SKYCLARYS 50 mg gél

Gélule (opaque, portant la mention « RTA 408 » imprimée à l'encre blanche sur le corps vert clair et la mention « 50 » imprimée à l'encre blanche sur la coiffe bleue ; de taille 0, de 21,7 ± 0,3 mm de longueur, diamètre extérieur de la coiffe de 7,64 ± 0,06 mm).
Flacon de 90. Boîte de 1.

Chaque gélule contient 50 mg d'omavéloxolone.

Skyclarys est indiqué dans le traitement de l'ataxie de Friedreich chez les adultes et les adolescents âgés de 16 ans et plus.

Augmentation des transaminases

Dans les études cliniques menées chez des patients atteints d'ataxie de Friedreich, le traitement par l'omavéloxolone a entraîné des augmentations de l'alanine aminotransférase (ALAT) et de l'aspartate aminotransférase (ASAT) (voir rubrique Effets indésirables). Des augmentations des transaminases à des taux ≥ 3 x la limite supérieure de la normale (LSN) ont été rapportées pendant le traitement chez 29,4 % des patients, les valeurs maximales étant observées chez la majorité des patients au cours des 12 premières semaines de traitement. Les augmentations initiales ont été suivies d'une tendance à la normalisation.

Les taux des ALAT, des ASAT et de bilirubine totale doivent être contrôlés avant l'instauration du traitement par l'omavéloxolone, une fois par mois pendant les trois premiers mois de traitement et à intervalles réguliers ensuite en fonction du tableau clinique. En cas d'augmentation des ALAT ou des ASAT à un taux > 5 x LSN, le traitement par l'omavéloxolone doit être arrêté immédiatement et un bilan hépatique de contrôle doit être réalisé le plus tôt possible. En cas de stabilisation ou de résolution des anomalies des paramètres biologiques, le traitement par l'omavéloxolone peut être repris. En cas d'augmentation des ALAT ou des ASAT à un taux > 3 x LSN et de la bilirubine à un taux > 2 x LSN, le traitement par l'omavéloxolone doit être arrêté immédiatement et un bilan hépatique de contrôle doit être réalisé. Les contrôles doivent être poursuivis comme approprié. Après la stabilisation ou la résolution des anomalies des paramètres biologiques, le traitement par Skyclarys peut être repris, avec des contrôles de la fonction hépatique à la fréquence appropriée.

Interactions avec d'autres médicaments

L'omavéloxolone est métabolisée principalement par le CYP3A4 (voir rubrique Pharmacocinétique). L'administration concomitante d'inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A4 peut entraîner une augmentation significative de l'exposition systémique à l'omavéloxolone (voir rubrique Interactions). Si l'administration concomitante d'inhibiteurs puissants ou modérés ne peut être évitée, une réduction de la dose d'omavéloxolone et une surveillance doivent être envisagées (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

L'administration concomitante d'inducteurs puissants ou modérés du CYP3A4 peut entraîner une diminution significative de l'exposition à l'omavéloxolone (voir rubrique Interactions), ce qui peut entraîner une diminution de l'efficacité de l'omavéloxolone. Les patients traités par l'omavéloxolone doivent être avertis qu'ils doivent éviter l'utilisation concomitante d'inducteurs du CYP3A4 pendant le traitement par l'omavéloxolone. Si possible, l'utilisation d'autres médicaments doit être envisagée (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Interactions).

Anomalies lipidiques

Le traitement par l'omavéloxolone peut entraîner des augmentations du taux de cholestérol à lipoprotéines de faible densité (LDL) et des diminutions du taux de cholestérol à lipoprotéines de haute densité (HDL). Les paramètres lipidiques doivent être dosés avant l'instauration du traitement par l'omavéloxolone et contrôlés à intervalles réguliers pendant le traitement. Les anomalies lipidiques doivent être traitées conformément aux recommandations cliniques standard.

Augmentation du peptide natriurétique de type B (BNP)

Le traitement par l'omavéloxolone peut entraîner des augmentations du taux de BNP, mais sans augmentation concomitante de la pression artérielle ni événements associés de surcharge hydrique ou d'insuffisance cardiaque congestive. Dans l'étude 1, 13,7 % au total des patients traités par Skyclarys ont présenté une augmentation du taux de BNP par rapport à la valeur initiale et un taux supérieur à la LSN (100 pg/mL), contre 3,8 % des patients recevant le placebo. L'incidence de l'augmentation du taux de BNP au-dessus de 200 pg/mL était de 3,9 % chez les patients traités par Skyclarys. On ne sait pas si les augmentations du BNP observées dans l'étude 1 sont liées à Skyclarys ou à la cardiopathie associée à l'ataxie de Friedreich.

