REMODULIN 5 mg/ml sol p perf

Indication (source : commission de la transparence)	SMR
Le service médical rendu par cette spécialité est modéré.	Modéré 05/01/2011 Avis HAS

Indication (source : commission de la transparence)	ASMR
La Commission de la transparence considère qu'une amélioration du service médical rendu mineure (ASMR IV) est apportée par les spécialités REMODULIN dans le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire idiopathique chez les patients de classe fonctionnelle III.	ASMR IV 05/01/2011 Avis HAS

SYNTHÈSE

Classification pharmacothérapeutique VIDAL

Pneumologie > Hypertension artérielle pulmonaire > Prostacycline et analogue de la prostacycline (Tréprostinil)

Classification ATC

SANG ET ORGANES HEMATOPOIETIQUES > ANTITHROMBOTIQUES > ANTITHROMBOTIQUES > INHIBITEURS DE L'AGREGATION PLAQUETTAIRE, HEPARINE EXCLUE (TREPROSTINIL)

Substance

tréprostinil sodique

Excipients

sodium citrate, acide chlorhydrique, métacrésol, sodium hydroxyde, sodium chlorure, eau ppi

Excipients à effet notoire :

EEN avec dose seuil : sodium

Présentation

REMODULIN 5 mg/ml S perf Fl/20ml

Cip : 3400936816381

Modalités de conservation : Avant ouverture : durant 36 mois
Après ouverture : durant 30 jours

Commercialisé

FORMES et PRÉSENTATIONS

Solution pour perfusion SC ou IV à 1 mg/ml, 2,5 mg/ml, 5 mg/ml et 10 mg/ml (transparente, incolore à légèrement jaune) : Flacons multidoses de 20 ml, boîtes unitaires.

COMPOSITION

	p flacon
Tréprostinil sodique^* exprimé en tréprostinil	20 mg (soit 1 mg/ml)
ou	50 mg (soit 2,5 mg/ml)
ou	100 mg (soit 5 mg/ml)
ou	200 mg (soit 10 mg/ml)

Excipients (communs) : citrate de sodium, acide chlorhydrique, métacrésol, hydroxyde de sodium, chlorure de sodium, eau pour préparations injectables.

Teneur en sodium par flacon : 74,04 mg (sol à 1 mg/ml), 74,96 mg (sol à 2,5 mg/ml), 78,41 mg (sol à 5 mg/ml), ou 74,85 mg (sol à 10 mg/ml).

^* Sel de sodium formé in situ pendant la fabrication du produit fini.

INDICATIONS

Traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire idiopathique ou à transmission héréditaire dans le but d'améliorer la tolérance à l'effort et les symptômes de la maladie chez les patients en classe fonctionnelle III selon la New York Heart Association (NYHA).

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

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CONTRE-INDICATIONS

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MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

La décision d'entreprendre un traitement par Remodulin doit prendre en considération la probabilité élevée de devoir maintenir une perfusion continue pendant une période prolongée. Ainsi, il conviendra d'évaluer soigneusement l'aptitude du patient à accepter et à surveiller un cathéter et une pompe de perfusion à demeure.

Le tréprostinil est un puissant vasodilatateur pulmonaire et systémique. Chez les sujets présentant une pression artérielle systémique basse, le traitement par tréprostinil peut majorer le risque d'hypotension systémique. Il est recommandé de ne pas initier le traitement chez des patients si la pression artérielle systolique est inférieure à 85 mmHg.

Lors de chaque modification de la dose, il est recommandé de surveiller la pression artérielle systémique et le rythme cardiaque. La perfusion sera arrêtée en cas d'hypotension systémique symptomatique ou de pression artérielle systolique inférieure ou égale à 85 mmHg.

L'arrêt brutal ou la réduction importante et soudaine des doses de Remodulin peuvent provoquer un rebond de l'hypertension artérielle pulmonaire (cf Posologie et Mode d'administration).

En cas d'apparition d'œdème pulmonaire lors du traitement par Remodulin, la possibilité d'une maladie veino-occlusive pulmonaire associée doit être envisagée. Le traitement doit alors être arrêté.

Les patients obèses (IMC supérieur à 30 kg/m²) ont une clairance du tréprostinil plus faible.

Le bénéfice du traitement par Remodulin n'est pas établi pour les patients aux stades les plus sévères de l'hypertension artérielle pulmonaire (stade IV de la classification fonctionnelle de NYHA).

Le rapport efficacité/sécurité de Remodulin n'a pas été étudié dans les hypertensions artérielles pulmonaires associées à un shunt cardiaque gauche-droit, une hypertension portale, une infection à VIH.

