PLEGRIDY 63 µg+94 µg sol inj en seringue préremplie

PLEGRIDY 63 microgrammes + 94 microgrammes solution injectable en seringue préremplie (sous-cutanée)

Solution injectable (limpide et incolore, de pH 4,5-5,1).
Coffret d'initiation contenant 1 seringue préremplie^* à 63 microgrammes (portant une étiquette orange : 1^re dose) + 1 seringue préremplie^* à 94 microgrammes (portant une étiquette bleue : 2^e dose), dans des barquettes hermétiques.

PLEGRIDY 63 microgrammes + 94 microgrammes solution injectable en stylo prérempli (sous-cutanée)

Solution injectable (limpide et incolore, de pH 4,5-5,1).
Coffret d'initiation contenant 1 stylo^** prérempli à 63 microgrammes (portant une étiquette orange : 1^re dose) + 1 stylo^** prérempli à 94 microgrammes (portant une étiquette bleue : 2^e dose), dans une barquette protectrice.

PLEGRIDY 125 microgrammes solution injectable en seringue préremplie (sous-cutanée)

Solution injectable (limpide et incolore, de pH 4,5-5,1).
Seringue préremplie^* (portant une étiquette grise).
Boîte de 2 seringues, dans une barquette hermétique.

PLEGRIDY 125 microgrammes solution injectable en stylo prérempli (sous-cutanée)

Solution injectable (limpide et incolore, de pH 4,5-5,1).
Stylo^** prérempli (portant une étiquette grise).
Boîte de 2 stylos, dans une barquette protectrice.

PLEGRIDY 125 microgrammes solution injectable en seringue préremplie (intramusculaire)

Solution injectable (limpide et incolore, de pH 4,5-5,1).
Seringue Luer Lock préremplie^***.
Boîte de 2 ou de 6 seringues (3 boîtes de 2), dans des barquettes hermétiques.

^* Seringue préremplie en verre (type I) de 1 mL, à usage unique, avec bouchon en caoutchouc bromobutyle et protège-aiguille rigide en thermoplastique et polypropylène, contenant 0,5 mL de solution. La seringue est munie d'une aiguille préfixée de 29 G et de 12,7 mm.

^** Une seringue préremplie de Plegridy est contenue dans un stylo injecteur à ressort, à usage unique, jetable, et dénommé Stylo Plegridy. La seringue à l'intérieur du stylo est une seringue préremplie en verre (type I) de 1 mL avec un bouchon en caoutchouc bromobutyle et un protège-aiguille rigide en thermoplastique et polypropylène, et contenant 0,5 mL de solution. La seringue est munie d'une aiguille préfixée 29 G de 12,7 mm.

^*** Seringue Luer Lock préremplie en verre (type I) de 1 mL, à usage unique, avec bouchon en caoutchouc bromobutyle, contenant 0,5 mL de solution et fournie avec une aiguille séparée de 23 G et de 31,75 mm.

Plegridy 63 microgrammes, solution injectable en seringue préremplie (par voie sous-cutanée)

Chaque seringue préremplie contient 63 microgrammes de peginterféron bêta-1a* dans 0,5 mL de solution injectable.

Plegridy 94 microgrammes, solution injectable en seringue préremplie (par voie sous-cutanée)

Chaque seringue préremplie contient 94 microgrammes de peginterféron bêta-1a* dans 0,5 mL de solution injectable.

Plegridy 125 microgrammes, solution injectable en seringue préremplie (par voie sous-cutanée)

Chaque seringue préremplie contient 125 microgrammes de peginterféron bêta-1a* dans 0,5 mL de solution injectable.

Plegridy 125 microgrammes, solution injectable en seringue préremplie (par voie intramusculaire)

Chaque seringue préremplie contient 125 microgrammes de peginterféron bêta-1a* dans 0,5 mL de solution injectable.

Plegridy 63 microgrammes, solution injectable en stylo prérempli (par voie sous-cutanée)

Chaque stylo prérempli contient 63 microgrammes de peginterféron bêta-1a* dans 0,5 mL de solution injectable.

Plegridy 94 microgrammes, solution injectable en stylo prérempli (par voie sous-cutanée)

Chaque stylo prérempli contient 94 microgrammes de peginterféron bêta-1a* dans 0,5 mL de solution injectable.

