MALARONE 250 mg/100 mg cp pellic

Indication (source : commission de la transparence)	SMR
Le service médical rendu par MALARONE reste important dans cette indication de l’AMM.	Important 30/11/2016 Avis HAS
Seule l'indication suivante faisant l'objet d'un remboursement en ville est réévaluée : Traitement prophylactique du paludisme des sujets assurés sociaux de Guyane non résidents des zones impaludées et effectuant un séjour unique ou occasionnel inférieur à 3 mois en zone d'endémie palustre guyanaise. Le service médical rendu par cette spécialité reste important dans cette indication.	Important 01/02/2012 Avis HAS

Indication (source : commission de la transparence)	ASMR
Absence d'amélioration du service médical rendu par rapport aux alternatives thérapeutiques recommandées dans la prise en charge actuelle (ASMR V).	ASMR V 18/02/2009 Avis HAS

SYNTHÈSE

Classification pharmacothérapeutique VIDAL

Infectiologie - Parasitologie > Antiparasitaires systémiques > Antipaludiques (Proguanil + atovaquone)

Classification ATC

ANTIPARASITAIRES, INSECTICIDES > ANTIPROTOZOAIRES > ANTIPALUDEENS > BIGUANIDES (PROGUANIL ET ATOVAQUONE)

Substances

atovaquone

proguanil chlorhydrate

Excipients

poloxamère 188, cellulose microcristalline, hyprolose faiblement substituée, povidone K 30, sodium carboxyméthylamidon, magnésium stéarate

pelliculage : opadry, hypromellose, macrogol 400, macrogol 8000

colorant (pelliculage) : titane dioxyde, fer rouge oxyde

Présentations

MALARONE 250 mg/100 mg Cpr pell Plq/12

Cip : 3400934429804

Modalités de conservation : Avant ouverture : durant 5 ans

Commercialisé

MALARONE 250 mg/100 mg Cpr pell Plq/12 [DOM-TOM]

Cip :

Modalités de conservation : Avant ouverture : durant 5 ans

Commercialisé

FORMES et PRÉSENTATIONS

Comprimé pelliculé à 250 mg/100 mg : Boîte de 12, sous plaquette, avec sécurité enfant.
Comprimé pelliculé à 62,5 mg/25 mg enfants (rond ; biconvexe ; rose) : Boîte de 12, sous plaquette, avec sécurité enfant.

COMPOSITION

Comprimé à 250 mg/100 mg :	par comprimé
Atovaquone (DCI)	250 mg
Proguanil (DCI) chlorhydrate	100 mg

Comprimé à 62,5 mg/25 mg :	par comprimé
Atovaquone (DCI)	62,5 mg
Proguanil (DCI) chlorhydrate	25 mg

Excipients (communs) : Noyau : hydroxypropylcellulose faiblement substituée, cellulose microcristalline, povidone, carboxyméthylamidon sodique, stéarate de magnésium, poloxamère 188. Pelliculage : hypromellose, dioxyde de titane (E171), macrogol 400, oxyde de fer rouge (E172), macrogol 8000.

INDICATIONS

Traitement de l'accès palustre simple (non compliqué) à Plasmodium falciparum.
Prophylaxie du paludisme à Plasmodium falciparum, en particulier chez les voyageurs se rendant dans les zones d'endémie où sévissent des souches résistantes aux amino-4-quinoléines (chloroquine, amodiaquine...).

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

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CONTRE-INDICATIONS

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MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

Le bénéfice de ce médicament n'est pas établi dans le traitement de l'accès pernicieux, ni dans les formes sévères ou compliquées telles que hyperparasitémie, œdème pulmonaire ou insuffisance rénale.

