TECFIDERA 120 mg gél gastrorésis

Tecfidera 120 mg, gélules gastro-résistantes

Gélule gastro-résistante (verte et blanche, de taille 0, portant l'inscription « BG-12 120 mg » et contenant des micro-comprimés).
Boîte de 14, sous plaquettes.

Tecfidera 240 mg, gélules gastro-résistantes

Gélule gastro-résistante (verte, de taille 0, portant l'inscription « BG-12 240 mg » et contenant des micro-comprimés).
Boîte de 56, sous plaquettes.

Tecfidera 120 mg, gélules gastro-résistantes

Chaque gélule gastro-résistante contient 120 mg de diméthyl fumarate.

Tecfidera 240 mg, gélules gastro-résistantes

Chaque gélule gastro-résistante contient 240 mg de diméthyl fumarate.

Tecfidera est indiqué dans le traitement des adultes et des enfants âgés de 13 ans et plus atteints de sclérose en plaques de forme rémittente récurrente (SEP-RR).

Analyses de sang/biologiques

Fonction rénale

Des modifications des résultats des analyses biologiques rénales ont été observées chez des patients ayant été traités par le diméthyl fumarate dans les essais cliniques (voir rubrique Effets indésirables). Les conséquences cliniques de ces modifications ne sont pas connues. Il est recommandé d'évaluer la fonction rénale (par exemple créatinine, urée et analyse d'urines) avant d'instaurer le traitement puis à 3 mois, 6 mois de traitement, ensuite tous les 6 à 12 mois et également en présence de signes cliniques.

Fonction hépatique

Le traitement par le diméthyl fumarate peut provoquer une atteinte hépatique médicamenteuse, incluant une augmentation des taux d'enzymes hépatiques (≥ 3 fois la limite supérieure de la normale [LSN]) et de bilirubine totale (≥ 2 x LSN). Le délai d'apparition peut aller de quelques jours à plusieurs semaines ou être plus long. Une résolution des effets indésirables a été observée après l'arrêt du traitement. Il est recommandé de contrôler les taux de transaminases sériques (par exemple alanine aminotransférase [ALAT], aspartate aminotransférase [ASAT]) et de bilirubine totale avant l'instauration du traitement et pendant le traitement si le tableau clinique le justifie.

Lymphocytes

Les patients traités par Tecfidera peuvent développer une lymphopénie (voir rubrique Effets indésirables). Avant d'instaurer un traitement par Tecfidera, une numération formule sanguine (NFS) complète incluant une numération des lymphocytes, doit être effectuée.

Si le taux des lymphocytes est inférieur à la limite de la normale, il est nécessaire de rechercher de façon approfondie les causes possibles avant l'instauration du traitement. Le diméthyl fumarate n'a pas été étudié chez des patients présentant un faible taux de lymphocytes pré-existant ; la prudence s'impose donc lors du traitement de ces patients. Le traitement ne doit pas être instauré chez les patients présentant une lymphopénie sévère (nombre de lymphocytes < 0,5 x 10⁹/L).

Après le début du traitement, une NFS complète incluant une numération des lymphocytes doit être effectuée tous les 3 mois.

Une vigilance accrue en raison d'un risque majoré de LEMP est recommandée chez les patients présentant une lymphopénie comme suit :

• Le traitement doit être interrompu chez les patients présentant une lymphopénie sévère et prolongée (nombre de lymphocytes < 0,5 x 10⁹/L) persistant pendant plus de 6 mois.
• Chez les patients présentant des réductions modérées et durables du nombre de lymphocytes ≥ 0,5 x 10⁹/L à < 0,8 x 10⁹/L pendant plus de 6 mois, le rapport bénéfice/risque du traitement par Tecfidera doit être réévalué.
• Chez les patients dont le nombre de lymphocytes est inférieur à la limite inférieure de la normale (LIN) telle que définie par l'intervalle de référence du laboratoire local, une surveillance régulière du nombre absolu de lymphocytes est recommandée. D'autres facteurs susceptibles d'augmenter davantage le risque individuel de LEMP doivent être pris en compte (voir la sous-rubrique sur la LEMP ci-dessous).

