.