RESELIP 10 mg/80 mg cp

Comprimé (de forme oblongue, blanc à blanc cassé, mesurant 17,0 mm x 8,0 mm, portant la mention « 4 » gravée sur une face).
Boîte de 30 ou de 90, sous plaquettes.

Pour un comprimé :

Ezetimibe : 10 mg
Atorvastatine (sous forme d'atorvastatine calcique trihydratée) : 80 mg

Excipient à effet notoire : chaque comprimé dosé à 10 mg/80 mg contient 317 mg de lactose.

RESELIP, en complément d'un régime alimentaire, est indiqué en traitement de substitution chez les adultes ayant une hypercholestérolémie primaire (familiale hétérozygote et homozygote et non familiale) ou une dyslipidémie mixte déjà contrôlée par l'atorvastatine et l'ézétimibe administrés de façon concomitante à la même posologie.

Myopathie/rhabdomyolyse

Depuis la mise sur le marché de l'ézétimibe, des cas de myopathie et de rhabdomyolyse ont été rapportés. La plupart des patients qui ont présenté une rhabdomyolyse prenaient une statine de façon concomitante avec l'ézétimibe. Cependant, des cas de rhabdomyolyse ont été très rarement rapportés avec l'ézétimibe en monothérapie ou lorsque l'ézétimibe était associé à d'autres médicaments connus pour augmenter le risque de rhabdomyolyse.

Comme les autres inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, l'atorvastatine peut, dans de rares cas, entraîner une atteinte des muscles squelettiques et provoquer des myalgies, une myosite et une myopathie pouvant progresser en rhabdomyolyse, une affection susceptible d'engager le pronostic vital caractérisée par un taux très élevé de créatine phosphokinase (CPK) (> 10 x LSN), une myoglobinémie et une myoglobinurie pouvant entraîner une insuffisance rénale. De très rares cas de myopathie nécrosante à médiation auto-immune (IMNM) ont été signalés pendant ou après un traitement par des statines, dont l'atorvastatine. L'IMNM est caractérisée cliniquement par une faiblesse musculaire proximale et une élévation de la créatine kinase sérique, qui persistent malgré l'arrêt du traitement par la statine.

Avant le traitement

RESELIP doit être prescrit avec prudence chez les patients présentant des facteurs de risque de rhabdomyolyse. Un dosage de la CPK doit être effectué avant le début du traitement dans les cas suivants :

• insuffisance rénale,
• hypothyroïdie,
• antécédents personnels ou familiaux de troubles musculaires héréditaires,
• antécédents de toxicité musculaire lors du traitement par une statine ou un fibrate,
• antécédents d'hépatopathie et/ou consommation excessive d'alcool,
• chez les patients âgés (> 70 ans), la nécessité du dosage de la CPK doit être envisagée en fonction de la présence d'autres facteurs de risque de rhabdomyolyse,
• situations dans lesquelles les concentrations plasmatiques peuvent être augmentées, par exemple en raison d'interactions (voir rubrique Interactions) et dans des populations particulières incluant les polymorphismes génétiques (voir rubrique Pharmacocinétique).

Dans de telles situations, le risque du traitement doit être évalué par rapport au bénéfice potentiel et une surveillance clinique est recommandée.

Si la valeur basale de CPK est significativement élevée (> 5 x LSN), le traitement ne devra pas être initié.

Dosage de la créatine phosphokinase

La créatine phosphokinase (CPK) ne doit pas être dosée après un effort intense ou en présence de toute autre cause possible d'élévation de la CPK car cela rendrait l'interprétation des résultats difficile. Si le taux basal de CPK est significativement élevé (> 5 x LSN), il doit être contrôlé de nouveau 5 à 7 jours plus tard pour confirmer les résultats.