Plegridy 125 microgrammes, solution injectable en stylo prérempli (par voie sous-cutanée)

Chaque stylo prérempli contient 125 microgrammes de peginterféron bêta-1a* dans 0,5 mL de solution injectable.

Le dosage indique la quantité d'interféron bêta-1a dans la fraction peginterféron bêta-1a sans tenir compte de la fraction pégylée.

* La substance active, le peginterféron bêta-1a, est un conjugué covalent de l'interféron bêta-1a, produit dans des cellules ovariennes de hamster chinois, avec 20 000 Dalton (20 kDa) de méthoxy poly(éthylèneglycol) par le O-2-méthylpropionaldéhyde.

L'activité de ce médicament ne doit pas être comparée à celle d'une autre protéine pégylée ou non pégylée appartenant à la même classe thérapeutique. Pour plus d'informations voir rubrique Pharmacodynamie.

Plegridy est indiqué chez l'adulte dans le traitement des formes rémittentes récurrentes de sclérose en plaques (voir rubrique Pharmacodynamie).

Traçabilité

Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés.

Atteinte hépatique

Des cas d'élévation des transaminases hépatiques sériques, d'hépatite, d'hépatite auto-immune et de rares cas d'insuffisance hépatique sévère ont été signalés avec les médicaments à base d'interféron bêta. Une élévation des enzymes hépatiques a été observée après administration du peginterféron bêta-1a. Les patients devront être surveillés afin de déceler tout signe de lésion hépatique éventuelle (voir rubrique Effets indésirables).

Dépression

Le peginterféron bêta-1a doit être administré avec prudence chez les patients présentant des antécédents de troubles dépressifs (voir rubrique Contre-indications). Il a été observé une augmentation de la fréquence de survenue des dépressions chez les patients atteints de sclérose en plaques et chez les patients traités par interféron. Il est recommandé aux patients de signaler immédiatement à leur médecin traitant tout symptôme de dépression et/ou d'idées suicidaires.

Les patients présentant une dépression devront être étroitement surveillés durant le traitement et devront avoir un traitement approprié. L'arrêt du traitement par peginterféron bêta-1a devra alors être considéré (voir rubrique Effets indésirables).

Réactions d'hypersensibilité

De rares cas de réactions graves d'hypersensibilité, y compris des cas d'anaphylaxie, ont été rapportés avec l'interféron bêta, y compris avec le peginterféron bêta-1a. Les patients doivent être informés qu'ils doivent arrêter d'utiliser le traitement par peginterféron bêta-1a et consulter immédiatement un médecin s'ils présentent des signes et symptômes d'anaphylaxie ou d'hypersensibilité sévère. Le traitement par peginterféron bêta-1a ne devra pas être repris (voir rubrique Effets indésirables).

Réactions au site d'injection

Des réactions au point d'injection incluant des nécroses, ont été rapportées après administration sous-cutanée d'interféron bêta. Afin de minimiser les risques de réactions au point d'injection, des instructions seront données au patient pour qu'il utilise une technique d'injection aseptique. Les consignes d'auto-injection par le patient seront vérifiées périodiquement notamment en cas de réactions au site d'injection. En cas de lésion cutanée, éventuellement accompagnée d'un gonflement ou d'un suintement au site d'injection, on conseillera au patient de consulter son médecin traitant. Dans les essais cliniques, une nécrose au site d'injection avec le peginterféron bêta-1a SC a été rapportée chez un patient traité par peginterféron bêta-1a. La décision d'interrompre le traitement en cas de nécrose au niveau d'un seul site d'injection dépendra de l'étendue de la nécrose (voir rubrique Effets indésirables).

Diminution des valeurs de la numération sanguine

Une diminution des valeurs de la numération de toutes les lignées cellulaires, incluant de rares cas de pancytopénie ainsi qu'une thrombocytopénie sévère ont été rapportés chez les patients traités par interféron bêta. Des cytopénies, incluant de rares cas de sévères neutropénies et thombocytopénies ont été observées chez les patients traités par peginterféron bêta-1a. Les patients doivent être surveillés afin que des signes ou symptômes indicateurs d'une diminution des valeurs de la numération sanguine puissent être détectés (voir rubrique Effets indésirables).

