SUVREZA 10 mg/10 mg cp pellic

Comprimé pelliculé (blanc à blanc cassé, rond, biconvexe, d'environ 9,1 mm de diamètre).
Boîte de 30 ou de 90, sous plaquettes.

Pour un comprimé pelliculé :

Rosuvastatine (sous forme de rosuvastatine calcique) : 10 mg
Ézétimibe : 10 mg

Excipient(s) à effet notoire :

Chaque comprimé pelliculé contient 210,9 mg de lactose (sous forme de lactose monohydraté).

Hypercholestérolémie primaire/hypercholestérolémie familiale homozygote (HFHo)

SUVREZA 10 mg/10 mg, comprimé pelliculé est une association à dose fixe indiquée en complément du régime alimentaire pour le traitement de l'hypercholestérolémie primaire (familiale hétérozygote et non familiale) ou de l'hypercholestérolémie familiale homozygote chez les patients adultes :

• qui ne sont pas contrôlés de manière adéquate par une statine seule ;
• qui sont contrôlés de manière adéquate par la rosuvastatine et l'ézétimibe administrés simultanément aux mêmes doses que dans l'association fixe, mais sous forme de produits distincts.

Prévention des événements cardiovasculaires

SUVREZA 10 mg/10 mg, comprimé pelliculé est une association à dose fixe indiquée en traitement de substitution chez les patients adultes contrôlés de manière adéquate avec la rosuvastatine et l'ézétimibe administrés simultanément aux mêmes doses, mais en tant que produits distincts, pour réduire le risque d'événements cardiovasculaires chez les patients atteints de maladie coronarienne et ayant un antécédent de syndrome coronarien aigu (SCA).

Effets musculo-squelettiques

Des effets musculo-squelettiques, tels que myalgie, myopathie et rarement rhabdomyolyse, ont été rapportés chez des patients traités par rosuvastatine à toutes les doses, et en particulier à des doses > 20 mg.

Dans le cadre de la surveillance depuis la mise sur le marché de l'ézétimibe, des cas de myopathie et de rhabdomyolyse ont été rapportés. Toutefois, une rhabdomyolyse a été rapportée très rarement avec l'ézétimibe en monothérapie et très rarement lorsque l'ézétimibe était associé à d'autres agents connus pour être associés à un risque accru de rhabdomyolyse.

Si une myopathie est suspectée sur la base de symptômes musculaires ou est confirmée par un taux de créatine phosphokinase (CPK), SUVREZA 10 mg/10 mg, comprimé pelliculé et tous les autres agents connus pour être associés à un risque accru de rhabdomyolyse que le patient prend en concomitance doivent être immédiatement interrompus. Tous les patients chez lesquels un traitement par SUVREZA 10 mg/10 mg, comprimé pelliculé est initié doivent être informés du risque de myopathie et recevoir la consigne de signaler rapidement toutes douleur, sensibilité ou faiblesse musculaires inexpliquées (voir rubrique Effets indésirables).

Dans quelques cas, il a été rapporté que les statines induisaient de novo ou aggravaient une myasthénie préexistante ou une myasthénie oculaire (voir rubrique Effets indésirables). SUVREZA 10 mg/10 mg, comprimé pelliculé doit être arrêté en cas d'aggravation des symptômes. Des récurrences ont été rapportées lorsque la même statine ou une statine différente a été (ré)administrée.

Mesure de la créatine kinase

La créatine kinase (CK) ne doit pas être mesurée à la suite d'exercices physiques intenses ou en présence d'une autre cause plausible d'augmentation de la CK, qui pourraient fausser l'interprétation des résultats. Si les taux initiaux de CK du patient sont significativement élevés (> 5 fois LSN), un test de confirmation doit être réalisé dans les 5 à 7 jours. Si ce second test confirme un taux initial de CK > 5 fois LSN, le traitement ne doit pas être instauré.

Avant le traitement

La prudence s'impose chez les patients présentant des facteurs de prédisposition au développement d'une myopathie/rhabdomyolyse. Ces facteurs comprennent :

• Insuffisance rénale ;
• Hypothyroïdie ;
• Antécédents personnels ou familiaux de troubles musculaires héréditaires ;
• Antécédents de toxicité musculaire avec un autre inhibiteur de l'HMG-CoA réductase ou avec un fibrate ;
• Alcoolisme ;
• Age > 70 ans ;
• Situations dans lesquelles une augmentation des taux plasmatiques peut se produire (voir rubriques Posologie et mode d'administration, Interactions et Pharmacocinétique) ;
• Utilisation concomitante de fibrates.