Dans une étude menée avec une substance apparentée chez des patients diabétiques présentant une maladie rénale chronique (MRC), une incidence plus élevée d'événements d'insuffisance cardiaque due à la surcharge hydrique a été observée chez les patients atteints de MRC de stade 4. Un taux initial de BNP > 200 pg/mL et des antécédents d'hospitalisation pour insuffisance cardiaque congestive ont été identifiés comme des facteurs de risque d'insuffisance cardiaque chez les patients qui présentaient une MRC de stade 4, mais pas chez les patients atteints de MRC de stade 3b.

La cardiomyopathie et le diabète sont fréquents chez les patients atteints d'ataxie de Friedreich. Le taux de BNP doit être contrôlé avant le traitement et à intervalles réguliers pendant le traitement. Les patients doivent être informés des signes et symptômes d'insuffisance cardiaque congestive associée à une surcharge hydrique, tels que prise de poids subite (≥ 1,4 kg en une journée ou ≥ 2,3 kg en une semaine), œdème périphérique et essoufflement. En cas d'apparition de signes et symptômes de surcharge hydrique, le taux de BNP (ou de NT-proBNP) doit être contrôlé et la surcharge hydrique doit être traitée conformément aux recommandations de bonne pratique. Le traitement par Skyclarys doit être interrompu pendant le traitement de la surcharge hydrique. Si la surcharge hydrique ne peut pas être traitée de façon appropriée, le traitement par Skyclarys doit être arrêté. Des contrôles plus fréquents, en fonction du jugement clinique, sont fortement recommandés chez les patients ayant des antécédents récents d'hospitalisation pour une surcharge hydrique due à la cardiomyopathie sous-jacente, chez les patients diabétiques présentant une MRC de stade 4 ou chez les patients présentant d'autres étiologies.

Perte de poids

Le traitement par Skyclarys peut entraîner de légères pertes de poids. Il doit être recommandé aux patients de contrôler leur poids régulièrement. Des investigations supplémentaires doivent être réalisées en cas de perte de poids inexpliquée ou cliniquement significative.

Skyclarys contient du sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c'est-à-dire qu'il est essentiellement « sans sodium ».

Grossesse

Il n'existe pas de données sur l'utilisation de l'omavéloxolone chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique Sécurité préclinique).

Skyclarys ne doit pas être utilisé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception. Les patientes doivent utiliser une contraception efficace avant le début du traitement par Skyclarys, pendant le traitement et pendant 28 jours après l'arrêt du traitement.

Skyclarys peut diminuer l'efficacité des contraceptifs hormonaux (voir rubrique Interactions). Les patientes doivent être informées qu'elles doivent éviter l'utilisation concomitante de contraceptifs hormonaux combinés (par exemple contraceptifs oraux, dispositifs transdermiques, anneau). Il doit être recommandé aux patientes qui utilisent des contraceptifs hormonaux d'avoir recours à une autre méthode de contraception (par exemple dispositif intra-utérin non hormonal) ou à une méthode non hormonale supplémentaire (par exemple préservatifs) pendant le traitement par Skyclarys et pendant 28 jours après l'arrêt du traitement.

Allaitement

Il n'existe pas de données sur l'excrétion de l'omavéloxolone dans le lait maternel. Chez la rate allaitante, l'omavéloxolone est excrétée dans le lait et des effets liés au médicament ont été observés chez les petits (voir rubrique Sécurité préclinique). Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. Skyclarys ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement.

Fertilité

Il n'existe pas de données concernant les effets de Skyclarys sur la fertilité humaine. Les données chez l'animal n'indiquent pas d'altération de la fertilité mâle ou femelle (voir rubrique Sécurité préclinique).

L'omavéloxolone peut avoir une influence mineure sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Une fatigue peut survenir après la prise d'omavéloxolone (voir rubrique Effets indésirables).

Il n'existe pas d'antidote spécifique à Skyclarys. En cas de surdosage, les patients doivent être étroitement surveillés et un traitement symptomatique approprié doit être instauré.

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, génotoxicité et cancérogenèse n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.

