MYALEPTA 11,3 mg pdre p sol inj

Myalepta 3 mg, 5,8 mg et 11,3 mg, poudre pour solution injectable :

Poudre pour solution injectable (poudre pour injection).
Lyophilisat ou poudre lyophilisé(e) de couleur blanche.

Flacon, avec bouchon scellé par un opercule rouge (Myalepta 3 mg), bleu (Myalepta 5,8 mg), ou blanc (Myalepta 11,3 mg), boîtes de 1 ou de 30.

Myalepta 3 mg, poudre pour solution injectable

Chaque flacon contient 3 mg de métréleptine*.

Après reconstitution avec 0,6 mL d'eau pour préparations injectables (voir rubrique Elimination/Manipulation), chaque mL contient 5 mg de métréleptine.

Myalepta 5,8 mg, poudre pour solution injectable

Chaque flacon contient 5,8 mg de métréleptine*.

Après reconstitution avec 1,1 mL d'eau pour préparations injectables (voir rubrique Elimination/Manipulation), chaque mL contient 5 mg de métréleptine.

Myalepta 11,3 mg, poudre pour solution injectable

Chaque flacon contient 11,3 mg de métréleptine*.

Après reconstitution avec 2,2 mL d'eau pour préparations injectables (voir rubrique Elimination/Manipulation), chaque mL contient 5 mg de métréleptine.

* La métréleptine est un analogue recombinant de la leptine humaine (produite dans des cellules d'Escherichia coli par la technologie de l'ADN recombinant pour obtenir la méthionyl-leptine recombinante humaine).

Myalepta est indiqué en complément d'un régime alimentaire comme traitement substitutif pour traiter les complications associées à un déficit en leptine chez les patients atteints de lipodystrophie (LD) :

• avec une LD généralisée congénitale (syndrome de Berardinelli-Seip) ou acquise (syndrome de Lawrence) confirmée chez les adultes ou enfants âgés de 2 ans et plus ;
• avec une LD partielle familiale ou acquise (syndrome de Barraquer-Simons) confirmée chez les adultes ou enfants âgés de 12 ans et plus et chez lesquels les traitements standard n'ont pas permis d'obtenir un contrôle métabolique suffisant.

Les données d'essais cliniques n'apportent pas d'éléments en faveur de la sécurité d'emploi ni de l'efficacité chez les patients atteints d'une LD associée au VIH.

Réactions d'hypersensibilité

Des cas d'hypersensibilité généralisée (par ex. anaphylaxie, urticaire ou rash généralisé) ont été rapportés chez des patients sous Myalepta (voir rubrique Effets indésirables). Des réactions anaphylactiques peuvent se produire juste après l'administration du médicament. En cas de réaction anaphylactique ou d'autre réaction allergique grave, l'administration sera suspendue et un traitement approprié instauré.

Pancréatite aiguë associée à l'arrêt de Myalepta

La non-observance ou l'arrêt brutal du traitement par Myalepta peut entraîner une aggravation de l'hypertriglycéridémie et d'une pancréatite associée, en particulier chez les patients présentant des facteurs de risque (par ex. antécédents de pancréatite, hypertriglycéridémie sévère) (voir rubrique Effets indésirables). Si un patient développe une pancréatite sous métréleptine, il est recommandé de poursuivre le traitement puisqu'un arrêt brutal pourrait exacerber l'affection. Si l'administration de métréleptine doit être interrompue pour une raison ou une autre, une diminution progressive de la dose sur une période de deux semaines est recommandée, en complément d'un régime alimentaire pauvre en matières grasses (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Pendant la phase de sevrage, le taux de triglycérides doit être surveillé et l'instauration ou l'adaptation de la dose de médicaments hypolipémiants doit être envisagée, si besoin. L'apparition de signes et/ou symptômes évoquant une pancréatite nécessitera un examen clinique approprié.

