ODEFSEY 200 mg/25 mg/25 mg cp pellic

Excipient à effet notoire : chaque comprimé contient 180,3 mg de lactose (sous forme monohydratée).

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Échec virologique et développement de résistance :

Les données disponibles sont insuffisantes pour justifier l'utilisation d'Odefsey chez des patients ayant présenté un échec lors d'un traitement antérieur par INNTI. Les tests de résistance et/ou les données de résistance antérieures doivent guider l'utilisation d'Odefsey (cf Pharmacodynamie).

Dans l'analyse d'efficacité groupée des deux études cliniques de phase III menées chez des adultes (C209 [ECHO] et C215 [THRIVE]) jusqu'à 96 semaines, les patients traités par emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil + rilpivirine avec une charge virale à l'inclusion > 100 000 copies/mL d'ARN du VIH-1 présentaient un risque plus élevé d'échec virologique (17,6 % avec la rilpivirine versus 7,6 % avec l'éfavirenz) par rapport aux patients avec une charge virale à l'inclusion ≤ 100 000 copies/mL d'ARN du VIH-1 (5,9 % avec la rilpivirine versus 2,4 % avec l'éfavirenz). Le taux d'échec virologique, chez les patients traités par emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil + rilpivirine aux semaines 48 et 96 étaient respectivement de 9,5 % et 11,5 %, et de 4,2 % et 5,1 % dans le bras emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil + éfavirenz. La différence des taux de nouveaux échecs virologiques dans les analyses de la semaine 48 à la semaine 96 entre les bras rilpivirine et éfavirenz n'était pas statistiquement significative. Les patients avec une charge virale à l'inclusion > 100 000 copies/mL d'ARN du VIH-1 qui ont présenté un échec virologique ont eu un risque plus élevé d'émergence d'une résistance associée à la classe des INNTI. Les patients en échec virologique ont été plus nombreux sous rilpivirine que sous éfavirenz à développer une résistance associée à la lamivudine/l'emtricitabine (cf Pharmacodynamie).

Les résultats obtenus chez des adolescents (âgés de 12 ans à moins de 18 ans) dans l'étude C213 étaient de façon générale en accord avec ces données (pour plus de détails, cf Pharmacodynamie).

Seuls les adolescents susceptibles d'être observants au traitement antirétroviral doivent être traités par rilpivirine, car une mauvaise observance au traitement peut entraîner l'apparition de résistance et la perte d'options thérapeutiques ultérieures.

Risque cardiovasculaire :

A des doses suprathérapeutiques (75 mg une fois par jour et 300 mg une fois par jour), la rilpivirine a été associée à un allongement de l'intervalle QTc sur l'électrocardiogramme (ECG) (cf Interactions, Surdosage). La rilpivirine, à la dose recommandée de 25 mg une fois par jour, n'est pas associée à un effet cliniquement significatif sur l'intervalle QTc. Odefsey doit être utilisé avec prudence lorsqu'il est administré en association avec des médicaments présentant un risque connu de torsades de pointes.

Patients co-infectés par le VIH et le virus de l'hépatite B ou C :

Les patients atteints d'une hépatite chronique B ou C et traités par association d'antirétroviraux présentent un risque accru de développer des effets indésirables hépatiques sévères et potentiellement fatals.

La sécurité et l'efficacité d'Odefsey chez les patients co-infectés par le VIH-1 et le virus de l'hépatite C (VHC) n'ont pas été établies.

Le ténofovir alafénamide est actif contre le VHB. L'arrêt du traitement par Odefsey chez les patients co-infectés par le VIH et le VHB peut être associé à une exacerbation aiguë sévère de l'hépatite. Les patients co-infectés par le VIH et le VHB arrêtant le traitement par Odefsey doivent être étroitement surveillés sur le plan clinique et biologique pendant plusieurs mois au moins après l'arrêt du traitement.

Maladie hépatique :

La sécurité et l'efficacité d'Odefsey chez les patients présentant des troubles sous-jacents significatifs de la fonction hépatique n'ont pas été établies.