Affections rénales et urinaires

Syndrome néphrotique (effet de classe)

Des cas de syndrome néphrotique avec différentes néphropathies sous-jacentes, notamment une hyalinose segmentaire et focale (HSF), des lésions glomérulaires minimes (MCD), une glomérulonéphrite membrano-proliférative (MPGN) et une glomérulopathie extra-membraneuse (GEM, ont été rapportés durant le traitement par des médicaments à base d'interféron-bêta. Les évènements ont été rapportés sur des durées variables de traitement et ils peuvent se manifester après plusieurs années de traitement par interféron-bêta. Il est recommandé d'effectuer des contrôles périodiques pour détecter tout signe ou symptôme précoce tel qu'un œdème, une protéinurie ou une altération de la fonction rénale, en particulier chez les patients exposés à un plus grand risque de néphropathie. Un traitement rapide du syndrome néphrotique doit être instauré et une interruption du traitement par peginterféron bêta-1a doit être considérée.

Insuffisance rénale sévère

L'administration du peginterféron bêta-1a doit être envisagée avec prudence chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère.

Microangiopathie thrombotique (MAT) (effet de classe)

Des cas de microangiopathie thrombotique, se présentant sous forme de purpura thrombotique thrombocytopénique (TTP) ou de syndrome hémolytique et urémique, y compris des cas de décès, ont été rapportés avec des médicaments contenant de l'interféron bêta. Des évènements indésirables ont été signalés sur des durées variables du traitement et peuvent se produire après plusieurs années de traitement par interféron-bêta. Les aspects cliniques précoces incluent une thrombocytopénie, de l'hypertension de survenue récente, de la fièvre, des symptômes neurologiques (parésie ou confusion par exemple) et une altération de la fonction rénale. Les bilans biologiques suggérant une microangiopathie thrombotique comportent une thrombopénie ainsi qu'une élévation du taux sérique de lacticodéshydrogénase (LDH) due à une hémolyse, ainsi que la présence de schizocytes (fragments d'hématie) sur un frottis sanguin. Par conséquent, en présence de signes cliniques de microangiopathie thrombotique, il est recommandé de vérifier le nombre de plaquettes sanguines, le taux sérique de LDH, de réaliser un frottis sanguin, et d'évaluer la fonction rénale. Dès que le diagnostic d'une microangiopathie thrombotique est posé, un traitement adapté doit être rapidement instauré (en considérant la procédure d'échanges plasmatiques) et il est recommandé d'interrompre immédiatement le traitement par peginterféron bêta-1a.

Anomalies biologiques

Le traitement par interférons peut perturber le bilan biologique. En plus des analyses habituellement réalisées au cours du suivi des patients atteints de sclérose en plaques, il est recommandé de réaliser un bilan sanguin complet avec numération-formule sanguine et plaquettaire, ainsi qu'un bilan biochimique comprenant des tests de la fonction hépatique (par exemple mesure des taux d'aspartate aminotransférase [ASAT] et d'alanine aminotransférase [ALAT]), avant le traitement puis à intervalles réguliers après l'instauration du traitement par peginterféron bêta-1a, et ensuite périodiquement en l'absence de symptômes cliniques.

Chez les patients présentant une myélosuppression, un contrôle plus fréquent et plus poussé de la numération-formule sanguine et plaquettaire peut être nécessaire.

Des hypothyroïdies et des hyperthyroïdies ont été observées chez des patients traités par interféron bêta. Des contrôles réguliers de la fonction thyroïdienne sont recommandés chez les patients présentant des antécédents d'insuffisance thyroïdienne ou selon les symptômes cliniques.

Crises d'épilepsie

Le peginterféron bêta-1a sera administré avec prudence chez les patients présentant des antécédents de crises d'épilepsie et les patients sous traitement antiépileptique, notamment si les crises ne sont pas contrôlées de façon satisfaisante par traitement antiépileptique (voir rubrique Effets indésirables).

