PIQRAY 50 mg+200 mg cp pellic

Comprimé pelliculé à 150 mg (rouge pâle, ovale et incurvé aux bords biseautés, portant l'inscription « UL7 » d'un côté et « NVR » de l'autre. Taille approximative : 14,2 mm [longueur] ; 5,7 mm [largeur]) : Boîte de 56, sous plaquettes de 14 contenues dans un étui scellé.

Comprimés pelliculés à 200 mg (rouge clair, ovale et incurvé aux bords biseautés, portant l'inscription « YL7 » d'un côté et « NVR » de l'autre. Taille approximative : 16,2 mm [longueur] ; 6,5 mm [largeur]) : Boîte de 28, sous plaquettes de 14 contenues dans un étui scellé.

Comprimés pelliculés à 50 mg (rose clair, rond et incurvé aux bords biseautés, portant l'inscription « L7 » d'un côté et « NVR » de l'autre. Diamètre approximatif : 7,2 mm) + 200 mg (rouge clair, ovale et incurvé aux bords biseautés, portant l'inscription « YL7 » d'un côté et « NVR » de l'autre. Taille approximative : 16,2 mm [longueur] ; 6,5 mm [largeur]) : Boîte de 56 (28 de 50 mg et 28 de 200 mg), sous plaquettes de 14 contenues dans un étui scellé.

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Fulvestrant

Étant donné les données limitées chez les patients précédemment traités par le fulvestrant (n = 39, étude CBYL719X2101), l'efficacité n'est pas considérée comme établie dans cette population (cf Pharmacodynamie).

Hypersensibilité (incluant les réactions anaphylactiques)

Des réactions d'hypersensibilité graves (dont des réactions anaphylactiques, des chocs anaphylactiques et des angiœdèmes) se manifestant par des symptômes incluant, mais n'étant pas limités à, une dyspnée, des bouffées vasomotrices, une éruption cutanée, une fièvre ou une tachycardie ont été rapportées chez des patients traités par Piqray (cf Effets indésirables). Piqray doit être définitivement arrêté et ne doit pas être réadministré chez les patients ayant présenté des réactions d'hypersensibilité graves. Un traitement approprié doit être rapidement initié.

Réactions cutanées sévères

Des réactions cutanées sévères ont été rapportées avec l'alpelisib. Au cours de l'étude clinique de phase III, des cas de syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) et d'érythème polymorphe (EP) ont été rapportés respectivement chez 1 (0,4 %) et 3 (1,1 %) patients. Une réaction d'hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS) a été rapportée depuis la commercialisation (cf Effets indésirables).

Le traitement par Piqray ne doit pas être initié chez les patients ayant des antécédents de réactions cutanées sévères.

Les patients doivent être informés des signes et symptômes des réactions cutanées sévères (par exemple des signes avant-coureurs tels qu'une fièvre, des symptômes de type grippal, des lésions au niveau des muqueuses ou une éruption cutanée progressive). En cas de présence de symptômes ou de signes de réactions cutanées sévères, Piqray doit être interrompu jusqu'à ce que l'étiologie de la réaction cutanée ait été déterminée. Une consultation avec un dermatologue est recommandée.

En cas de confirmation d'une réaction cutanée sévère, Piqray doit être arrêté définitivement. Piqray ne doit pas être réadministré chez les patients ayant déjà présenté une réaction cutanée sévère. Si une réaction cutanée sévère n'est pas confirmée il peut être nécessaire d'interrompre le traitement par Piqray, de réduire la posologie ou d'arrêter définitivement le traitement selon les recommandations du Tableau 3 (cf Posologie et Mode d'administration).

Hyperglycémie

Des hyperglycémies sévères, dans certains cas associés à un syndrome hyperglycémique hyperosmolaire non cétosique ou une acidocétose, ont été observées chez des patients traités par Piqray. Certains cas d'acidocétoses avec une évolution fatale ont été rapportés depuis la commercialisation.

Au cours de l'étude clinique de phase III, les hyperglycémies étaient plus fréquentes chez les patients diabétiques (0 patient sur 12 [0 %] avec un grade 1-2, et 10 patients sur 12 [83,3 %] avec un grade 3-4), pré-diabétiques (43 patients sur 159 [27,0 %] avec un grade 1-2, et 77 patients sur 159 [48,4 %] avec un grade 3-4), ayant un IMC ≥ 30 au moment de l'inclusion (14 patients sur 74 [18,9 %] avec un grade 1-2, et 38 patients sur 74 [51,4 %] avec un grade 3-4) ou âgés de ≥ 75 ans (6 patients sur 34 [17,6 %] avec un grade 1-2, et 19 patients sur 34 [55,9 %] avec un grade 3-4).

