RYDAPT 25 mg caps molle

Excipients à effet notoire : éthanol anhydre (83 mg/caps), hydroxystéarate de macrogolglycérol (415 mg/caps).

• dans le traitement des patients adultes présentant une leucémie aiguë myéloïde (LAM) nouvellement diagnostiquée avec mutation du gène FLT3, en association avec une chimiothérapie standard d'induction associant daunorubicine et cytarabine et une chimiothérapie de consolidation avec cytarabine à haute dose, suivie pour les patients en rémission complète, d'un traitement d'entretien par Rydapt en monothérapie (cf Posologie et Mode d'administration) ;
  
• dans le traitement des patients adultes présentant une mastocytose systémique agressive (MSA), une mastocytose systémique associée à une autre hémopathie maligne (MS-AHM), ou une leucémie à mastocytes (LM), en monothérapie.
  

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Neutropénie et infections :

Une neutropénie est survenue chez des patients recevant Rydapt en monothérapie ou en association avec une chimiothérapie (cf Effets indésirables). Dans les études menées sur la MSA, la MS-AHM ou la LM, la neutropénie sévère (NAN < 0,5 × 10⁹/l) était généralement réversible après l'interruption du traitement par Rydapt jusqu'au retour à des valeurs normales et après l'arrêt du traitement. La numération des globules blancs doit être surveillée régulièrement, en particulier au début du traitement.

Chez les patients développant une neutropénie sévère inexpliquée, il est recommandé d'interrompre le traitement par Rydapt jusqu'à ce que le NAN soit ≥ 1,0 × 10⁹/l, comme indiqué dans les Tableaux 1 et 2. Il est recommandé d'arrêter Rydapt chez les patients qui développent une neutropénie sévère récurrente ou prolongée suspectée d'être liée à Rydapt (cf Posologie et Mode d'administration).

Toute infection grave active doit être maîtrisée avant le début de la monothérapie par Rydapt. Il convient de surveiller les signes et symptômes d'infection chez les patients, y compris les infections liées aux dispositifs médicaux, et si un diagnostic d'infection est posé, un traitement approprié doit être initié rapidement, incluant si nécessaire l'arrêt de Rydapt.

Dysfonctionnement cardiaque :

Les patients atteints d'insuffisance cardiaque congestive symptomatique ont été exclus des études cliniques. Dans les études sur la MSA, la MS-AHM et la LM, des dysfonctionnements cardiaques, comme une insuffisance cardiaque congestive (ICC) (avec certains cas d'issue fatale) et des diminutions transitoires de la fraction d'éjection du ventricule gauche (FEVG), sont survenus. Dans l'étude randomisée sur la LAM, il n'a pas été observé de différence en ce qui concerne l'ICC entre les bras Rydapt + chimiothérapie et placebo + chimiothérapie. Chez les patients à risque, il convient d'utiliser Rydapt avec prudence et de surveiller étroitement le patient en évaluant la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) si cliniquement indiqué (au début et pendant le traitement).

Une augmentation de la fréquence des cas d'allongement de l'intervalle QTc a été relevée chez les patients traités par midostaurine (cf Effets indésirables), cependant, l'origine mécanistique de cette observation n'est pas connue. La prudence est requise en cas d'administration de la midostaurine chez des patients présentant un risque d'allongement de l'intervalle QTc (ex. administration concomitante de médicaments et/ou déséquilibres électrolytiques). La surveillance de l'intervalle QTc à l'ECG doit être envisagée lorsque Rydapt est administré en association avec des médicaments qui sont susceptibles de prolonger l'intervalle QTc.

Toxicité pulmonaire :

Des pneumopathies interstitielles (PI) et des pneumopathies inflammatoires, dans certains cas fatales, sont survenues chez des patients traités par Rydapt en monothérapie ou en association avec une chimiothérapie. L'apparition de symptômes pulmonaires évocateurs d'une PI ou d'une pneumopathie inflammatoire doit être surveillée et Rydapt doit être arrêté chez les patients qui présentent des symptômes pulmonaires évocateurs de PI ou de pneumopathie inflammatoire sans étiologie infectieuse ≥ Grade 3 (NCI CTCAE).

Toxicité embryofœtale et allaitement :

Les femmes enceintes doivent être informées du risque potentiel pour le fœtus ; il doit être recommandé aux femmes en âge de procréer d'effectuer un test de grossesse dans les 7 jours avant le début du traitement par Rydapt et d'utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement par Rydapt et pendant au moins 4 mois après l'arrêt du traitement.