Pendant le traitement

• Les patients doivent être incités à signaler sans délai toutes douleurs, crampes ou faiblesses musculaires, en particulier si elles sont accompagnées de malaise ou de fièvre ou si les signes et symptômes musculaires persistent après l'arrêt de RESELIP.
• En cas de survenue de ces symptômes chez un patient pendant le traitement par RESELIP, un dosage de la CPK doit être effectué. Si le taux est significativement élevé (> 5 x LSN), le traitement doit être arrêté.
• Si les symptômes musculaires sont sévères et entraînent une gêne quotidienne, l'arrêt du traitement doit être envisagé, même si le taux de CPK est ≤ 5 x LSN.
• En cas de disparition des symptômes et de normalisation du taux de CPK, la reprise du traitement par RESELIP ou par un autre médicament contenant une statine peut être envisagée à la dose la plus faible et sous surveillance attentive.
• Le traitement par RESELIP doit être arrêté en cas d'élévation cliniquement significative du taux de CPK (> 10 x LSN) ou de diagnostic ou suspicion de rhabdomyolyse.

Traitement concomitant avec d'autres produits

Du fait de l'atorvastatine contenue dans RESELIP, le risque de rhabdomyolyse est majoré lorsque ce médicament est administré de façon concomitante avec certains médicaments qui peuvent augmenter la concentration plasmatique de l'atorvastatine, tels que les inhibiteurs puissants du CYP3A4 ou des transporteurs protéiques (p. ex. ciclosporine, télithromycine, clarithromycine, délavirdine, stiripentol, kétoconazole, voriconazole, itraconazole, posaconazole et certains inhibiteurs de protéase du VIH incluant ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, tipranavir/ritonavir, etc.). Le risque de myopathie peut également être augmenté en cas d'utilisation concomitante de gemfibrozil et d'autres fibrates, d'antiviraux destinés au traitement de l'hépatite C (VHC) (bocéprévir, télaprévir, elbasvir/grazoprévir), d'érythromycine ou d'ézétimibe. Des alternatives thérapeutiques (ne présentant pas ces interactions) devront être envisagées dans la mesure du possible.

Si la co-administration de ces médicaments avec RESELIP est nécessaire, le rapport bénéfice/risque du traitement concomitant doit être évalué soigneusement. Chez les patients recevant des médicaments qui augmentent la concentration plasmatique d'atorvastatine, une dose maximale plus faible de RESELIP est recommandée. De plus, en cas d'administration d'inhibiteurs puissants du CYP3A4, une dose initiale plus faible de RESELIP doit être envisagée et une surveillance clinique appropriée de ces patients est recommandée (voir rubrique Interactions).

RESELIP ne doit pas être administré simultanément à l'acide fusidique sous forme systémique et jusque dans les 7 jours suivant l'arrêt du traitement par acide fusidique. Chez les patients pour lesquels l'utilisation d'acide fusidique systémique est considérée comme essentielle, le traitement par statine doit être interrompu pendant toute la durée du traitement par l'acide fusidique. Des cas de rhabdomyolyse (dont certains fatals) ont été rapportés chez des patients recevant de l'acide fusidique et une statine en association (voir rubrique Interactions). Les patients doivent être informés de la nécessité de consulter immédiatement un médecin s'ils présentent des symptômes de faiblesse, douleur ou sensibilité musculaire.

Le traitement par statine peut être réintroduit sept jours après la dernière dose d'acide fusidique.

Dans des circonstances exceptionnelles où un traitement prolongé par acide fusidique systémique est nécessaire, par exemple pour le traitement d'une infection sévère, la nécessité d'une co-administration de RESELIP et d'acide fusidique ne doit être considérée qu'au cas par cas et sous surveillance médicale étroite.

Enzymes hépatiques

Dans les études cliniques contrôlées, des élévations des transaminases (≥ 3 x LSN) ont été observées chez des patients recevant de l'ézétimibe et une statine (voir rubrique Effets indésirables).