Les patients ayant des troubles préexistants de la fonction hépatique (y compris une hépatite chronique active) ont, au cours d'un traitement par association d'antirétroviraux, une fréquence plus élevée d'anomalies de la fonction hépatique et doivent faire l'objet d'une surveillance appropriée. Chez ces patients, en cas d'aggravation confirmée de l'atteinte hépatique, l'interruption ou l'arrêt du traitement devra être envisagé.

Poids corporel et paramètres métaboliques :

Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent survenir au cours d'un traitement antirétroviral. De telles modifications peuvent en partie être liées au contrôle de la maladie et au mode de vie. Si pour les augmentations des taux de lipides, il est bien établi dans certains cas qu'il existe un effet du traitement, aucun lien n'est clairement établi entre une prise de poids et un quelconque traitement antirétroviral. Le suivi des taux de lipides et de glucose sanguins devra tenir compte des recommandations en vigueur encadrant les traitements contre le VIH. Les troubles lipidiques devront être pris en charge de façon appropriée.

Dysfonctionnement mitochondrial à la suite d'une exposition in utero :

Les analogues nucléos(t)idiques peuvent avoir un impact plus ou moins sévère sur la fonction mitochondriale, l'effet le plus marqué étant observé avec la stavudine, la didanosine et la zidovudine. Des cas de dysfonctionnement mitochondrial ont été rapportés chez des nourrissons non infectés par le VIH, exposés in utero et/ou en période post-natale à des analogues nucléosidiques ; il s'agissait majoritairement d'associations comportant de la zidovudine. Les effets indésirables principalement rapportés sont des atteintes hématologiques (anémie, neutropénie) et des troubles métaboliques (hyperlactatémie, hyperlipasémie). Ces effets indésirables ont souvent été transitoires. Des troubles neurologiques d'apparition tardive ont été rapportés dans de rares cas (hypertonie, convulsions, troubles du comportement). Le caractère transitoire ou permanent de ces troubles neurologiques n'est pas établi à ce jour. Ces données doivent être prises en compte chez tout enfant exposé in utero à des analogues nucléos(t)idiques qui présente des manifestations cliniques sévères d'étiologie inconnue, en particulier des manifestations neurologiques. Ces données ne modifient pas les recommandations actuelles nationales quant à l'utilisation d'un traitement antirétroviral chez la femme enceinte dans la prévention de la transmission materno-fœtale du VIH.

Syndrome de restauration immunitaire :

Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières semaines ou des premiers mois de traitement par association d'antirétroviraux. A titre d'exemples pertinents on peut noter : les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées, et les pneumopathies à Pneumocystis jirovecii. Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement être instauré si nécessaire.

Des maladies auto-immunes (comme la maladie de Basedow et l'hépatite auto-immune) ont également été rapportées dans le cadre d'une restauration immunitaire ; cependant, le délai d'apparition décrit est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après l'initiation du traitement.

Infections opportunistes :

L'apparition d'infections opportunistes ou d'autres complications liées à l'infection par le VIH reste possible sous Odefsey, une surveillance clinique étroite par un médecin expérimenté dans le traitement des maladies associées à l'infection par le VIH demeure donc nécessaire.

Ostéonécrose :

L'étiologie est considérée comme multifactorielle (incluant l'utilisation de corticoïdes, la consommation d'alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé) ; cependant, des cas d'ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patients à un stade avancé de la maladie liée au VIH et/ou ayant un traitement par association d'antirétroviraux au long cours. Il est conseillé aux patients de solliciter un avis médical s'ils éprouvent des douleurs et des arthralgies, une raideur articulaire ou des difficultés à se mouvoir.

Néphrotoxicité :

Des cas d'insuffisance rénale, y compris d'insuffisance rénale aiguë et de tubulopathie rénale proximale, ont été rapportés après commercialisation avec des produits contenant du ténofovir alafénamide. Un risque potentiel de néphrotoxicité résultant d'une exposition chronique à de faibles doses de ténofovir dans le cadre du traitement par le ténofovir alafénamide ne peut être exclu (cf Sécurité préclinique).

Une évaluation de la fonction rénale est recommandée chez tous les patients avant, ou à l'instauration du traitement par Odefsey. Pendant le traitement, une surveillance de la fonction rénale est également recommandée chez tous les patients, selon l'appréciation clinique. L'arrêt d'Odefsey doit être envisagé chez les patients présentant une diminution cliniquement significative de la fonction rénale ou des signes de tubulopathie rénale proximale.