En raison du risque d'effets indésirables graves de Rydapt chez les enfants nourris au lait maternel, les femmes doivent arrêter l'allaitement pendant leur traitement par Rydapt et pendant au moins 4 mois après l'arrêt du traitement (cf Fertilité/Grossesse/Allaitement).

Patients pédiatriques :

Rydapt ne doit pas être utilisé dans la LAM pédiatrique avec des associations de chimiothérapies intensives incluant les anthracyclines, la fludarabine et la cytarabine en raison du risque de reconstitution hématologique prolongée (telle qu'une neutropénie sévère prolongée et une thrombocytopénie) (cf Posologie, Pharmacodynamie).

Insuffisance rénale sévère :

La prudence est requise en cas d'administration de la midostaurine chez des patients ayant une insuffisance rénale sévère ou terminale et ces patients doivent être étroitement surveillés pour détecter tout signe de toxicité (cf Pharmacocinétique).

Interactions :

La prudence est requise lors de la prescription concomitante de la midostaurine avec des médicaments qui sont des inhibiteurs puissants du CYP3A4, incluant entre autres, les antifongiques (ex. kétoconazole), certains antiviraux (ex. ritonavir), les antibiotiques de la famille des macrolides (ex. clarithromycine) et la néfazodone car ces produits peuvent augmenter les concentrations plasmatiques de la midostaurine particulièrement lors d'une initiation ou d'une reprise du traitement par midostaurine (cf Interactions). Il faut privilégier les médicaments qui ne sont pas de puissants inhibiteurs du CYP3A4. Dans les situations où il n'existe pas d'alternative thérapeutique satisfaisante, les patients doivent être étroitement surveillés pour détecter tout signe de toxicité lié à la midostaurine.

Excipients :

Ce médicament contient de l'hydroxystéarate de macrogolglycérol, qui peut provoquer des maux d'estomac et des diarrhées.

Ce médicament contient 666 mg d'alcool (éthanol) par dose de 200 mg (dose journalière maximale), équivalent à 14 vol. % d'éthanol anhydre. La quantité dans une dose de 200 mg de ce médicament équivaut à 17 ml de bière ou 7 ml de vin. La faible quantité d'alcool contenue dans ce médicament n'est pas susceptible d'entraîner d'effet notable. L'alcool peut être nocif pour les patients ayant des problèmes liés à l'alcool, une épilepsie ou des problèmes hépatiques ou au cours de la grossesse ou de l'allaitement.

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Les femmes en âge de procréer doivent être informées que les études animales ont montré que la midostaurine nuit au développement du fœtus. Il est conseillé aux femmes en âge de procréer qui sont sexuellement actives d'effectuer un test de grossesse dans les 7 jours précédant le début du traitement par Rydapt et d'utiliser une contraception efficace (méthodes qui permettent des taux de grossesse inférieurs à 1 %) lors de l'utilisation de Rydapt et pendant au moins 4 mois après avoir arrêté le traitement par Rydapt.

La midostaurine peut nuire au développement du fœtus lorsqu'elle est administrée à une femme enceinte. Aucune étude appropriée et bien contrôlée n'a été menée chez les femmes enceintes. Les études de reproduction chez les rats et les lapins ont démontré que la midostaurine est fœtotoxique (cf Sécurité préclinique). Rydapt n'est pas recommandé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception. Les femmes enceintes doivent être informées du risque potentiel pour le fœtus.

On ne sait pas si la midostaurine ou ses métabolites actifs sont excrétés dans le lait humain. Les données disponibles chez l'animal ont montré que la midostaurine et ses métabolites actifs passent dans le lait des rates allaitantes. L'allaitement doit être arrêté pendant le traitement par Rydapt et pendant au moins 4 mois après l'arrêt du traitement.

Aucune donnée n'est disponible sur l'effet de Rydapt sur la fertilité humaine. Les études menées chez l'animal ont montré une altération de la fertilité (cf Sécurité préclinique).

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Les cas rapportés de surdosage chez l'Homme sont très limités. Des doses uniques allant jusqu'à 600 mg ont été administrées avec une tolérance immédiate acceptable. Les effets indésirables observés étaient des diarrhées, des douleurs abdominales et des vomissements.