Un bilan hépatique doit être réalisé avant l'instauration du traitement et régulièrement ensuite. La fonction hépatique doit être contrôlée chez les patients qui développent des signes ou symptômes évocateurs d'une atteinte hépatique. Les patients présentant une élévation des taux de transaminases doivent être surveillés jusqu'à la disparition des anomalies. En cas d'augmentation persistante des transaminases > 3 x LSN, il est recommandé de diminuer la dose ou d'arrêter le traitement par RESELIP.

Ce médicament doit être utilisé avec précaution chez les patients consommant d'importantes quantités d'alcool et/ou ayant des antécédents d'atteinte hépatique.

Insuffisance hépatique

Chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée ou sévère, les effets d'une exposition accrue à l'ézétimibe n'étant pas connus, l'administration de RESELIP n'est pas recommandée (voir rubrique Pharmacocinétique).

Fibrates

La sécurité et l'efficacité de l'ézétimibe administré avec des fibrates n'ont pas été établies. Par conséquent, un traitement concomitant avec RESELIP n'est pas recommandé (voir rubrique Interactions).

Ciclosporine

La prudence s'impose en cas d'instauration de RESELIP pendant un traitement par la ciclosporine. Les concentrations de ciclosporine doivent être surveillées chez les patients recevant RESELIP avec la ciclosporine (voir rubrique Interactions).

Anticoagulants

Si RESELIP est ajouté à la warfarine, à un autre anticoagulant coumarinique ou à la fluindione, le rapport international normalisé (International Normalised Ratio, INR) doit être surveillé de façon appropriée (voir rubrique Interactions).

Etude SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels)

Dans une analyse post-hoc des sous-types d'accidents vasculaires cérébraux chez des patients non coronariens qui présentaient des antécédents récents d'accident vasculaire cérébral (AVC) ou d'accident ischémique transitoire (AIT), l'incidence des AVC hémorragiques était plus élevée chez les patients traités par l'atorvastatine 80 mg que chez les patients recevant le placebo. L'augmentation du risque a été observée en particulier chez les patients qui avaient des antécédents d'AVC hémorragique ou d'infarctus lacunaire lors de l'inclusion dans l'étude. Chez ces patients, le rapport bénéfice/risque de l'atorvastatine 80 mg est incertain et le risque potentiel d'AVC hémorragique doit être soigneusement pris en compte avant l'instauration du traitement (voir rubrique Pharmacodynamie).

Pneumopathie interstitielle

Des cas exceptionnels de pneumopathie interstitielle ont été rapportés lors de la prise de certaines statines, en particulier en cas de traitement à long terme (voir rubrique Effets indésirables). Les symptômes se caractérisent par une dyspnée, une toux non productive et une altération de l'état de santé général (fatigue, perte de poids et fièvre). En cas de suspicion de pneumopathie interstitielle chez un patient, le traitement par statine doit être interrompu.

Diabète

Certaines données suggèrent que les statines, en tant que classe pharmacologique, augmenteraient la glycémie. Chez certains patients à risque élevé de survenue d'un diabète, les statines peuvent entraîner une hyperglycémie nécessitant l'instauration d'un traitement antidiabétique. Ce risque est néanmoins compensé par la réduction du risque vasculaire sous statines et par conséquent, il ne doit pas être un motif d'arrêt des statines. Les patients à risque (glycémie à jeun comprise entre 5,6 et 6,9 mmol/L, IMC > 30 kg/m², hypertriglycéridémie, hypertension artérielle) devront faire l'objet d'une surveillance clinique et biologique conformément aux recommandations nationales.

Myasthénie

Dans quelques cas, il a été rapporté que les statines induisaient de novo ou aggravaient une myasthénie préexistante ou une myasthénie oculaire (voir rubrique Effets indésirables). Reselip doit être arrêté en cas d'aggravation des symptômes. Des récurrences ont été rapportées lorsque la même statine ou une statine différente a été (ré)administrée.

Excipients

RESELIP contient du lactose et du sodium.

Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

RESELIP contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu'il est essentiellement « sans sodium ».