Comme une hyperglycémie peut survenir rapidement après le début du traitement, il est recommandé une auto-surveillance régulière de la glycémie pendant les 4 premières semaines de traitement et particulièrement lors des 2 premières semaines, en fonction de la situation clinique. Un calendrier spécifique pour la surveillance de la glycémie à jeun est recommandé dans le tableau 6.

Dans l'étude clinique de phase III, les patients présentant des antécédents de diabète sucré ont augmenté l'utilisation des antidiabétiques pendant le traitement par Piqray.

Tous les patients doivent être informés des changements de mode de vie qui peuvent réduire l'hyperglycémie (par exemple des restrictions diététiques et une activité physique).

Les patients doivent être informés des signes et des symptômes de l'hyperglycémie (par exemple, soif excessive, mictions plus fréquentes ou volume d'urine plus important qu'habituellement, augmentation de l'appétit avec perte de poids).

Chez les 191 patients qui ont présenté une hyperglycémie, 86,9 % (166/191) ont été traités par un traitement antidiabétique, et chez 75,9 % (145/191) la metformine a été utilisée comme unique traitement ou en association avec d'autres médicaments antidiabétiques (par exemple insuline, inhibiteurs de la dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4), inhibiteurs des SGLT2 et sulfonylurées).

Un traitement antidiabétique oral a été administré chez 154 patients. Sur ces 154 patients, 17 (11,0 %) ont arrêté le traitement à l'étude à cause de l'hyperglycémie. Un traitement concomitant par insuline a été utilisé chez 56 patients, 13 d'entre eux (23,2 %) ont arrêté le traitement à l'étude à cause de l'hyperglycémie.

Chez les 164 patients qui ont présenté une hyperglycémie de grade ≥ 2, 157 ont présenté une amélioration d'au moins 1 grade, le délai médian d'amélioration depuis la survenue de l'hyperglycémie était de 8 jours (IC à 95 % : 8 à 10 jours).

Chez les patients qui ont présenté une GAJ élevée et qui ont poursuivi le traitement par fulvestrant après l'arrêt de Piqray (n = 61), 93,4 % (n = 57) ont eu des taux de GAJ qui sont revenus à la normale.

La sécurité de Piqray chez les patients atteints de diabète de type 1 et de type 2 non contrôlé n'a pas été établie car ces patients étaient exclus de l'étude clinique de phase III. Les patients avec des antécédents de diabète de type 2 ont été inclus. Chez les patients présentant des antécédents de diabète sucré, une intensification du traitement antidiabétique peut s'avérer nécessaire et une surveillance étroite est à mettre en place.

Selon la sévérité de l'hyperglycémie, une interruption du traitement, une réduction de la posologie ou un arrêt de traitement par Piqray tels que décrits dans le tableau 2 (cf Posologie et Mode d'administration) pourront être nécessaire.

Pneumopathie inflammatoire/Pneumopathie interstitielle aiguë

Des cas de pneumopathie inflammatoire, notamment des cas graves de pneumopathie/pneumopathie interstitielle aiguës, ont été rapportés chez les patients traités avec Piqray au cours des études cliniques. Les patients doivent être informés de la nécessité de signaler immédiatement toute apparition ou aggravation d'un symptôme respiratoire. En cas d'apparition ou d'aggravation de symptômes respiratoires, ou en cas de suspicion de pneumopathie inflammatoire, le traitement par Piqray devra être immédiatement interrompu et un examen approprié du patient devra être effectué. Un diagnostic de pneumopathie non infectieuse devra être envisagé chez les patients présentant des signes et des symptômes respiratoires non spécifiques tels qu'une hypoxie, une toux, une dyspnée ou des infiltrats interstitiels visibles sur les examens radiologiques et pour lesquels les causes infectieuses, néoplasiques ou autres ont été exclues au moyen d'investigations appropriées. Piqray doit être définitivement arrêté chez tous les patients pour lesquels le diagnostic de pneumopathie inflammatoire a été confirmé.

Diarrhées ou colites

La survenue de diarrhée et autres symptômes de colite, tels que les douleurs abdominales et les selles glaireuses ou sanglantes, doit être surveillée chez les patients.

Des diarrhées sévères et leurs conséquences cliniques, telles qu'une déshydratation et une insuffisance rénale aiguë, ont été rapportées durant le traitement par Piqray et ont été résolues avec une intervention appropriée. 59,9 % des patients (n = 170) ont eu une diarrhée pendant le traitement avec Piqray. Des diarrhées de grade 3 sont survenues chez 7,4 % (n = 21) des patients, il n'a pas été rapporté de diarrhée de grade 4. Parmi les patients avec une diarrhée de grade 2 ou 3 (n = 79), le délai médian d'apparition était de 54 jours (intervalle : 1 à 1 731 jours).