Chez ces patients, le risque lié au traitement doit être pris en compte au regard du bénéfice éventuel et une surveillance clinique est recommandée. Si les taux initiaux de CK sont significativement élevés (> 5 fois LSN), le traitement ne doit pas être instauré.

Pendant le traitement

Les patients doivent recevoir la consigne de signaler immédiatement toutes douleur, faiblesse ou crampes musculaires inexpliquées, en particulier si celles-ci s'accompagnent d'un malaise ou de fièvre. Les taux de CK doivent être mesurés chez ces patients. Le traitement doit être interrompu si les taux de CK sont significativement élevés (> 5 x LSN) ou si les symptômes musculaires sont sévères et entraînent une gêne quotidienne (même si les taux de CK sont ≤ 5 x LSN). Si les symptômes disparaissent et que les taux de CK reviennent à la normale, il convient alors d'envisager de réintroduire la rosuvastatine ou un autre inhibiteur de l'HMG-CoA réductase à la dose la plus faible, en surveillant étroitement le patient. La surveillance de routine des taux de CK chez les patients asymptomatiques n'est pas justifiée.

De très rares cas de myopathie nécrosante à médiation immunitaire (MNMI) ont été rapportés pendant ou après un traitement par des statines, dont la rosuvastatine. Sur le plan clinique, la MNMI se caractérise par une faiblesse musculaire proximale et des taux sériques de créatine kinase élevés, qui persistent malgré l'interruption du traitement par statine.

Au cours des essais cliniques, aucune augmentation des effets musculo-squelettiques n'a été mise en évidence parmi le petit nombre de patients recevant de la rosuvastatine avec un traitement concomitant. Toutefois, une augmentation de l'incidence de myosite et de myopathie a été observée chez les patients recevant d'autres inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase conjointement à des dérivés de l'acide fibrique, dont le gemfibrozil, la ciclosporine, l'acide nicotinique, les antifongiques azolés, les inhibiteurs de protéases et les antibiotiques macrolides.

Le gemfibrozil augmente le risque de myopathie lorsqu'il est associé avec certains inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase. Par conséquent, l'association de rosuvastatine et gemfibrozil n'est pas recommandée. Le bénéfice complémentaire obtenu sur les paramètres lipidiques en associant la rosuvastatine avec des fibrates ou de la niacine doit être pesé avec prudence par rapport aux risques potentiels de telles associations.

SUVREZA 10 mg/10 mg, comprimé pelliculé ne doit pas être utilisé chez des patients présentant une affection aiguë grave suggérant une myopathie ou prédisposant au développement d'une insuffisance rénale secondaire à une rhabdomyolyse (par ex. sepsis, hypotension, intervention chirurgicale majeure, traumatisme, troubles métaboliques, endocriniens et électrolytiques sévères, ou crises convulsives non contrôlées).

Effets hépatiques

Dans des essais contrôlés de co-administration chez des patients recevant de l'ézétimibe avec une statine, des élévations consécutives des taux de transaminases (≥ 3 fois LSN) ont été observées.

Il est recommandé de réaliser des tests de la fonction hépatique avant l'initiation du traitement et 3 mois après celle-ci. La rosuvastatine doit être interrompue ou la dose doit être réduite si le taux de transaminases sériques est supérieur à 3 fois la LSN.

Chez les patients présentant une hypercholestérolémie secondaire causée par une hypothyroïdie ou un syndrome néphrotique, la maladie sous-jacente doit être traitée avant l'initiation du traitement par rosuvastatine.

En raison des effets inconnus d'une exposition accrue à l'ézétimibe chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère, SUVREZA 10 mg/10 mg, comprimé pelliculé n'est pas recommandé chez ces patients (voir rubrique Pharmacocinétique).

Affection hépatique et consommation d'alcool

Comme avec les autres inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, la rosuvastatine doit être utilisée avec précaution chez les patients qui consomment des quantités excessives d'alcool et/ou ont des antécédents d'affection hépatique.