Pathologie cardiaque

Une aggravation de leur pathologie cardiaque a été rapportée chez des patients traités par interféron bêta. L'incidence des événements cardiovasculaires était similaire entre le groupe peginterféron bêta-1a (125 microgrammes toutes les 2 semaines) et le groupe placebo (7 % dans chaque groupe). Aucun effet cardiovasculaire grave n'a été rapporté chez les patients traités par peginterféron bêta-1a dans l'étude ADVANCE. Néanmoins, les patients atteints d'une maladie cardiaque préexistante, telle qu'une insuffisance cardiaque congestive, un angor ou une arythmie, devront faire l'objet d'une surveillance particulière afin de déceler toute aggravation de leur état cardiaque, notamment en début de traitement.

Immunogénicité

Les patients sont susceptibles de développer des anticorps contre le peginterféron bêta-1a. Les données issues de patients traités jusqu'à 2 ans par peginterféron bêta-1a administré par voie SC suggèrent que moins de 1 % (5/715) des patients ont développé des anticorps neutralisants persistants contre la fraction interféron bêta-1a du peginterféron bêta-1a. Les anticorps neutralisants peuvent potentiellement être associés à une diminution de l'efficacité clinique. Cependant, le développement d'anticorps contre la fraction interféron du peginterféron bêta-1a n'a pas eu d'influence notable sur la tolérance ni sur l'efficacité clinique, bien que l'analyse ait été limitée par la faible incidence de l'immunogénicité.

Trois pour cent des patients (18/681) ont développé des anticorps persistants contre la fraction pégylée du peginterféron bêta-1a. Dans l'étude clinique réalisée, le développement d'anticorps contre la fraction pégylée du peginterféron bêta-1a n'a pas eu d'influence notable sur la tolérance ni sur l'efficacité clinique (notamment taux annualisé de poussées, lésions imagerie par résonance magnétique (IRM) et progression du handicap).

Insuffisance hépatique

Le peginterféron bêta-1a devra être administré sous surveillance étroite chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère. Ces patients devront faire l'objet d'une surveillance particulière afin de déceler tout signe d'atteinte hépatique et la prudence est de rigueur en cas d'administration concomitante avec d'autres médicaments connus pour provoquer des atteintes hépatiques (voir les rubriques Effets indésirables et Pharmacocinétique).

Teneur en sodium

Ce médicament contient moins d'un mmol (23 mg) de sodium, c'est-à-dire qu'il est essentiellement « sans sodium ».

Grossesse

Un grand nombre de données (plus de 1 000 grossesses) issues de registres et de la surveillance post-commercialisation, n'a pas mis en évidence un risque augmenté de malformations congénitales majeures après une exposition à l'interféron bêta précédant la conception ou au cours du premier trimestre de grossesse. Néanmoins, la durée de l'exposition au cours du premier trimestre est incertaine, car les données ont été recueillies alors que l'utilisation de l'interféron bêta était contre-indiquée pendant la grossesse, et le traitement a probablement été interrompu lorsque la grossesse a été détectée et/ou confirmée. Les données concernant l'exposition durant les deuxième et troisième trimestres de la grossesse sont très limitées.

D'après les données chez l'animal (voir rubrique Sécurité préclinique) le risque d'avortement spontané pourrait être augmenté. Les données actuellement disponibles chez les femmes enceintes exposées à l'interféron bêta ne permettent pas d'évaluer correctement le risque d'avortement spontané, mais ces données, à ce jour, ne suggèrent pas d'augmentation de ce risque

Si l'état clinique de la patiente le nécessite, l'utilisation de peginterféron bêta-1a peut être envisagée pendant la grossesse.

Allaitement

Les données limitées disponibles concernant le passage de l'interféron bêta-1a/du peginterféron bêta-1a dans le lait maternel, associées aux caractéristiques physico-chimiques de l'interféron bêta, suggèrent que les taux d'interféron bêta-1a/de peginterféron bêta-1a excrétés dans le lait maternel sont négligeables. Aucun effet nocif n'est attendu chez les nouveau-nés/nourrissons allaités.

Le peginterféron bêta-1a peut être utilisé pendant l'allaitement.

Fertilité

Aucune donnée sur les effets du peginterféron bêta-1a sur la fertilité humaine n'est disponible. Chez l'animal, des effets anovulatoires ont été observés à très hautes doses (voir rubrique Sécurité préclinique). Aucune donnée n'est disponible sur les effets du peginterféron bêta-1a sur la fertilité chez l'animal mâle.