Des diminutions de posologie de Piqray ont été nécessaires chez 6,3 % des patients et 2,8 % des patients ont arrêté Piqray à cause de diarrhées. Chez les 170 patients qui ont eu des diarrhées, des antidiarrhéiques (par ex. le lopéramide) ont été nécessaires pour la prise en charge des symptômes chez 65,3 % des patients (111/170).

Selon la sévérité des diarrhées ou des colites, il peut être nécessaire d'interrompre, de réduire la posologie ou d'arrêter le traitement par Piqray tel que décrit dans le tableau 4 (cf Posologie et Mode d'administration).

En cas de survenue de diarrhée ou d'autres symptômes de colite pendant le traitement par Piqray, il est à conseiller aux patients, de prendre un traitement antidiarrhéique, d'augmenter les apports en liquide par voie orale et d'informer leur médecin. En cas de colite, un traitement supplémentaire, tel que des corticostéroïdes, peut être envisagé en fonction de la situation clinique.

Ostéonécrose de la mâchoire

Des précautions sont à prendre lorsque Piqray et des biphosphonates ou les inhibiteurs de RANK-ligand (par exemple, le dénosumab) sont utilisés simultanément ou successivement. Le traitement par Piqray ne doit pas être instauré chez les patients présentant une ostéonécrose de la mâchoire suite à un traitement antérieur ou concomitant par biphosphonates/dénosumab. Les patients doivent être informés de la nécessité de signaler rapidement tout nouveau symptôme buccal ou aggravation de celui-ci (comme une mobilité dentaire, une douleur ou un gonflement, l'absence de cicatrisation des plaies buccales ou des écoulements) pendant le traitement par Piqray.

Pour les patients qui développent une ostéonécrose de la mâchoire, une prise en charge médicale adaptée doit être mise en place.

Maladie viscérale symptomatique

L'efficacité et la sécurité de ce médicament n'ont pas été étudiées chez les patients avec une maladie viscérale symptomatique.

Sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé, c'est-à-dire qu'il est essentiellement « sans sodium ».

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Piqray est indiqué chez les hommes et les femmes ménopausées. Il ne doit pas être utilisé chez les femmes enceintes, pouvant l'être ou qui allaitent (cf Indications).

Femmes en âge de procréer/Contraception chez l'homme et la femme

Les femmes en âge de procréer doivent être informées que les études chez l'animal et le mécanisme d'action ont montré que l'alpelisib pouvait être dangereux pour le fœtus en développement. Des études sur le développement embryo-fœtal chez le rat et le lapin ont démontré que l'administration orale d'alpelisib pendant l'organogenèse a induit une embryotoxicité, une fœtotoxicité et une tératogénicité (cf Sécurité préclinique).

Dans le cas des femmes en âge de procréer prenant Piqray, elles devront utiliser une contraception efficace (deux méthodes barrière) pendant la durée du traitement par Piqray et pendant au moins 1 semaine après l'arrêt du traitement par Piqray.

Il est recommandé aux patients masculins dont la partenaire sexuelle est enceinte, potentiellement enceinte ou susceptible de tomber enceinte, d'utiliser des préservatifs durant les relations sexuelles pendant la durée du traitement par Piqray et pendant au moins 1 semaine après l'arrêt du traitement par Piqray.

Veuillez vous référer à la rubrique Fertilité/Grossesse/Allaitement du RCP du fulvestrant.

Grossesse

Piqray n'est pas indiqué et ne doit pas être utilisé chez les femmes qui sont, ou qui pourraient être enceintes (cf Indications).

Il n'existe pas de données sur l'utilisation de l'alpelisib chez la femme enceinte. Les études chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction (cf Sécurité préclinique). Piqray n'est pas recommandé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception.

L'absence de grossesse doit être vérifiée chez les femmes en âge de procréer avant le début du traitement par Piqray.

Allaitement

L'excrétion de l'alpelisib dans le lait maternel chez l'Homme ou l'animal n'est pas connue.

En raison de la possibilité d'effets indésirables graves chez les nourrissons allaités, il est recommandé que les femmes n'allaitent pas pendant la durée du traitement et au moins pendant 1 semaine après la dernière prise de Piqray.

Fertilité

Il n'y a pas de données cliniques disponibles sur les effets de l'alpelisib sur la fertilité. Sur la base d'études de toxicité à doses répétées et de fertilité chez l'animal, l'alpelisib peut altérer la fertilité des hommes et des femmes en âge de procréer (cf Sécurité préclinique).

