RETSEVMO 80 mg gél

Retsevmo 40 mg, gélules

Gélule grise opaque, 6 x 18 mm (taille 2), avec les mentions « Lilly », « 3977 » et « 40 mg » imprimées à l'encre noire.
Boîte de 56, sous plaquettes thermoformées.

Retsevmo 80 mg, gélules

Gélule bleue opaque, 8 x 22 mm (taille 0), avec les mentions « Lilly », « 2980 » et « 80 mg » imprimées à l'encre noire.
Boîte de 56, sous plaquettes thermoformées.

Retsevmo 40 mg, gélules

Chaque gélule contient 40 mg de selpercatinib.

Retsevmo 80 mg, gélules

Chaque gélule contient 80 mg de selpercatinib.

Retsevmo est indiqué en monothérapie dans le traitement des patients adultes atteints :

• d'un cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) avancé présentant une fusion du gène RET non précédemment traités par un inhibiteur de RET
• de tumeurs solides avancées présentant une fusion du gène RET, quand les options thérapeutiques ne ciblant pas le gène RET apportent un bénéfice clinique limité, ou ont été épuisées (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Pharmacodynamie).

Retsevmo est indiqué en monothérapie dans le traitement des patients adultes et des adolescents à partir de 12 ans atteints :

• d'un cancer de la thyroïde avancé présentant une fusion du gène RET réfractaire à l'iode radioactif (si un traitement par iode radioactif est approprié)
• d'un cancer médullaire de la thyroïde (CMT) avancé présentant une mutation du gène RET

Efficacité sur tous les types de tumeurs

Le bénéfice du selpercatinib a été établi dans des essais à bras unique portant sur un échantillon relativement faible de patients chez lesquels les tumeurs présentaient des fusions du gène RET.

Des effets bénéfiques du selpercatinib ont été déterminés sur la base du taux de réponse objective et de la durée de la réponse dans un nombre limité de types de tumeurs. L'effet peut être quantitativement différent en fonction du type de tumeur, ainsi que des altérations génomiques concomitantes (voir rubrique Pharmacodynamie). Pour ces raisons, le selpercatinib doit être utilisé uniquement en cas d'absence d'options thérapeutiques pour lesquelles un bénéfice clinique a été établi, ou lorsque ces options thérapeutiques ont été épuisées (c'est-à-dire lorsqu'il n'y a pas d'options thérapeutiques satisfaisantes).

Pneumopathie interstitielle diffuse (PID)/Pneumopathie inflammatoire

Des cas de PID/pneumopathie inflammatoire sévères, menaçant le pronostic vital ou d'issue fatale ont été rapportés chez des patients traités par selpercatinib (voir rubrique Effets indésirables). La survenue de symptômes pulmonaires évocateurs d'une PID/pneumopathie inflammatoire chez les patients doit être surveillée. Le traitement par selpercatinib doit être interrompu et les patients doivent être rapidement examinés à la recherche d'une PID s'ils présentent des symptômes respiratoires aigus ou une aggravation des symptômes respiratoires évocateurs d'une PID (par exemple, dyspnée, toux et fièvre), et doivent être traités de façon médicalement appropriée. En fonction de la sévérité de la PID/pneumopathie inflammatoire, le traitement par selpercatinib doit être interrompu, poursuivi à dose réduite ou définitivement arrêté (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Élévation du taux d'alanine aminotransférase (ALAT)/aspartate aminotransférase (ASAT)

Une élévation du taux d'ALAT et d'ASAT de grade ≥ 3 a été rapportée chez des patients traités par selpercatinib (voir rubrique Effets indésirables). Une surveillance des taux d'ALAT et d'ASAT doit être réalisée avant initiation du traitement puis toutes les 2 semaines pendant les 3 premiers mois de traitement, tous les mois pendant les 3 mois de traitement suivants et si cliniquement indiqué. En fonction de la sévérité de l'élévation des taux d'ALAT ou d'ASAT, il peut être nécessaire de modifier la posologie de selpercatinib (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Hypertension artérielle

Une hypertension artérielle a été rapportée chez des patients traités par selpercatinib (voir rubrique Effets indésirables). La pression artérielle doit être contrôlée avant de débuter le traitement par selpercatinib, surveillée pendant le traitement et une prise en charge adaptée par un traitement antihypertenseur devra être mise en place si nécessaire. En fonction de la sévérité de l'élévation de la pression artérielle, il peut être nécessaire de modifier la dose de selpercatinib (voir rubrique Posologie et mode d'administration). En l'absence de contrôle de l'hypertension artérielle cliniquement significative malgré un traitement adapté par antihypertenseur, le selpercatinib doit être arrêté définitivement.