Patients atteints d'insuffisance rénale terminale placés sous hémodialyse chronique :

Odefsey doit en général être évité, mais peut être utilisé avec précaution chez les adultes atteints d'insuffisance rénale terminale (ClCr estimée < 15 mL/min) placés sous hémodialyse chronique si les bénéfices potentiels l'emportent sur les risques éventuels (cf Posologie et Mode d'administration). Dans une étude portant sur l'emtricitabine + le ténofovir alafénamide en association avec l'elvitégravir + le cobicistat sous la forme d'une association à dose fixe en comprimé (E/C/F/TAF) chez des adultes infectés par le VIH-1 atteints d'insuffisance rénale terminale (ClCr estimée < 15 mL/min) placés sous hémodialyse chronique, l'efficacité a été maintenue jusqu'à 48 semaines, mais l'exposition à l'emtricitabine était significativement plus élevée que chez les patients dont la fonction rénale était normale. Bien qu'aucun nouveau problème de sécurité n'ait été identifié, les conséquences d'une exposition accrue à l'emtricitabine restent incertaines (cf Effets indésirables, Pharmacocinétique).

Grossesse :

Des expositions plus faibles à la rilpivirine ont été observées lors de la prise quotidienne de rilpivirine 25 mg au cours de la grossesse. Dans les études de phase III (C209 et C215), une exposition plus faible à la rilpivirine, équivalente à celle observée au cours de la grossesse, a été associée à une augmentation du risque d'échec virologique, par conséquent la charge virale doit être étroitement surveillée (cf Fertilité/Grossesse/Allaitement, Pharmacodynamie, Pharmacocinétique). Une autre alternative serait d'envisager un changement de traitement antirétroviral.

Co-administration avec d'autres médicaments :

Certains médicaments ne doivent pas être co-administrés avec Odefsey (cf Contre-indications, Interactions).

Odefsey ne doit pas être co-administré avec d'autres médicaments antirétroviraux (cf Interactions).

Odefsey ne doit pas être co-administré avec d'autres médicaments contenant du ténofovir alafénamide, de la lamivudine, du ténofovir disoproxil ou de l'adéfovir dipivoxil (cf Interactions).

Excipients :

• Odefsey contient du lactose monohydraté. Les patients présentant des troubles héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit total en lactase ou de malabsorption du glucose/galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
  
• Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu'il est essentiellement « sans sodium ».
  

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L'utilisation d'Odefsey doit s'accompagner d'une méthode de contraception efficace.

Aucune étude appropriée et contrôlée n'a été menée avec Odefsey ou ses composants chez la femme enceinte.

Il existe des données limitées (moins de 300 grossesses) sur l'utilisation du ténofovir alafénamide chez la femme enceinte. Une quantité modérée de données chez la femme enceinte (entre 300 et 1 000 issues de grossesse) n'a mis en évidence aucun effet malformatif, ni toxique pour le fœtus ou le nouveau-né associé à la rilpivirine (cf Mises en garde et Précautions d'emploi, Pharmacodynamie, Pharmacocinétique). Des niveaux d'exposition plus faibles à la rilpivirine ont été observés au cours de la grossesse, par conséquent la charge virale doit être étroitement surveillée. Un grand nombre de données chez la femme enceinte (plus de 1 000 issues de grossesse exposée) n'a mis en évidence aucun effet malformatif, ni toxique pour le fœtus ou le nouveau-né associé à l'emtricitabine.

Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects des composants d'Odefsey sur la reproduction (cf Sécurité préclinique).

Odefsey ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel pour le fœtus.

L'emtricitabine est excrétée dans le lait maternel. On ne sait pas si la rilpivirine ou le ténofovir alafénamide sont excrétés dans le lait maternel. Les études effectuées chez l'animal ont montré que le ténofovir est excrété dans le lait. La rilpivirine est excrétée dans le lait chez le rat.

Il n'existe pas de données suffisantes sur les effets de chacun des composants d'Odefsey chez les nouveau-nés/nourrissons.