Hypoglycémie en cas d'utilisation concomitante d'insuline et d'autres antidiabétiques

Il existe un risque d'hypoglycémie chez les patients traités par Myalepta qui prennent des médicaments antidiabétiques, en particulier de l'insuline ou des insulino-sécrétagogues (par ex. sulfamides). D'importantes diminutions de 50 % ou plus de la dose d'insuline initiale peuvent être nécessaires au cours des 2 premières semaines de traitement. Une fois les besoins en insuline stabilisés, une adaptation posologique des autres antidiabétiques peut également être nécessaire chez certains patients pour minimiser le risque d'hypoglycémie.

Chez les patients sous insulinothérapie concomitante, en particulier à fortes doses, ou sous insulino-sécrétagogues et traitements combinés, la glycémie devra faire l'objet d'une surveillance rigoureuse. Les patients et leurs aidants doivent être invités à surveiller les signes et symptômes d'hypoglycémie.

Au cours des études cliniques, l'hypoglycémie était prise en charge par une prise de nourriture/boisson et par une modification de la dose du médicament antidiabétique. En cas d'événements hypoglycémiques non sévères, la prise de nourriture peut être considérée comme une alternative à la modification de la dose des antidiabétiques, selon l'avis du médecin traitant.

Il est recommandé de varier les points d'injection chez les patients recevant à la fois de l'insuline (ou d'autres médicaments par voie sous-cutanée) et Myalepta.

Lymphome T

Des cas de lymphome T (voir rubrique Effets indésirables) ont été rapportés lors de l'utilisation de la métréleptine dans les études cliniques. Aucun lien de causalité n'a été établi entre le médicament et le développement et/ou la progression d'un lymphome.

Les bénéfices et les risques du traitement doivent être attentivement mesurés chez les patients atteints de LD généralisée acquise et/ou les patients présentant des anomalies hématologiques significatives (y compris leucopénie, neutropénie, anomalies médullaires, lymphome et/ou lymphadénopathie).

Immunogénicité

Au cours des essais cliniques, des anticorps anti-métréleptine (ADA) sont apparus à une fréquence très élevée (88 %) chez les patients. Une activité bloquant la réaction de la métréleptine avec un récepteur recombinant de la leptine a été observée in vitro dans le sang de la plupart des patients, mais l'impact sur l'efficacité de la métréleptine n'a pas pu être clairement établi (voir rubrique Effets indésirables).

Bien que non confirmé dans les essais cliniques, les anticorps neutralisants pourraient en théorie affecter l'activité de la leptine endogène.

Infections graves et sévères

Chez les patients développant des infections graves et sévères, la poursuite du traitement par métréleptine sera laissée à la discrétion du prescripteur. Un lien entre le développement d'une activité bloquant la métréleptine et les infections graves et sévères ne peut être exclu (voir rubrique Effets indésirables).

Maladies auto-immunes

Des cas d'évolution/poussée de maladies auto-immunes, notamment d'hépatite auto-immune sévère, ont été observés chez certains patients traités par Myalepta cependant aucun lien de causalité n'a été établi entre le traitement par métréleptine et l'évolution des maladies auto-immunes. Une surveillance rigoureuse des poussées de maladies auto-immunes sous-jacentes (apparition soudaine et sévère de symptômes) est recommandée. Les bénéfices et risques potentiels du traitement par Myalepta doivent être soigneusement évalués chez les patients atteints de maladies auto-immunes.

Grossesse

Des grossesses non désirées peuvent survenir en raison du rétablissement de la libération d'hormone lutéinisante (LH). Voir rubrique Fertilité/Grossesse/Allaitement.

Excipients

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c'est-à-dire qu'il est essentiellement « sans sodium ».

Femmes en âge de procréer

Les patientes en âge de procréer doivent être avisées d'utiliser une contraception adéquate, si nécessaire, pendant le traitement par métréleptine. L'administration concomitante de Myalepta et de contraceptifs hormonaux peut diminuer la biodisponibilité des contraceptifs hormonaux (voir rubrique Interactions). Les femmes doivent être invitées à utiliser une autre méthode de contraception non hormonale lorsque Myalepta est utilisé avec des contraceptifs hormonaux.