La dose sera adaptée avec prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique (cf Posologie et Mode d'administration).

La prudence est recommandée en cas de saignements, en raison du risque hémorragique augmenté par l'effet antiagrégant plaquettaire du tréprostinil.

Ce médicament contient, par 20 ml : 74,04 mg de sodium (solution à 1 mg/ml) ; 74,96 mg de sodium (solution à 2,5 mg/ml) ; 78,41 mg de sodium (solution à 5 mg/ml) ; 74,85 mg de sodium (solution à 10 mg/ml) ; ce qui équivaut à 3,8 % de l'apport maximal quotidien de 2 g de sodium recommandé par l'OMS pour un adulte.

L'administration simultanée d'un inhibiteur du cytochrome P450 (CYP) 2C8 (par ex gemfibrozil) peut augmenter l'exposition systémique (Cmax et ASC) du tréprostinil, ce qui peut accroître le risque de survenues d'événements indésirables liés à l'administration du tréprostinil. Une diminution de la dose de tréprostinil doit être envisagée (cf Interactions).

L'administration simultanée d'un inducteur du cytochrome P450 (CYP) 2C8 (par ex rifampicine) peut diminuer l'exposition systémique du tréprostinil. Une baisse de l'exposition systémique est susceptible de réduire l'efficacité clinique. Une augmentation de la dose de tréprostinil doit être envisagée (cf Interactions).

Événements indésirables liés au système d'administration par voie intraveineuse :: Des bactériémies et des septicémies liées au cathéter veineux central ont été rapportées chez des patients recevant Remodulin par perfusion intraveineuse. Ces risques sont imputables au système d'administration du médicament. Une étude rétrospective a été réalisée par les CDC (Centers for Disease Control) dans sept centres aux États-Unis qui utilisaient Remodulin par voie intraveineuse avec une pompe ambulatoire externe pour le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire. Les résultats de cette étude ont retrouvé un taux d'incidence des infections systémiques liées au cathéter de 1,10 événement pour 1000 jours-cathéter. Compte tenu du risque de contamination par un large spectre de germes Gram négatif ou Gram positif avec Remodulin solution diluée administrée par voie veineuse centrale au long cours, le mode d'administration en perfusion continue de Remodulin non dilué par voie sous-cutanée doit être privilégié.; Le risque d'infections (y compris les infections du sang) est nettement plus faible avec la pompe implantable interne qu'avec la pompe ambulatoire externe.; L'équipe soignante devra s'assurer que le patient est parfaitement entraîné et maîtrise entièrement la manipulation et le fonctionnement du dispositif de perfusion qu'il utilise (cf Posologie et Mode d'administration).

INTERACTIONS

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FERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT

Grossesse :

Il n'y a pas de données suffisantes sur l'usage du tréprostinil chez la femme enceinte. Les études conduites chez l'animal sont insuffisantes pour déterminer les effets sur la grossesse (cf Sécurité préclinique). Le risque potentiel pour l'espèce humaine est inconnu. Remodulin ne doit être utilisé au cours de la grossesse que si les bénéfices attendus contrebalancent les risques potentiels pour le fœtus.

Femmes en âge de procréer :

Une contraception est recommandée en cas de traitement par Remodulin.

Allaitement :

En l'absence de données sur le passage du tréprostinil dans le lait maternel, il est conseillé aux femmes traitées par Remodulin d'interrompre l'allaitement.

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

L'initiation du traitement ou les phases d'ajustement de la posologie peuvent être accompagnées d'effets indésirables tels qu'une hypotension systémique symptomatique ou des sensations vertigineuses pouvant altérer l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

EFFETS INDÉSIRABLES

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SURDOSAGE

Les symptômes d'un surdosage de Remodulin sont similaires aux effets susceptibles de limiter l'augmentation des doses, tels que : rougeurs, céphalées, hypotension, nausées, vomissements et diarrhées. En cas de survenue de symptômes de surdosage, le traitement devra être diminué ou arrêté selon la sévérité des symptômes observés, et ceci jusqu'à leur disparition. Le produit sera réadministré avec prudence et sous contrôle médical en surveillant étroitement la réapparition des effets indésirables.

Aucun antidote n'est connu.