En cas de vomissements survenant dans l'heure qui suit une prise d'atovaquone/proguanil, une nouvelle dose doit être administrée. En cas de diarrhée, la posologie habituelle est préconisée. En cas de diarrhée ou de vomissement, l'absorption de l'atovaquone peut être réduite ; néanmoins, les essais cliniques étudiant l'atovaquone/proguanil en prophylaxie n'ont pas détecté d'échecs de la prophylaxie chez les sujets dont les troubles digestifs ne les ont pas conduits à abandonner l'étude. En pratique, il doit être fortement recommandé aux patients d'utiliser des mesures de protection individuelle contre les piqûres de moustiques (répulsifs, moustiquaire...). Chez les patients souffrant d'un accès de paludisme aigu et présentant des diarrhées importantes ou des vomissements, il est préférable, d'avoir recours à un autre traitement antipaludique. Si un traitement par atovaquone/proguanil est néanmoins instauré, l'état clinique et la parasitémie devront être étroitement surveillés.

Occasionnellement, des réactions allergiques sévères notamment des œdèmes de Quincke et des chocs anaphylactiques ont été rapportées chez des patients prenant atovaquone/proguanil (cf Effets indésirables). En cas de survenue de réactions allergiques graves, Malarone devra être arrêté immédiatement et un traitement approprié devra être initié.

La réapparition d'un accès palustre par recrudescence de la parasitémie à Plasmodium falciparum après un traitement initial bien conduit par atovaquone/proguanil, de même qu'un échec de la chimioprophylaxie, doivent faire évoquer une résistance du Plasmodium et imposent le recours à un autre antipaludique schizonticide pour traiter l'accès.

Atovaquone/proguanil s'est montré inactif sur les formes hypnozoïtes intrahépatiques de Plasmodium vivax. La survenue d'une reviviscence est arrivée généralement lors de paludisme à Plasmodium vivax traité par atovaquone/proguanil en monothérapie. Les voyageurs ayant une exposition importante à Plasmodium vivax ou à Plasmodium ovale, et ceux qui développent un paludisme suite à l'exposition à l'un de ces parasites auront besoin d'un traitement supplémentaire avec un médicament agissant activement contre les formes hypnozoïtes intrahépatiques. La chimioprophylaxie par atovaquone/proguanil ne prévient pas la survenue d'un accès de reviviscence à Plasmodium vivax ou Plasmodium ovale.

L'expérimentation in vivo chez l'homme suggère une activité d'atovaquone/proguanil sur les formes intrahépatiques de Plasmodium falciparum. Ces données permettent de préconiser l'arrêt du traitement prophylactique dès le 7^e jour après avoir quitté la zone d'endémie. Il conviendra néanmoins, devant l'apparition de symptômes tels que fièvre, frissons, céphalée, troubles digestifs, douleurs abdominales, myalgies dans les jours ou semaines suivants, d'évoquer la possibilité d'une recrudescence à Plasmodium falciparum avant tout.

La survenue d'un exanthème maculo-papuleux fébrile associé à des symptômes systémiques (atteinte hépatique, pulmonaire, rénale, éosinophilie...) doit faire craindre une réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome de DRESS) et impose l'arrêt du traitement (cf Effets indésirables).

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c'est-à-dire qu'il est essentiellement « sans sodium ».

INTERACTIONS

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FERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT

Grossesse :

Les études de reproduction réalisées chez l'animal (rat et lapin) n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène (cf Sécurité préclinique). En l'absence d'effet tératogène chez l'animal, un effet malformatif dans l'espèce humaine n'est pas attendu. En effet, à ce jour, les substances responsables de malformations dans l'espèce humaine se sont révélées tératogènes chez l'animal au cours d'études bien conduites sur deux espèces.

En clinique, aucun effet malformatif ou fœtotoxique n'est apparu à ce jour avec chacun des principes actifs pris isolément. Toutefois, le suivi de grossesses exposées à cette association est insuffisant pour exclure tout risque.

L'utilisation d'atovaquone/proguanil pendant la grossesse ne doit être envisagée que si le bénéfice attendu pour la mère est supérieur au risque potentiel pour le fœtus.

Le proguanil agit en tant qu'inhibiteur de la dihydrofolate réductase des parasites. Il n'existe pas de données cliniques indiquant que la supplémentation en folate diminue l'efficacité du médicament. Chez les femmes en âge de procréer recevant des suppléments en folate pour prévenir les malformations du tube neural, ces suppléments devront être poursuivis durant le traitement par atovaquone/proguanil.