En raison du risque d'effets indésirables chez les nourrissons allaités, les femmes devraient être avisées de ne pas allaiter si elles reçoivent Odefsey.

Afin d'éviter la transmission du virus au nourrisson, il est déconseillé aux femmes vivant avec le VIH d'allaiter leur nourrisson.

Aucune donnée relative à l'effet d'Odefsey sur la fertilité chez l'être humain n'est actuellement disponible. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères de l'emtricitabine, du chlorhydrate de rilpivirine ou du ténofovir alafénamide sur la fertilité (cf Sécurité préclinique).

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En cas de surdosage, le patient doit être surveillé afin d'identifier d'éventuelles manifestations de toxicités (cf Effets indésirables), et un traitement symptomatique adapté, incluant l'observation de l'état clinique du patient et la surveillance des signes vitaux et de son ECG (intervalle QT), devra au besoin être mis en œuvre.

Il n'existe pas d'antidote spécifique en cas de surdosage d'Odefsey. On peut éliminer jusqu'à 30 % de la dose d'emtricitabine par hémodialyse. Le ténofovir est efficacement éliminé par hémodialyse, avec un coefficient d'extraction d'environ 54 %. On ignore si l'emtricitabine ou le ténofovir peuvent être éliminés par dialyse péritonéale. Étant donné que la rilpivirine est fortement liée aux protéines, il est peu probable que la dialyse entraîne une élimination significative du principe actif. Une prise en charge complémentaire selon la situation clinique ou telle que recommandée par le centre antipoison devra être réalisée, quand cela est possible.

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Pour l'emtricitabine, les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité, cancérogenèse, et des fonctions de reproduction et de développement, n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.

Pour le chlorhydrate de rilpivirine, les données non cliniques issues des études de pharmacologie de sécurité, d'élimination du médicament, génotoxicité, cancérogenèse, et des fonctions de reproduction et de développement, n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme. Chez les rongeurs, une toxicité hépatique associée à une induction des enzymes hépatiques a été observée. Chez le chien, des effets de type cholestase ont été notés.

Chez la souris et le rat, les études de cancérogénicité effectuées avec la rilpivirine ont révélé un potentiel oncogène pour ces espèces, mais ces études ne semblent pas être pertinentes chez l'homme.

Les études non cliniques effectuées avec le ténofovir alafénamide chez le rat et le chien ont révélé que les os et les reins étaient les principaux organes cibles de la toxicité. La toxicité osseuse a été observée sous la forme d'une réduction de la densité minérale osseuse chez le rat et le chien à des niveaux d'exposition au ténofovir au moins quatre fois supérieurs à ceux attendus après l'administration d'Odefsey. Une infiltration minime des histiocytes a été observée au niveau des yeux chez le chien à des niveaux d'exposition au ténofovir alafénamide et au ténofovir environ 4 et 17 fois supérieurs, respectivement, à ceux attendus après l'administration d'Odefsey.

Le ténofovir alafénamide n'a montré aucun potentiel mutagène ou clastogène dans les études de génotoxicité conventionnelles.

Étant donné que l'exposition au ténofovir chez le rat et la souris est plus faible après l'administration de ténofovir alafénamide par comparaison avec le fumarate de ténofovir disoproxil, des études de carcinogénicité et une étude péri- et post-natale chez le rat ont été réalisées uniquement avec le fumarate de ténofovir disoproxil. Les études conventionnelles de cancérogenèse et de toxicité sur les fonctions de reproduction et de développement n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme. Des études de toxicité sur la reproduction chez le rat et le lapin n'ont montré aucun effet sur les indices d'accouplement ou de fertilité, ni sur les paramètres relatifs à la gestation et au fœtus. Toutefois, le fumarate de ténofovir disoproxil a réduit l'indice de viabilité et le poids des animaux à la naissance dans les études de toxicité péri- et post-natales à des doses toxiques pour la mère.

Durée de conservation : 3 ans.

A conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de l'humidité. Conserver le flacon soigneusement fermé.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Titulaire de l'AMM : Gilead Sciences Ireland UC, Carrigtohill, County Cork, T45 DP77, Irlande.