Allongement de l'intervalle QT

Un allongement de l'intervalle QT a été rapporté chez des patients traités par selpercatinib (voir rubrique Pharmacodynamie). Le selpercatinib doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant des pathologies telles que le syndrome du QT long congénital ou acquis, ou d'autres pathologies qui prédisposent aux arythmies.

Avant de débuter le traitement par selpercatinib, les patients doivent présenter une valeur de l'intervalle QTcF ≤ 470 ms et un bilan des électrolytes sériques dans les normes. Une surveillance de l'électrocardiogramme et un dosage des électrolytes sériques doivent être réalisés 1 semaine après le début du traitement par selpercatinib, puis au moins une fois par mois pendant les 6 premiers mois et si cliniquement indiqué. La fréquence de la surveillance doit être adaptée en fonction de facteurs de risque incluant la diarrhée, les vomissements et/ou les nausées. Avant de débuter le traitement par selpercatinib et en cours de traitement, il conviendra de corriger toutes hypokaliémie, hypomagnésémie ou hypocalcémie. La surveillance de l'intervalle QT par des ECG devra être plus fréquente chez les patients traités concomitamment par des médicaments connus pour prolonger l'intervalle QT.

Une interruption du traitement ou une modification de la dose de selpercatinib peuvent être nécessaires (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Hypothyroïdie

Une hypothyroïdie a été rapportée chez des patients traités par selpercatinib (voir rubrique Effets indésirables). Il est recommandé d'effectuer chez tous les patients des analyses biologiques pour évaluer la fonction thyroïdienne avant le début du traitement. Les patients présentant une hypothyroïdie préexistante doivent être traités conformément à la pratique médicale courante avant le début du traitement par selpercatinib. Tous les patients doivent faire l'objet d'une surveillance étroite à la recherche de signes et symptômes de dysfonctionnement thyroïdien pendant le traitement par selpercatinib. La fonction thyroïdienne doit être surveillée régulièrement tout au long du traitement par selpercatinib. Les patients qui développent un dysfonctionnement thyroïdien doivent être traités conformément à la pratique médicale courante, cependant des patients pourraient avoir une réponse insuffisante à la substitution par la lévothyroxine (T4) car le selpercatinib peut inhiber la conversion de la lévothyroxine en triiodothyronine (T3) et une supplémentation en liothyronine pourrait être nécessaire (voir rubrique Interactions).

Inducteurs puissants du CYP3A4

L'administration concomitante d'inducteurs puissants du CYP3A4 doit être évitée en raison du risque de diminution de l'efficacité du selpercatinib (voir rubrique Interactions).

Femmes en âge de procréer/Contraception féminine et masculine

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode hautement efficace de contraception pendant toute la durée du traitement et la poursuivre pendant au moins une semaine après la dernière dose de selpercatinib. Les hommes ayant pour partenaires des femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode efficace de contraception pendant toute la durée du traitement et la poursuivre pendant au moins une semaine après la dernière dose de selpercatinib (voir rubrique Fertilité/Grossesse/Allaitement).

Fertilité

Compte tenu des résultats de sécurité précliniques, Retsevmo pourrait affecter la fertilité masculine et féminine (voir rubriques Fertilité/Grossesse/Allaitement et Sécurité préclinique). Avant initiation du traitement, une préservation de la fertilité doit être conseillée aux hommes et aux femmes.

Hypersensibilité

Une hypersensibilité a été rapportée chez des patients traités par selpercatinib, majoritairement chez des patients présentant un CBNPC préalablement traités par immunothérapie par anti-PD-1/PD-L1 (voir rubrique Effets indésirables). Les signes et symptômes d'hypersensibilité ont inclus fièvre, éruption cutanée et arthralgies ou myalgies, accompagnés d'une diminution du nombre de plaquettes ou d'une élévation du taux des aminotransférases.

En cas d'hypersensibilité, interrompre le traitement par selpercatinib et débuter un traitement par corticostéroïdes. En fonction de la sévérité de la réaction d'hypersensibilité, il peut être nécessaire de modifier la dose de selpercatinib (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Le traitement par corticostéroïdes doit être poursuivi jusqu'à ce que le patient atteigne la dose cible, puis une diminution progressive de cette corticothérapie sera réalisée. Le traitement par selpercatinib doit être arrêté définitivement en cas de récidive de l'hypersensibilité.