PHARMACODYNAMIE

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PHARMACOCINÉTIQUE

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SÉCURITÉ PRÉCLINIQUE

Des études de 13 et 26 semaines menées chez le rat et le chien ont mis en évidence des réactions locales au site d'injection après perfusion sous-cutanée continue de tréprostinil sodique à type d'œdème/érythème, indurations/gonflements, douleurs/sensibilité au toucher. Des effets cliniques sévères (hypoactivité, vomissements, diarrhée et œdème au site de perfusion) ainsi que des décès (associés à des invaginations intestinales et à un prolapsus rectal) ont été observés chez les chiens recevant des doses ≥ 300 ng/kg/min. Des taux plasmatiques moyens de tréprostinil de 7,85 ng/ml à l'équilibre ont été mesurés chez ces animaux. Des taux plasmatiques de cet ordre peuvent être obtenus chez l'homme traité par des perfusions de Remodulin > 50 ng/kg/min.

Une exposition continue suffisante au tréprostinil n'ayant pas été prouvée pour les doses testées dans les études de reproduction menée chez le rat, ces études apparaissent insuffisantes pour déterminer les effets possibles sur la fertilité et le développement prénatal et postnatal.

Aucune étude à long terme n'a été réalisée chez l'animal pour évaluer le potentiel carcinogène du tréprostinil. Des études de mutagénicité in vitro et in vivo n'ont pas mis en évidence d'effet mutagène ou clastogène du tréprostinil.

En résumé, les données précliniques issues d'études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicité à dose répétée, de génotoxicité et de toxicité sur la reproduction n'ont pas mis en évidence de danger spécifique pour l'homme.

INCOMPATIBILITÉS

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments, hormis l'eau stérile pour préparations injectables et le chlorure de sodium à 0,9 % (p/v), solution pour perfusion (cf Modalités de manipulation et d'élimination).

MODALITÉS DE CONSERVATION

Durée de conservation avant ouverture :: 3 ans.; Pas de précautions particulières de conservation.

Après première ouverture :: 30 jours (flacon multidose).

Durée de conservation pendant l'emploi par administration sous-cutanée continue :: La stabilité physicochimique pendant l'utilisation d'un réservoir (seringue) de Remodulin non dilué administré par voie sous-cutanée a été démontrée pendant une durée maximale de 72 heures à 37 °C. Les autres durées et conditions de conservation pendant l'utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur.

Durée de conservation pendant l'emploi par administration intraveineuse continue (avec une pompe ambulatoire externe) :: La stabilité physicochimique et microbiologique pendant l'utilisation d'un réservoir (seringue) en chlorure de polyvinyle, polypropylène et verre d'une solution de Remodulin dilué administrée par voie intraveineuse a été démontrée pendant une durée maximale de 48 heures à 37 °C à des concentrations aussi faibles que 0,004 mg/ml. Toutefois, afin de minimiser le risque d'infections de la circulation sanguine, la durée d'utilisation maximale de Remodulin dilué ne doit pas dépasser 24 heures. Les autres durées et conditions de conservation pendant l'utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur.

Durée de conservation pendant l'emploi par administration intraveineuse (avec pompe implantable) :: La stabilité chimique, physique et microbiologique pendant l'utilisation de la solution diluée de Remodulin administrée par perfusion intraveineuse a été démontrée pendant une durée maximale de 35 jours à 37 °C et 40 °C à des concentrations aussi faibles que 0,5 mg/ml dans une pompe implantable. Les autres durées et conditions de conservation pendant l'utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur.

MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION

Remodulin ne doit pas être dilué s'il est administré par perfusion sous-cutanée continue (cf Posologie et Mode d'administration).

La solution de Remodulin doit être diluée dans de l'eau stérile pour préparations injectables ou du chlorure de sodium à 0,9 % (p/v), solution pour perfusion, s'il est administré par perfusion intraveineuse continue (cf Posologie et Mode d'administration).

La solution de Remodulin doit être diluée avec du chlorure de sodium injectable à 0,9 % (p/v), si elle est administrée par perfusion intraveineuse continue via une pompe implantable placée chirurgicalement (cf Posologie et Mode d'administration).

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

Médicament soumis à prescription hospitalière réservée aux spécialistes et/ou aux services spécialisés en pneumologie ou en cardiologie.
AMM	3400936816152 (2005, RCP rév 08.02.2022) 1 mg/ml.
	3400936816213 (2005, RCP rév 08.02.2022) 2,5 mg/ml.
	3400936816381 (2005, RCP rév 08.02.2022) 5 mg/ml.
	3400936816442 (2005, RCP rév 08.02.2022) 10 mg/ml.

Voie SC :
Collect.
Inscrit sur la liste de rétrocession avec prise en charge à 100 %.
Voie IV :
Non agréé Collect et non rétrocédable.

Titulaire de l'AMM : Ferrer Internacional S.A. Gran Via Carlos III, 94 ; 08028 Barcelona, Espagne.