Effets rénaux

Une protéinurie, détectée à l'aide de bandelettes urinaires et principalement d'origine tubulaire, a été observée chez des patients traités par des doses élevées de rosuvastatine, en particulier avec la dose de 40 mg ; elle était transitoire ou intermittente dans la plupart des cas. La protéinurie ne s'est pas avérée prédictive d'une affection rénale aiguë ou évolutive (voir rubrique Effets indésirables).

Diabète sucré

Certaines données suggèrent que les médicaments de la classe des statines peuvent entraîner une augmentation de la glycémie et peuvent provoquer, chez certains patients à haut risque de développer un diabète, un niveau d'hyperglycémie pour lequel les soins antidiabétiques d'usage sont adaptés. Toutefois, ce risque est pondéré par la réduction du risque vasculaire avec les statines et, par conséquent, il ne doit pas constituer une raison d'arrêter le traitement par statine.

Les patients à risque (glycémie à jeun comprise entre 5,6 et 6,9 mmol/L, IMC > 30 kg/m², taux élevés de triglycérides, hypertension) doivent être surveillés à la fois sur le plan clinique et sur le plan biochimique, conformément aux recommandations nationales.

Dans l'étude JUPITER, la fréquence globale rapportée de diabète sucré était de 2,8 % sous rosuvastatine et de 2,3 % sous placebo, principalement chez les patients dont la glycémie à jeun était comprise entre 5,6 et 6,9 mmol/L.

Pneumopathie interstitielle

Des cas exceptionnels de pneumopathie interstitielle ont été rapportés avec certaines statines, en particulier dans le cadre de traitement à long terme (voir rubrique Effets indésirables). Le tableau clinique peut comprendre dyspnée, toux non productive et altération de l'état général (fatigue, perte de poids et fièvre). En cas de suspicion de développement d'une pneumopathie interstitielle, le traitement par statine doit être interrompu.

Effets indésirables cutanés sévères

Des effets indésirables cutanés sévères, y compris un syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) et un syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS), pouvant engager le pronostic vital ou être fatals, ont été rapportés avec la rosuvastatine. Au moment de la prescription, les patients doivent être informés des signes et symptômes de réactions cutanées sévères, puis être étroitement surveillés. En cas d'apparition de signes et symptômes évocateurs d'une telle réaction, le traitement par SUVREZA 10 mg/10 mg, comprimé pelliculé doit être interrompu immédiatement et un traitement alternatif doit être envisagé.

Si le patient a développé une réaction grave telle qu'un SSJ ou un DRESS lors de l'utilisation de SUVREZA 10 mg/10 mg, comprimé pelliculé, le traitement par SUVREZA 10 mg/10 mg, comprimé pelliculé ne doit en aucun cas être réinstauré chez ce patient.

Inhibiteurs de protéases

Une augmentation de l'exposition systémique à la rosuvastatine a été observée chez des sujets recevant de la rosuvastatine de façon concomitante avec divers inhibiteurs de protéases associés à du ritonavir. Lors de l'initiation et de l'augmentation des doses de rosuvastatine chez des patients traités par inhibiteurs de protéases, il faut tenir compte à la fois du bénéfice hypolipidémiant lié à l'utilisation de SUVREZA 10 mg/10 mg, comprimé pelliculé chez des patients atteints du VIH recevant des inhibiteurs de protéases et de l'augmentation possible des concentrations plasmatiques de la rosuvastatine. L'utilisation concomitante avec certains inhibiteurs de protéases n'est pas recommandée sauf si la dose de rosuvastatine est ajustée (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Interactions).

Fibrates

La sécurité et l'efficacité de l'ézétimibe administré avec des fibrates n'ont pas été établies (voir ci-dessus et rubriques Contre-indications et Interactions).

En cas de suspicion de lithiase biliaire chez un patient recevant SUVREZA 10 mg/10 mg, comprimé pelliculé et du fénofibrate, il est indiqué de procéder à des examens de la vésicule biliaire et ce traitement doit être interrompu (voir rubriques Interactions et Effets indésirables).

Anticoagulants

Si SUVREZA 10 mg/10 mg, comprimé pelliculé est associé à la warfarine, un autre anticoagulant coumarinique ou de la fluindione, l'INR (International Normalised Ratio) doit être surveillé de manière appropriée (voir rubrique Interactions).