Hémorragies

Des événements hémorragiques graves, dont certains d'évolution fatale, ont été rapportés chez des patients traités par selpercatinib (voir rubrique Effets indésirables).

En cas de survenue d'une hémorragie sévère récidivante ou mettant en jeu le pronostic vital, le traitement par selpercatinib doit être arrêté définitivement (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Syndrome de lyse tumorale (SLT)

Des cas de SLT ont été observés chez des patients traités par selpercatinib. Les facteurs de risque du SLT incluent une forte masse tumorale, une insuffisance rénale chronique préexistante, une oligurie, une déshydratation, une hypotension et des urines acides. Ces patients doivent faire l'objet d'une surveillance rapprochée et être traités selon les recommandations cliniques. Une prophylaxie appropriée comprenant une hydratation doit être envisagée.

Épiphysiolyse de la tête fémorale chez les patients pédiatriques

Une épiphysiolyse de la tête fémorale a été rapportée chez des patients pédiatriques (< 18 ans) traités par selpercatinib (voir rubrique Effets indésirables). Les patients doivent être surveillés pour détecter tout symptôme évocateur d'une épiphysiolyse de la tête fémorale et traités selon les recommandations médicales et chirurgicales appropriées.

Femmes en âge de procréer/Contraception féminine et masculine

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode hautement efficace de contraception pendant toute la durée du traitement et la poursuivre pendant au moins une semaine après la dernière dose de selpercatinib. Les hommes ayant pour partenaires des femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode efficace de contraception pendant toute la durée du traitement et la poursuivre pendant au moins une semaine après la dernière dose de selpercatinib.

Grossesse

Il n'existe pas de donnée sur l'utilisation du selpercatinib chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique Sécurité préclinique). Retsevmo n'est pas recommandé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de méthode efficace de contraception. Retsevmo ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf si les bénéfices attendus justifient les risques potentiels encourus par le fœtus.

Allaitement

On ne sait pas si le selpercatinib est excrété dans le lait maternel. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. L'allaitement doit être interrompu pendant toute la durée du traitement par Retsevmo et pendant au moins une semaine après la prise de la dernière dose.

Fertilité

Aucune donnée sur l'effet du selpercatinib sur la fertilité humaine n'est disponible. Compte tenu des résultats issus des études menées chez l'animal, Retsevmo pourrait affecter la fertilité masculine et féminine (voir rubrique Sécurité préclinique). Avant initiation du traitement, une préservation de la fertilité doit être conseillée aux hommes et aux femmes.

Retsevmo peut avoir une influence mineure sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. La prudence s'impose lors de la conduite de véhicules ou l'utilisation de machines, puisque les patients sont susceptibles de présenter une fatigue ou des sensations vertigineuses au cours du traitement par Retsevmo (voir rubrique Effets indésirables).

Les symptômes d'un surdosage n'ont pas été établis. En cas de suspicion de surdosage, un traitement symptomatique doit être mis en place.

Des études de doses répétées ont été menées chez des rats juvéniles, adolescents/adultes et des mini-porcs adolescents/adultes afin de caractériser la toxicité. Les organes cibles de toxicité communs au rat et au mini-porc sont le système hématopoïétique, les tissus lymphoïdes, la langue, le pancréas, le tractus gastro-intestinal, le cartilage de croissance et les tissus reproductifs mâles. De manière générale, les toxicités affectant ces organes étaient réversibles, à l'exception de la toxicité testiculaire chez les animaux juvéniles, adolescents/adultes, et des modifications du cartilage de croissance chez les rats juvéniles. Une toxicité réversible a été observée pour les ovaires chez le mini-porc uniquement. A des doses élevées, la toxicité gastro-intestinale a causé une morbidité chez le mini-porc à des expositions qui étaient généralement inférieures aux expositions déterminées chez l'homme à la dose recommandée. Dans une étude chez le mini-porc, les femelles ont présenté une légère augmentation réversible de l'allongement du QTc d'environ 12 % par rapport aux contrôles et de 7 % par rapport aux valeurs avant administration. Les organes cibles de toxicité observés uniquement chez le rat sont les incisives, le foie, le vagin, les poumons, la glande de Brunner et une minéralisation de plusieurs tissus associée à une hyperphosphatémie. Les toxicités survenant uniquement chez le rat sont réversibles pour tous les organes atteints.

Toxicité juvénile

Une exposition au selpercatinib environ 0,5 à 2 fois supérieure à l'exposition chez l'homme adulte a entraîné une mortalité chez les rats âgés de moins de 21 jours. Une exposition comparable a été tolérée chez les rats âgés de 21 jours et plus.