Selon les données d'une batterie de tests de mutagénicité in vitro et in vivo, l'omavéloxolone est considérée comme ayant un faible potentiel génotoxique. L'omavéloxolone n'a pas été cancérogène dans une étude de cancérogenèse de 6 mois chez la souris rasH2 jusqu'aux doses correspondant à environ 14,6 fois et 54,5 fois (chez les mâles et les femelles respectivement) la dose maximale recommandée chez l'homme (DMRH) sur la base de l'exposition systémique (ASC) chez les patients atteints d'ataxie de Friedreich.

Les données précliniques ont montré des toxicités liées à l'omavéloxolone. Chez le rat, une atteinte rénale irréversible (dégénérescence tubulaire multifocale/régénérescence accompagnées d'une protéinurie) a été observée aux doses cliniquement pertinentes chez le rat après le 28^e jour d'administration quotidienne par voie orale d'une période allant jusqu'à 6 mois. De plus, des anomalies réversibles de type hyperplasie de l'appareil gastro-intestinal (pré-estomac, œsophage, larynx) ont été observées chez le rat et le singe dès le 28^e jour d'administration d'une période allant jusqu'à 6 mois et 9 mois chez le rat et le singe respectivement. Au 6^éme mois de traitement à la dose la plus haute, une hyperplasie de l'épithélium malpighien avait entraîné un carcinome épidermoïde envahissant l'estomac glandulaire et non glandulaire chez un rat mâle.

Fertilité et développement embryonnaire précoce

L'omavéloxolone administrée par voie orale aux doses de 1, 3 et 10 mg/kg/jour chez des rats mâles pendant 28 jours avant l'accouplement et pendant toute la période d'accouplement et chez des rates pendant 14 jours avant l'accouplement, pendant la période d'accouplement et jusqu'au jour 7 de gestation, n'a pas altéré la fertilité mâle ou femelle. Cependant, des pertes et résorptions embryonnaires pré- et post-implantation et une diminution du nombre d'embryons viables ont été observées à la dose correspondant à environ 6 fois la dose maximale recommandée chez l'homme (DMRH) sur la base de l'exposition systémique. Il n'a pas été observé d'effets en termes de pertes pré- et post-implantation à la dose correspondant à environ 2 fois la DMRH sur la base de l'exposition systémique.

Développement embryonnaire et fœtal

Dans une étude de toxicité embryonnaire et fœtale chez le rat, il n'a pas été détecté de toxicité maternelle ni d'anomalies embryonnaires ou fœtales à une dose orale correspondant à environ 6 fois la DMRH sur la base de l'exposition systémique. Cependant, aux doses induisant des expositions correspondant à 19 fois l'exposition à la DMRH, des pertes et résorptions post-implantations ainsi que des diminutions du nombre de fœtus viables, de la taille des portées et du poids des fœtus ont été observées. Une étude du développement embryonnaire et fœtal chez le lapin a montré une toxicité maternelle associée à des mises bas prématurées et avortements ainsi qu'à un poids faible des fœtus à une dose induisant une exposition inférieure (de 0,7 fois) à l'exposition à la DMRH ; dans la même étude toutefois, il n'a pas été observé de malformations fœtales à la dose correspondant à environ 1,4 fois la DMRH sur la base de l'exposition systémique.

Développement pré- et post-natal

Dans une étude du développement pré- et post-natal chez le rat, l'administration d'omavéloxolone aux doses de 1, 3 et 10 mg/kg/jour pendant la période d'organogenèse et jusqu'à l'allaitement a entraîné une augmentation du pourcentage de portées avec des petits mort-nés, à une réduction de la survie des petits de la première génération et à une diminution du poids moyen des petits. Il a été observé une diminution de la fonction de reproduction (diminution des nombres moyens de corps jaunes et de sites d'implantation) chez les femelles F1 et un retard de maturation sexuelle chez les mâles F1 à la dose correspondant à environ 6 fois la DMRH sur la base de l'exposition systémique. Il n'a pas été constaté d'effets indésirables à la dose correspondant à environ 2 fois la DMRH sur la base de l'exposition systémique. Des augmentations dose-dépendantes des concentrations plasmatiques de l'omavéloxolone dues à l'excrétion de l'omavéloxolone dans le lait ont été observées chez les petits. Les effets étaient directement corrélés à l'exposition à l'omavéloxolone.

4 ans

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.