Allaitement :

Chez la femme, l'excrétion de l'atovaquone dans le lait n'est pas connue mais de faibles quantités de proguanil y sont retrouvées. L'allaitement est donc déconseillé pendant le traitement (cf Sécurité préclinique).

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Des sensations vertigineuses ont été rapportées. Les patients doivent être avertis que s'ils sont affectés, ils ne doivent pas conduire, ni faire fonctionner des machines ou participer à des activités qui pourraient les mettre eux-mêmes en danger ou mettre en danger d'autres personnes.

EFFETS INDÉSIRABLES

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SURDOSAGE

L'expérience est insuffisante pour prédire les conséquences d'un surdosage en atovaquone/proguanil ou pour suggérer une prise en charge spécifique. Toutefois, dans les cas rapportés de surdosage à l'atovaquone, les effets observés étaient similaires aux effets indésirables connus de ce médicament.

En cas de surdosage, le patient doit être surveillé et un traitement approprié doit être initié.

PHARMACODYNAMIE

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PHARMACOCINÉTIQUE

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SÉCURITÉ PRÉCLINIQUE

Toxicité après administrations réitérées :: Les résultats des études de toxicité après administrations réitérées de doses d'atovaquone (≤ 100 mg/kg/jour) et de chlorhydrate de proguanil (≤ 40 mg/kg/jour) pris séparément ou en association ont montré une toxicité réversible attribuable uniquement au proguanil. Aucune toxicité additionnelle attribuable à l'atovaquone seule ou à l'association des deux produits n'a été observée. La dose sans effet toxique pour l'association atovaquone/chlorhydrate de proguanil est respectivement de 50 et 20 mg/kg/jour chez le chien après 30 jours de traitement.

Potentiel mutagène :: Ni l'atovaquone, ni le proguanil utilisés seuls n'ont montré d'activité mutagène sur une large série de tests.; Aucune étude spécifique n'a été réalisée avec l'association atovaquone/proguanil.

Potentiel carcinogène :: Les études menées chez la souris avec l'atovaquone administrée seule ont révélé une augmentation de l'incidence des adénomes et des carcinomes hépatocellulaires. Ces observations n'ont pas été retrouvées chez le rat. Les résultats de ces études n'ont pas été considérés comme prédictifs d'un risque pour l'homme.; Aucune étude spécifique de cancérogenèse du proguanil, administré seul ou en association avec l'atovaquone, n'est disponible.

Études de reproduction :: Les études de reproduction réalisées chez l'animal (rat et lapin) n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène pour des doses d'atovaquone et de chlorhydrate de proguanil allant jusqu'à respectivement 50 et 20 mg/kg/jour chez le rat, ou jusqu'à 100 et 40 mg/kg/jour chez le lapin. Chez la lapine recevant de l'atovaquone seule à des doses ≤ 1200 mg/kg/jour, une augmentation de l'incidence des résorptions embryonnaires et une diminution de la taille et du poids des fœtus ont été observées. Ces effets semblent dus à une toxicité secondaire de l'atovaquone chez les lapines gravides.

Allaitement :: Chez la rate, les concentrations d'atovaquone dans le lait atteignent 30 % des concentrations plasmatiques.

MODALITÉS DE CONSERVATION

Durée de conservation : 5 ans.

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION

Pas d'exigences particulières.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

AMM	3400934429804 (1997, RCP rév 09.03.2021) 250 mg/100 mg.
	3400936226470 (2003, RCP rév 09.03.2021) 62,5 mg/25 mg.

Non remb Séc soc. Collect.
Remb Séc soc à 65 % dans le traitement prophylactique du paludisme des sujets assurés sociaux de Guyane non-résidents des zones impaludées et effectuant un séjour unique ou occasionnel inférieur à 3 mois en zone d'endémie palustre guyanaise. Prix : 22,92 euros (12 comprimés à 250 mg/100 mg).