Grossesse

Myalepta n'est pas recommandé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception. Des cas de fausse-couche, de mortinatalité et d'accouchement prématuré ont été rapportés chez des femmes exposées à la métréleptine pendant la grossesse, même si aucune donnée n'évoque un lien de causalité avec le traitement. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence certains signes de toxicité sur la reproduction (voir rubrique Sécurité préclinique).

Allaitement

On ne sait pas si la métréleptine ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. La leptine endogène est présente dans le lait maternel.

Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu.

Une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement soit d'interrompre ou de s'abstenir du traitement par Myalepta en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.

Fertilité

Certaines données suggèrent que la métréleptine pourrait augmenter la fertilité en raison de ses effets sur la LH, avec comme conséquence potentielle une grossesse non désirée (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets indésirables sur la fertilité des mâles ou des femelles (voir rubrique Sécurité préclinique).

Myalepta a une influence mineure sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines en raison de la fatigue et des sensations vertigineuses qu'il induit.

Dans un cas post-commercialisation, un nourrisson a été exposé pendant 8 mois à une dose de métréleptine 10 fois supérieure à la dose habituelle. Dans ce cas, le surdosage prolongé était associé à une anorexie sévère entraînant des carences en vitamines et en zinc, une anémie ferriprive, une malnutrition protéino-calorique et une prise de poids limitée ; ces effets ont disparu après l'instauration d'un traitement symptomatique et d'une adaptation de la posologie.

En cas de surdosage, les patients doivent faire l'objet d'une surveillance rigoureuse en vue de détecter d'éventuels signes ou symptômes d'effets indésirables et un traitement symptomatique doit être instauré.

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicité à doses répétées et de génotoxicité, ne révèlent aucun risque supplémentaire à ceux attribués à un excès de réponses pharmacodynamiques attendues, telles que la perte d'appétit et la perte de poids.

La métréleptine n'a pas fait l'objet d'études de carcinogénicité de deux ans chez des rongeurs. La métréleptine ne présente aucun potentiel génotoxique et aucune lésion proliférative ou prénéoplasique n'a été observée chez les souris ou les chiens après un traitement d'une durée allant jusqu'à 6 mois.

Les études sur la toxicité de la reproduction réalisées sur des souris n'ont révélé aucun effet indésirable sur l'accouplement, la fertilité ou le développement embryo-fœtal jusqu'à la dose maximale étudiée, soit environ 15 fois la dose clinique maximale recommandée sur la base de la surface corporelle d'un patient de 60 kg.

Dans une étude sur le développement pré- et post-natal réalisée sur des souris, la métréleptine a entraîné une gestation prolongée et une dystocie à toutes les doses étudiées, à commencer, par une dose approximativement identique à la dose clinique maximale recommandée, sur la base de la surface corporelle d'un patient de 60 kg. La gestation prolongée a entraîné la mort de certaines femelles pendant la parturition et une survie plus faible de la progéniture pendant la période post-natale immédiate. Ces résultats sont jugés indirectement liés à la pharmacologie de la métréleptine, entraînant des carences alimentaires chez les animaux traités et possiblement aussi dus à un effet inhibiteur sur les contractions spontanées et induites par oxytocine, tel que cela a été observé sur des échantillons de myomètre humain exposé à la leptine. Une diminution du poids maternel a été observée de la gestation jusqu'à la lactation à toutes les doses ; ce phénomène a entraîné une diminution du poids de la progéniture à la naissance, persistante jusqu'à l'âge adulte. Néanmoins, aucune anomalie du développement n'a été observée et la performance de reproduction de la première ou deuxième génération n'a pas été affectée par le médicament, quelle que soit la dose.