Femmes en âge de procréer

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser des méthodes contraceptives appropriées pendant le traitement (voir rubrique Contre-indications).

Grossesse

RESELIP est contre-indiqué pendant la grossesse (voir rubrique Contre-indications). Aucune donnée clinique n'est disponible sur l'utilisation de ce médicament pendant la grossesse.

Atorvastatine

La sécurité n'a pas été établie chez la femme enceinte. Aucune étude clinique contrôlée de l'atorvastatine n'a été menée chez la femme enceinte. De rares cas d'anomalies congénitales ont été rapportés après une exposition intra-utérine à des inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique Sécurité préclinique).

Un traitement de la mère par l'atorvastatine peut réduire le taux fœtal de mévalonate, qui est un précurseur de la biosynthèse du cholestérol. L'athérosclérose est une maladie chronique et en général, l'arrêt des médicaments hypolipidémiants au cours de la grossesse devrait avoir peu d'impact sur le risque à long terme associé à l'hypercholestérolémie primaire.

Ézétimibe

Aucune donnée clinique n'est disponible sur l'utilisation de l'ézétimibe pendant la grossesse.

L'administration concomitante d'ézétimibe et d'atorvastatine chez des rates gravides a montré qu'il y avait une augmentation de la modification du squelette « ossification réduite des sternèbres » liée au traitement dans le groupe ézétimibe/atorvastatine à forte dose.

Cela pourrait être lié à la diminution observée du poids des fœtus. Chez les lapines gravides, une faible incidence des malformations squelettiques (sternèbres fusionnées, vertèbres caudales fusionnées et variations asymétriques des sternèbres) a été observée.

Allaitement

RESELIP est contre-indiqué pendant l'allaitement.

Atorvastatine

On ne sait pas si l'atorvastatine ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel humain. Chez la rate, les concentrations plasmatiques de l'atorvastatine et de ses métabolites actifs sont comparables à celles observées dans le lait (voir rubrique Sécurité préclinique). Du fait du risque potentiel d'effets indésirables graves, les femmes traitées par RESELIP ne doivent pas allaiter (voir rubrique Contre-indications). L'atorvastatine est contre-indiquée pendant l'allaitement (voir rubrique Contre-indications).

Ézétimibe

L'ézétimibe ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement. Des études chez la rate ont montré que l'ézétimibe est excrété dans le lait maternel. On ne sait pas si l'ézétimibe est excrété dans le lait maternel humain.

Fertilité

Il n'a pas été réalisé d'études de fertilité avec RESELIP.

Atorvastatine

Dans les études effectuées chez l'animal, l'atorvastatine n'a pas eu d'effet sur la fertilité mâle ou femelle.

Ézétimibe

Chez le rat, l'ézétimibe n'a pas eu d'effet sur la fertilité mâle ou femelle.

RESELIP a un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Toutefois, lors de la conduite de véhicules ou de l'utilisation de machines, il faut tenir compte du fait que des étourdissements ont été rapportés.

En cas de surdosage, un traitement symptomatique voire des mesures complémentaires peuvent être utilisés avec surveillance de la fonction hépatique et du taux de CPK sérique.

Ézétimibe

Dans les études cliniques, l'administration d'ézétimibe à la dose de 50 mg/jour chez 15 sujets sains sur une période allant jusqu'à 14 jours ou 40 mg/jour chez 18 patients ayant une hypercholestérolémie primaire sur une période allant jusqu'à 56 jours a été généralement bien tolérée. Quelques cas de surdosage ont été rapportés ; la plupart d'entre eux n'ont pas été associés à des événements indésirables. Il n'a pas été rapporté d'effet indésirable grave.

Chez l'animal, aucune toxicité n'a été observée après des doses orales uniques de 5 000 mg/kg d'ézétimibe chez le rat et la souris et de 3 000 mg/kg chez le chien.