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Symptômes

Les effets indésirables associés à un surdosage ont été cohérents avec le profil de sécurité de Piqray et ont inclus une hyperglycémie, des nausées, une asthénie et des éruptions cutanées.

Prise en charge

Des mesures générales symptomatiques et de support doivent être instaurées dans tous les cas de surdosage, lorsque cela est nécessaire. Il n'existe aucun antidote connu pour Piqray.

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Pharmacologie de sécurité et toxicité par administrations répétées

La majorité des effets observés avec l'alpelisib ont été liés à l'activité pharmacologique de l'alpelisib en tant qu'inhibiteur spécifique de p110α de la voie de PI3K, comme l'influence sur l'homéostasie du glucose entraînant une hyperglycémie, et le risque d'augmentation de la pression artérielle. La moelle osseuse et le tissu lymphoïde, le pancréas et certains organes reproducteurs des deux sexes ont été les principaux organes cibles des effets indésirables. Les effets sur la moelle osseuse et le tissu lymphoïde ont généralement été réversibles à l'arrêt du traitement. Les effets sur le pancréas et les organes reproducteurs ne se sont pas complètement réversibles mais une tendance vers une réversibilité a été démontrée. Dans des études exploratoires chez le rat, il a été mis en évidence des modifications de la peau de type inflammatoire.

Pharmacologie de sécurité cardiovasculaire

In vitro, une inhibition des canaux hERG (CI₅₀ de 9,4 µM) a été démontrée à des concentrations ~13 fois supérieures à l'exposition chez l'Homme, à la dose recommandée de 300 mg/jour. Aucun effet électrophysiologique significatif n'a été constaté chez le chien.

Carcinogénicité et mutagénicité

Aucune étude de carcinogénicité n'a été réalisée.

Les résultats des études in vitro de génotoxicité standard avec l'alpelisib étaient négatifs. L'alpelisib n'était pas génotoxique dans une étude de toxicité par administration réitérée chez le rat où une analyse du micronoyau était intégrée, jusqu'à des niveaux d'exposition environ deux fois supérieurs à l'exposition estimée (ASC) chez l'Homme à la dose recommandée de 300 mg.

Toxicité sur la reproduction

Des études de développement embryofœtal menées chez le rat et le lapin ont démontré que l'administration orale d'alpelisib au cours de l'organogenèse induisait une embryotoxicité, une fœtotoxicité et une tératogénicité. Chez le rat et le lapin, après une exposition prénatale à l'alpelisib, il a été observé une augmentation de l'incidence des pertes pré et post-implantation, une réduction du poids fœtal et une augmentation de l'incidence des anomalies fœtales (élargissement du ventricule cérébral, diminution de l'ossification osseuse et malformations squelettiques), à partir d'expositions inférieures à celles retrouvées chez l'Homme à la dose maximale recommandée de 300 mg, indiquant une pertinence clinique potentielle.

Dans des études de toxicité par administrations répétées, des effets indésirables ont été observés sur les organes reproducteurs, tels qu'une atrophie vaginale ou utérine et une variation du cycle œstral chez le rat, des diminutions du poids de la prostate et des testicules chez le rat et le chien, et l'atrophie de la prostate chez le chien à des doses cliniquement significatives sur la base de l'ASC.

Dans des études de fertilité réalisées chez des rats mâles et femelles, des effets similaires sur la fertilité ont été observés. Chez les rats femelles, l'augmentation des pertes pré et post-implantation, réduisant le nombre de sites d'implantation et d'embryons vivants, a été observée à des niveaux d'exposition (ASC) environ deux fois supérieurs à ceux de la dose recommandée de 300 mg chez l'Homme. Chez les rats mâles, la fertilité et la performance reproductrice, incluant le nombre de spermatozoïdes et les paramètres de motilité, n'ont pas été affectés à des niveaux d'exposition environ deux fois supérieurs à l'exposition estimée (ASC) chez l'Homme à la dose recommandée de 300 mg. Cependant, à des niveaux d'exposition (ASC) égaux ou inférieurs à ceux de la dose recommandée de 300 mg chez l'Homme, le poids des glandes annexes (vésicules séminales, prostate) était diminué et corrélé microscopiquement à une atrophie et/ou une diminution de la sécrétion prostatique et des vésicules séminales.

Phototoxicité

Un test de phototoxicité in vitro effectué sur une lignée cellulaire de fibroblastes de souris Balb/c 3T3 n'a pas identifié de potentiel phototoxique significatif pour l'alpelisib.

Durée de conservation : 3 ans.

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence européenne des médicaments : http://www.ema.europa.eu.

Titulaire de l'AMM : Novartis Europharm Limited, Vista Building, Elm Park, Merrion Road, Dublin 4, Irlande.