Il n'existe pas d'antidote spécifique pour la midostaurine. En cas de surdosage, les patients doivent être étroitement surveillés pour repérer tout signe ou symptôme évocateur d'effet indésirable, et un traitement symptomatique et de support appropriés doivent être initiés.

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En raison d'une toxicité limitant la dose, les niveaux d'exposition thérapeutiques cliniques n'ont pas pu être atteints chez l'animal. Tous les résultats obtenus chez l'animal décrits ci-dessous ont été observés à une exposition à la midostaurine significativement inférieure aux niveaux thérapeutiques.

Pharmacologie de sécurité et toxicité à dose unique/répétée :

Les études de pharmacologie de sécurité indiquent que la midostaurine n'interfère probablement pas avec les fonctions vitales du système nerveux central. In vitro, la midostaurine n'a pas inhibé l'activité du canal hERG jusqu'à la limite de solubilité de 12 µM. Les deux principaux métabolites chez l'homme, le CGP52421 et le CGP62221 (également testés à la limite de solubilité), ont inhibé le courant hERG avec des marges de sécurité modérées. Au cours des études en doses répétées chez le chien, une diminution de la fréquence cardiaque, une prolongation de l'intervalle PQ, et des blocs auriculo-ventriculaires sporadiques ont été observés chez des animaux individuels.

Lors des études en doses répétées, les organes cibles pour la toxicité ont été le tractus gastro-intestinal (vomissements chez les chiens et les singes, diarrhées et altération de la muqueuse), les testicules (diminution de la spermatogenèse), la moelle osseuse (hypocellularité) et les organes lymphoïdes (déplétion/atrophie). L'effet sur la moelle osseuse et les organes lymphoïdes a été accompagné de changements hématologiques, à savoir une diminution des globules blancs, des lymphocytes et des paramètres érythrocytaires. Une augmentation des taux d'enzymes hépatiques (ALAT et ASAT) a toujours été observée chez les rats, les chiens et les singes dans les études à long terme d'une durée ≥ 3 mois, sans corrélations histopathologiques.

Reprotoxicité :

Lors des études de fertilité chez le rat, la midostaurine a été associée à une réduction de la fertilité, une dégénérescence et une atrophie testiculaires, une diminution de la motilité des spermatozoïdes, une oligospermie/une aspermie, une augmentation des résorptions, une diminution du taux de grossesse et du nombre d'implantations et d'embryons vivants.

Lors des études sur le développement embryo-fœtal chez le rat et le lapin, une augmentation du nombre de résorptions tardives, une réduction du poids fœtal et de l'ossification squelettique ont été observées.

Lors d'une étude sur le développement pré- et post-natal, une dystocie maternelle et une réduction de la taille des portées, un poids corporel plus faible des petits, une accélération de l'ouverture complète des yeux et un retard du développement de la réponse de sursaut au bruit ont été observés.

Études sur des animaux juvéniles :

Lors d' une étude de toxicité sur des rats juvéniles, la midostaurine a été administrée entre le 7^e et le 70^e jour post-partum. Une réduction du poids corporel, une hémorragie et une infiltration de cellules mixtes dans les poumons, ainsi qu'une érythrocytose/érythrophagocytose dans les ganglions lymphatiques mésentériques, ont été observées. Il n'y a eu aucun effet sur le développement physique, les fonctions sensorielles ou les fonctions comportementales. L'indice d'accouplement, l'indice de fertilité et le taux de conception ont été réduits aux doses de 0, 5 et 15 mg/kg/jour, mais pas à la dose de 2 mg/kg/jour.

Génotoxicité :

Les études de génotoxicité in vitro et in vivo couvrant les critères d'évaluation de génotoxicité importants n'ont montré aucun signe d'activité mutagène ou clastogène. Aucune étude de carcinogénicité n'a été réalisée.

Évaluation du risque environnemental :

Les études d'évaluation du risque environnemental ont montré que la midostaurine est potentiellement persistante, a un potentiel de bioaccumulation et est potentiellement toxique pour l'environnement.

Durée de conservation : 3 ans.

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation concernant la température.

A conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de l'humidité.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence européenne du médicament : http://www.ema.europa.eu.

Titulaire de l'AMM : Novartis Europharm Limited, Vista Building, Elm Park, Merrion Road, Dublin 4, Irlande.