Le peginterféron bêta-1a n'a pas d'effet ou un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

En cas de surdosage, les patients seront éventuellement hospitalisés pour observation et un traitement approprié leur sera administré.

Toxicité

Suite à l'administration sous-cutanée répétée de peginterféron bêta-1a chez les singes rhésus avec des doses atteignant 400 fois (sur la base de l'exposition, l'ASC) la dose thérapeutique recommandée, aucun effet autre que les faibles réactions pharmacologiques à l'interféron bêta-1a connues chez les singes rhésus n'a été observé suite à la première et la deuxième dose hebdomadaire. Des études de toxicologie en administration répétée ont été limitées à 5 semaines du fait que l'exposition était largement réduite à partir de 3 semaines en raison de la formation d'anticorps anti-interféron-bêta-1a humain chez les singes rhésus. Par conséquent, la sécurité à long terme de l'administration chronique de peginterféron bêta-1a chez les patients ne peut être évaluée sur la base de ces études.

Mutagenèse

Le peginterféron bêta-1a n'est pas mutagène in vitro dans le test des mutations bactériennes inverses (test d'Ames) ni clastogène dans un essai in vitro sur lymphocytes humains.

Cancérogenèse

Le peginterféron bêta-1a n'a pas été testé pour vérifier la carcinogénicité chez les animaux. Selon le profil pharmacologique connu de l'interféron bêta-1a et l'expérience clinique avec l'interféron bêta, le potentiel de carcinogénicité serait faible.

Toxicité sur la reproduction

Le peginterféron bêta-1a n'a pas été testé chez les animaux en gestation pour évaluer sa toxicité sur la reproduction. Des études de fertilité et de développement ont été menées chez les singes rhésus avec l'interféron bêta-1a non pégylé. À très hautes doses, des effets anovulatoires et abortifs ont été observés chez l'animal. Aucune information n'est disponible sur les effets potentiels du peginterféron bêta-1a sur la fertilité chez le mâle. Suite à l'administration répétée de peginterféron bêta-1a chez les singes femelles ayant atteint la maturité sexuelle, des effets sur la durée du cycle menstruel et les taux de progestérone ont été observés. La réversibilité des effets sur la durée du cycle menstruel a été démontrée. La validité d'extrapolation de ces données non cliniques chez l'être humain n'est pas connue.

Les données provenant d'études menées sur d'autres produits contenant de l'interféron bêta n'ont pas révélé de potentiel tératogène. Les informations sur les effets de l'interféron bêta-1a durant les périodes péri- et post-natales sont limitées.

3 ans

Plegridy pour administration SC ou IM peut être conservé à température ambiante (jusqu'à 25 °C) jusqu'à 30 jours au maximum à condition d'être à l'abri de la lumière. Plegridy laissé à température ambiante pendant un total de 30 jours doit être, soit utilisé, soit détruit. Si on ne sait pas si Plegridy a été laissé à température ambiante pendant 30 jours ou plus, il doit être détruit.

À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).

Ne pas congeler.

À conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de la lumière.

Voir la rubrique Durée de conservation pour plus d'informations sur les consignes de conservation à température ambiante.

Les seringues (pour administration IM et SC) et le stylo (pour administration SC) préremplis Plegridy sont à usage unique.

Avant utilisation, vérifiez la forme pharmaceutique à utiliser. Elle ne doit présenter aucune fissure ou dommage et la solution doit être limpide, incolore et exempte de particule.

Une fois sorti(e) du réfrigérateur, laissez la seringue ou le stylo prérempli(e) Plegridy à utiliser atteindre la température ambiante (15 °C à 30 °C) pendant environ 30 minutes.

N'utilisez pas de sources de chaleur externes telles que de l'eau chaude pour réchauffer la seringue ou le stylo prérempli(e) Plegridy

La titration des doses de Plegridy pour les patients débutant le traitement est décrite à la rubrique Posologie et mode d'administration.

Seringue préremplie/stylo prérempli (voie sous-cutanée)

Les patients débutant un traitement par Plegridy par administration SC doivent utiliser les coffrets d'initiation.

Seringue préremplie (voie intramusculaire)

Les patients débutant un traitement par Plegridy par administration IM doivent utiliser les clips de titration Plegridy qui peuvent être fixés à la seringue pour limiter la dose.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.