Atorvastatine

Du fait de la liaison importante de l'atorvastatine aux protéines plasmatiques, l'hémodialyse ne devrait pas augmenter significativement la clairance de l'atorvastatine.

Ézétimibe

Aucun organe cible n'a été identifié dans les études de toxicité chronique de l'ézétimibe réalisées chez l'animal. Chez le chien traité pendant 4 semaines par ézétimibe (≥ 0,03 mg/kg/jour), la concentration de cholestérol dans la bile vésiculaire a été multipliée par un facteur de 2,5 à 3,5. Par contre, une étude d'un an réalisée chez le chien recevant des doses allant jusqu'à 300 mg/kg/jour n'a pas montré d'augmentation de l'incidence de la lithiase biliaire ni d'autres effets hépatobiliaires. La signification de ces données chez l'Homme n'est pas connue. Un risque lithogène chez des patients traités par ézétimibe ne peut être exclu. Les tests de carcinogénicité à long terme de l'ézétimibe ont été négatifs. L'ézétimibe n'a pas d'effet sur la fertilité du rat mâle ou femelle, ni d'effet tératogène chez le rat et le lapin, ni sur le développement pré- ou post-natal. L'ézétimibe franchit la barrière placentaire chez la rate et la lapine gravides recevant des doses répétées de 1 000 mg/kg/jour.

Atorvastatine

L'atorvastatine n'a pas montré de potentiel mutagène et clastogène dans une série de quatre tests in vitro et d'un test in vivo. L'atorvastatine n'a pas été cancérogène chez le rat, mais après administration de doses élevées chez la souris (entraînant une ASC0-24 h 6 à 11 fois supérieure à celle observée chez l'Homme à la dose maximale recommandée), il a été observé des adénomes hépatocellulaires chez les mâles et des carcinomes hépatocellulaires chez les femelles. Des données issues des études expérimentales chez l'animal indiquent que les inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase peuvent affecter le développement embryonnaire ou fœtal. Chez le rat, le lapin et le chien, l'atorvastatine n'a pas eu d'effet sur la fertilité et n'a pas été tératogène ; cependant, une toxicité fœtale a été observée chez le rat et le lapin aux doses maternotoxiques. Chez le rat, un retard de développement des petits et une réduction de la survie postnatale ont été observés pendant l'exposition des mères à des doses élevées d'atorvastatine. Un passage transplacentaire a été mis en évidence chez la rate. Chez la rate, les concentrations plasmatiques d'atorvastatine sont comparables à celles observées dans le lait. On ne sait pas si l'atorvastatine ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel humain.

Co-administration d'ézétimibe et d'une statine

Dans les études portant sur la co-administration d'ézétimibe avec des statines (y compris l'atorvastatine), les effets toxiques observés ont été essentiellement ceux typiquement associés aux statines. Certains effets toxiques étaient plus prononcés que ceux observés lors du traitement par des statines seules. Cela est imputé à des interactions pharmacocinétiques et pharmacodynamiques observées avec la co-administration. Aucune interaction de ce type n'a été observée dans les études cliniques. Chez le rat, des cas de myopathie ont été observés uniquement après exposition à des doses plusieurs fois supérieures à la dose thérapeutique chez l'Homme (environ 20 fois le niveau de l'ASC des statines et 500 à 2 000 fois le niveau de l'ASC des métabolites actifs). Une série de tests in vivo et in vitro n'a pas mis en évidence d'effet génotoxique quand l'ézétimibe est co-administré avec des statines. L'administration concomitante d'ézétimibe et de statines n'a pas d'effet tératogène chez le rat. Chez la lapine gravide, quelques malformations squelettiques (fusion des vertèbres thoraciques et caudales, réduction du nombre de vertèbres caudales) ont été observées. L'administration concomitante d'ézétimibe et de lovastatine a entraîné des morts embryonnaires.

2 ans.

À conserver dans l'emballage extérieur d'origine, à l'abri de la lumière.

Pas d'exigences particulières.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.