Des rats juvéniles, adolescents/adultes et des mini-porcs adolescents/adultes avec des cartilages de croissance non soudés et ayant reçu du selpercatinib ont présenté des modifications microscopiques d'hypertrophie, d'hyperplasie, et de dysplasie du cartilage de croissance (physe). Chez les rats juvéniles, la dysplasie au niveau du cartilage de croissance était irréversible et associée à une diminution de la longueur du fémur et à des réductions de la densité minérale osseuse. Des modifications du squelette ont été observées à des niveaux d'exposition équivalents à ceux observés chez des patients adultes prenant la dose recommandée de 160 mg deux fois par jour.

Les rats mâles juvéniles à qui l'on a administré du selpercatinib et que l'on a laissé atteindre l'âge de la reproduction après l'arrêt de l'administration, ont présenté une diminution des performances de reproduction lorsqu'ils ont été accouplés avec des rates non traitées. Une diminution des indices de fertilité et de copulation, une augmentation des pertes avant et après implantation et une diminution du nombre d'embryons viables, ont été observées à une exposition environ 3,4 fois supérieure à l'exposition efficace chez les adultes.

Génotoxicité

Le selpercatinib n'est pas génotoxique à des doses thérapeutiques. Dans le test du micronoyau in vivo chez des rats, le selpercatinib a été positif à des concentrations supérieures à 7 fois la C_max à la dose humaine de 160 mg deux fois par jour. Dans le test du micronoyau in vitro sur lymphocytes du sang périphérique humain, une réponse équivoque a été observée à une concentration correspondant à environ 485 fois la C_max à la dose humaine.

Mutagenèse

Le selpercatinib n'a pas entraîné de mutation dans le test de mutagénicité bactérienne.

Carcinogenèse

Aucune étude à long terme visant à évaluer le potentiel carcinogénique du selpercatinib n'a été réalisée.

Embryotoxicité/tératogénicité

Compte tenu des données issues des études de la reproduction chez l'animal et de ses mécanismes d'action, le selpercatinib peut être nocif pour le fœtus en cas d'administration à une femme enceinte. L'administration de selpercatinib à des rates gravides pendant l'organogenèse, à des expositions maternelles approximativement égales à celles observées à la dose humaine recommandée de 160 mg deux fois par jour, a provoqué une létalité embryonnaire et des malformations.

Toxicité sur la reproduction

Les résultats d'études menées chez des rats et des mini-porcs semblent indiquer que le selpercatinib pourrait perturber la fertilité des mâles et des femelles.

Dans une étude de la fertilité menée chez des rats mâles, une déplétion dose-dépendante en cellules germinales et une rétention des spermatides ont été observées à des niveaux d'exposition subcliniques sur la base de l'ASC (0,2 fois l'exposition clinique à la dose humaine recommandée). Ces effets ont été associés à une réduction du poids des organes, à une diminution de la motilité des spermatozoïdes et à une augmentation des spermatozoïdes anormaux lorsque l'exposition correspond à environ deux fois l'exposition clinique à la dose humaine recommandée d'après l'ASC. Les observations microscopiques dans l'étude de la fertilité chez les rats mâles correspondaient aux effets observés lors des études de doses répétées chez les rats et les mini-porcs, dans lesquelles une dégénérescence testiculaire dose-dépendante et irréversible avait été associée à une diminution du nombre de spermatozoïdes dans la lumière de l'épididyme à des niveaux d'exposition subcliniques d'après l'ASC (0,1 à 0,4 fois l'exposition clinique à la dose humaine recommandée).

Dans l'étude de fertilité et celle sur le développement embryonnaire précoce chez des rates, une diminution du nombre de cycles œstraux et une embryolétalité ont été observées à des niveaux d'exposition approximativement égaux à l'exposition clinique à la dose recommandée pour l'homme, d'après l'ASC. Dans des études de doses répétées chez des rats, une mucification vaginale réversible avec kératinisation de cellules individuelles et altération des cycles œstraux a été notée à des niveaux d'exposition cliniquement pertinents d'après l'ASC. Chez les mini-porcs, une diminution des corps jaunes et/ou des kystes du corps jaunes a été observée à des niveaux d'exposition subclinique d'après l'ASC (0,07 fois à 0,3 fois l'exposition clinique à la dose humaine recommandée).

2 ans.

Ce médicament ne nécessite pas de conditions particulières de conservation.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.