Acide fusidique

SUVREZA 10 mg/10 mg, comprimé pelliculé ne doit pas être co-administré avec des formes systémiques d'acide fusidique ni dans les 7 jours suivant l'arrêt d'un traitement par acide fusidique. Chez les patients pour lesquels l'utilisation d'acide fusidique systémique est considérée comme essentielle, le traitement par statine doit être interrompu pendant toute la durée du traitement par acide fusidique. Des cas de rhabdomyolyse (incluant des cas fatals) ont été rapportés chez des patients recevant une association d'acide fusidique et de statines (voir rubrique Interactions). Les patients doivent recevoir la consigne de consulter immédiatement un médecin s'ils présentent tout symptôme de faiblesse, douleur ou sensibilité musculaires.

Le traitement par statine peut être réinstauré sept jours après la dernière dose d'acide fusidique.

Dans des circonstances exceptionnelles, où une utilisation prolongée d'acide fusidique systémique est nécessaire, par ex. pour le traitement d'infections sévères, la nécessité d'une co-administration de SUVREZA 10 mg/10 mg, comprimé pelliculé et d'acide fusidique ne doit être envisagée qu'au cas par cas et sous étroite surveillance médicale.

Origine ethnique

Les études de pharmacocinétique montrent une augmentation de l'exposition à la rosuvastatine chez les sujets asiatiques par rapport aux sujets caucasiens (voir rubriques Posologie et mode d'administration, Contre-indications et Pharmacocinétique).

Population pédiatrique

SUVREZA 10 mg/10 mg, comprimé pelliculé n'est pas recommandé pour une utilisation chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans en raison de données insuffisantes concernant la sécurité et l'efficacité.

Excipients

SUVREZA 10 mg/10 mg, comprimé pelliculé contient du lactose et du sodium.

Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé, c'est-à-dire qu'il est essentiellement « sans sodium ».

SUVREZA 10 mg/10 mg, comprimé pelliculé est contre-indiqué pendant la grossesse et l'allaitement (voir rubrique Contre-indications). Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace.

Grossesse

Aucune donnée clinique n'est disponible sur l'utilisation d'ézétimibe pendant la grossesse. Les études effectuées chez l'animal sur l'utilisation d'ézétimibe en monothérapie n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la grossesse, le développement embryofœtal, la naissance ou le développement postnatal (voir rubrique Sécurité préclinique).

Etant donné que le cholestérol et d'autres produits de la biosynthèse du cholestérol sont essentiels au développement du fœtus, le risque potentiel lié à l'inhibition de l'HMG-CoA réductase l'emporte sur le bénéfice attendu du traitement pendant la grossesse. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence de façon limitée une toxicité sur la reproduction (voir rubrique Sécurité préclinique). Si une patiente débute une grossesse durant l'utilisation de SUVREZA 10 mg/10 mg, comprimé pelliculé, le traitement doit être immédiatement interrompu.

Allaitement

Les études effectuées chez le rat ont montré que l'ézétimibe est excrété dans le lait maternel. On ne sait pas si l'ézétimibe est excrété dans le lait maternel chez la femme.

Chez le rat, la rosuvastatine est excrétée dans le lait maternel. Il n'existe pas de données sur l'excrétion dans le lait maternel chez la femme (voir rubrique Contre-indications).

Fertilité

Il n'existe aucune donnée d'essai clinique disponible sur les effets de l'ézétimibe ou de la rosuvastatine sur la fertilité humaine. L'ézétimibe n'a eu aucun effet sur la fertilité des rats mâles ou femelles ; la rosuvastatine à des doses élevées a montré une toxicité testiculaire chez les singes et les chiens (voir rubrique Sécurité préclinique).

Aucune étude n'a été réalisée concernant les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Cependant, lors de la conduite de véhicules ou de l'utilisation de machines, il faut tenir compte du fait que des vertiges ont été rapportés.

En cas de surdosage, il convient de mettre en place des mesures symptomatiques et de soutien.