Les études sur la toxicité de la reproduction n'incluaient pas d'analyses toxicocinétiques. Cependant, d'autres études ont révélé que l'exposition de fœtus de souris à la métréleptine était faible (< 1 %) après l'administration sous-cutanée de métréleptine à des souris gravides. L'exposition (ASC) des souris gravides était environ 2 à 3 fois supérieure à celle observée chez les souris non gravides après l'administration sous-cutanée d'une dose de 10 mg/kg de métréleptine. Des valeurs de t_1/2 4 à 5 fois supérieures ont également été observées chez des souris gravides, comparativement aux souris non gravides. L'exposition plus élevée à la métréleptine et le t_1/2 prolongé observé chez les animaux gravides pourraient être liés à la capacité d'élimination réduite due à la liaison au récepteur soluble de la leptine présente en plus grande quantité chez les souris gravides.

Aucune étude avec administration directe de métréleptine à des animaux juvéniles n'a été réalisée. Néanmoins, dans les études publiées, le traitement de souris femelles prépubères euleptinémiques par la leptine a entraîné une apparition plus précoce de la puberté.

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments, à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique Elimination/Manipulation.

4 ans.

Une fois reconstitué avec de l'eau pour préparations injectables, le médicament doit être utilisé immédiatement et ne peut être conservé pour une utilisation ultérieure.

À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Conserver le flacon dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière.

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution, voir la rubrique Durée de conservation.

Le patient recevra une boîte contenant 1 ou 30 flacons de Myalepta, selon la présentation, qui devra être conservée au réfrigérateur jusqu'au jour de l'utilisation.

Le patient se verra également remettre séparément le solvant pour la reconstitution (c.-à-d. l'eau pour préparations injectables), les seringues/aiguilles pour la reconstitution, les seringues/aiguilles pour l'administration, les tampons imbibés d'alcool pour le nettoyage et un conteneur pour objets piquants.

Instructions pour la reconstitution

1. Sortir le flacon du réfrigérateur et laisser le flacon se réchauffer pendant 10 minutes à température ambiante (20 °C-25 °C) avant la reconstitution.
2. Inspecter visuellement le flacon contenant le médicament. Le lyophilisat doit être intact et de couleur blanche.
3. Reconstitution :
   
   Myalepta 3 mg, poudre pour solution injectable
   
   À l'aide d'une seringue de 1 mL munie d'une aiguille de 21 G ou d'un diamètre plus petit, prélever 0,6 mL d'eau pour préparations injectables. Ne pas reconstituer avec d'autres diluants.
   
   Myalepta 5,8 mg, poudre pour solution injectable
   
   À l'aide d'une seringue de 3 mL munie d'une aiguille de 21 G ou d'un diamètre plus petit, prélever 1,1 mL d'eau pour préparations injectables. Ne pas reconstituer avec d'autres diluants.
   
   Myalepta 11,3 mg, poudre pour solution injectable
   
   À l'aide d'une seringue de 3 mL munie d'une aiguille de 21 G ou d'un diamètre plus petit, prélever 2,2 mL d'eau pour préparations injectables. Ne pas reconstituer avec d'autres diluants.
4. Insérer l'aiguille dans le flacon contenant le lyophilisat, au centre du bouchon, et diriger le flux du solvant sur la paroi du flacon pour éviter la formation excessive de mousse.
5. Retirer l'aiguille et la seringue du flacon et faire délicatement tourner le contenu pour reconstituer le produit jusqu'à ce que le liquide soit limpide. Ne pas secouer ni agiter vigoureusement. La solution reconstituée doit être limpide en moins de 5 minutes. Une fois bien mélangée, la solution reconstituée de Myalepta doit être limpide, incolore et exempte d'agrégats, de résidus de poudre sèche, de bulles ou de mousse. Ne pas utiliser la solution si elle est colorée ou trouble ou si des particules persistent.
6. Après reconstitution, chaque mL de solution contient 5 mg de métréleptine.
7. Pour les consignes concernant l'administration, voir rubrique Posologie et mode d'administration.

Myalepta reconstitué avec de l'eau pour préparations injectables est à usage unique et doit être administré immédiatement.

Élimination

Toute solution reconstituée restante ne peut pas être conservée pour une utilisation ultérieure. Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.