Ézétimibe

Dans les études cliniques, l'administration d'ézétimibe à la dose de 50 mg/jour chez 15 sujets sains sur une période allant jusqu'à 14 jours, ou à la dose de 40 mg/jour chez 18 patients atteints d'hypercholestérolémie primaire sur une période allant jusqu'à 56 jours, a généralement été bien tolérée. Chez l'animal, aucune toxicité n'a été observée après l'administration de doses uniques par voie orale de 5 000 mg/kg d'ézétimibe chez le rat et la souris et de 3 000 mg/kg chez le chien.

Quelques cas de surdosage ont été rapportés avec l'ézétimibe ; la plupart n'ont pas été associés à des effets indésirables. Les effets indésirables rapportés n'ont pas été graves.

Rosuvastatine

La fonction hépatique et les taux de CK doivent être surveillés. Il est peu probable que l'hémodialyse apporte un bénéfice.

Dans les études portant sur la co-administration des statines avec de l'ézétimibe, les effets toxiques observés étaient essentiellement ceux typiquement associés aux statines. Certains des effets toxiques étaient plus prononcés que ceux observés durant le traitement avec des statines seules. Ceci est attribué aux interactions pharmacocinétiques et pharmacodynamiques dans le cadre du traitement en association. Aucune interaction de ce type ne s'est produite dans les études cliniques. Des myopathies se sont produites chez le rat uniquement lors d'expositions à des doses qui étaient plusieurs fois supérieures à la dose thérapeutique chez l'homme (environ 20 fois le niveau de l'ASC des statines et 500 à 2 000 fois le niveau de l'ASC des métabolites actifs).

La co-administration des statines avec de l'ézétimibe n'a pas été tératogène chez le rat. Chez des lapines gravides, un petit nombre d'anomalies squelettiques (vertèbres thoraciques et caudales fusionnées, nombre réduit de vertèbres caudales) a été observé.

Dans une série de tests in vivo et in vitro, l'ézétimibe, administré seul ou en association avec des statines, n'a montré aucun potentiel génotoxique.

Ézétimibe

Les études chez l'animal sur la toxicité chronique de l'ézétimibe n'ont identifié aucun organe cible pour les effets toxiques. Chez des chiens traités pendant quatre semaines par ézétimibe (≥ 0,03 mg/kg/jour), la concentration de cholestérol dans la bile était multipliée par 2,5 à 3,5. Toutefois, dans une étude d'un an sur des chiens recevant des doses allant jusqu'à 300 mg/kg/jour, aucune augmentation de l'incidence de lithiase biliaire ou d'autres effets hépatobiliaires n'a été observée. La portée de ces données chez l'homme est inconnue. Un risque lithogène associé à l'utilisation d'ézétimibe à des doses thérapeutiques ne peut pas être exclu.

Les résultats des tests de carcinogénicité à long terme réalisés sur l'ézétimibe étaient négatifs.

L'ézétimibe n'a pas eu d'effet sur la fertilité des rats mâles ou femelles, il ne s'est pas montré tératogène chez le rat ou le lapin, et n'a pas affecté le développement prénatal ou postnatal. L'ézétimibe a traversé la barrière placentaire chez les rates et les lapines gravides ayant reçu des doses répétées de 1 000 mg/kg/jour.

Rosuvastatine

Les données précliniques basées sur des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, génotoxicité et carcinogénicité n'ont pas mis en évidence de risque particulier pour l'homme. Les tests spécifiques pour les effets sur l'hERG n'ont pas été évalués. Les effets indésirables non-observés dans les études cliniques, mais observés chez les animaux à des niveaux d'exposition similaires aux taux d'exposition cliniques sont les suivants : dans des études de toxicité à doses répétées, des variations histopathologiques hépatiques probablement dues à l'action pharmacologique de la rosuvastatine ont été observées chez la souris, le rat et, dans une moindre mesure, avec des effets au niveau de la vésicule biliaire chez le chien, mais pas chez le singe. En outre, une toxicité testiculaire a été observée chez le singe et le chien à des doses plus élevées.

Une toxicité sur la reproduction a été mise en évidence chez le rat, avec une réduction de la taille et du poids de la portée ainsi que du nombre de jeunes survivants à des doses materno-toxiques, pour des expositions systémiques plusieurs fois supérieures aux niveaux d'exposition liés aux doses thérapeutiques.

3 ans

A conserver à une température ne dépassant pas 30 °C, dans l'emballage d'origine, à l'abri de la lumière et de l'humidité.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Liste I