Le nombre de lymphocytes doit être surveillé jusqu'à normalisation (voir rubrique Pharmacodynamie). Lors du retour à la normale et en l'absence d'alternatives thérapeutiques, la décision concernant la reprise ou non du traitement par Tecfidera après l'arrêt devra alors reposer sur le jugement clinique.

Imagerie par résonance magnétique (IRM)

Avant l'instauration d'un traitement par Tecfidera, une IRM initiale de référence doit être disponible (datant de moins de 3 mois). La surveillance par des examens d'IRM supplémentaires doit être conforme aux recommandations nationales et locales. Envisager la réalisation d'une IRM dans le contexte d'un suivi renforcé chez les patients à risque plus élevé de LEMP. En cas de suspicion clinique de LEMP, une IRM devra être réalisée immédiatement à des fins diagnostiques.

Leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP)

Des cas de LEMP ont été rapportés chez des patients traités par Tecfidera (voir rubrique Effets indésirables). La LEMP est une infection opportuniste causée par le virus de John Cunningham (JCV) qui peut avoir une issue fatale ou entraîner un handicap sévère.

Des cas de LEMP sont survenus avec le diméthyl fumarate et d'autres produits contenant des fumarates dans le cadre de lymphopénies (nombre de lymphocytes inférieur à la LIN). La lymphopénie modérée à sévère prolongée semble augmenter le risque de LEMP avec Tecfidera ; cependant, le risque ne peut être exclu chez les patients présentant une lymphopénie légère.

D'autres facteurs pouvant contribuer à augmenter le risque de LEMP dans le cadre d'une lymphopénie sont :

• durée du traitement par Tecfidera. Des cas de LEMP sont apparus après environ 1 à 5 ans de traitement, bien que le lien exact avec la durée du traitement ne soit pas connu.
• une diminution importante du nombre de lymphocytes T CD4+ et surtout CD8+, qui sont importants pour la défense immunologique (voir rubrique Effets indésirables), et
• un traitement immunosuppresseur ou immunomodulateur préalable (voir ci-dessous).

Les médecins doivent évaluer leurs patients afin de déterminer si les symptômes indiquent un dysfonctionnement neurologique et, si c'est le cas, si ces symptômes sont typiques de la SEP ou s'ils peuvent évoquer une LEMP.

Au premier signe ou symptôme évocateur d'une LEMP, le traitement par Tecfidera doit être interrompu et les examens appropriés, y compris la détection de l'ADN du JCV dans le liquide céphalorachidien (LCR) par la méthode quantitative d'amplification en chaîne par polymérase (PCR), doivent être réalisés. Les symptômes de la LEMP peuvent être similaires à ceux d'une poussée de SEP. Les symptômes caractéristiques de la LEMP sont divers tels qu'une faiblesse progressive d'un côté du corps ou un manque de coordination des membres, des troubles visuels et des troubles de la pensée, de la mémoire et de l'orientation entraînant une confusion et des modifications de la personnalité. La progression de ces symptômes évolue sur une durée allant de quelques jours à quelques semaines. Les médecins doivent être particulièrement attentifs aux symptômes évocateurs de la LEMP que le patient peut ne pas remarquer. Il faut également conseiller aux patients d'informer leur partenaire ou leurs soignants de leur traitement, car ils peuvent remarquer des symptômes dont le patient n'est pas conscient.

La LEMP ne peut survenir qu'en présence d'une infection causée par le virus JC. Il faut considérer que l'influence de la lymphopénie sur la précision du test de détection des anticorps anti-JCV dans le sérum n'a pas été étudiée chez les patients traités par le diméthyl fumarate. Il faut également noter qu'un test de détection des anticorps anti-JCV négatif (en présence de taux normaux de lymphocytes) n'exclut pas la possibilité d'une infection ultérieure par le JCV.

Si un patient développe une LEMP, Tecfidera doit être arrêté définitivement.

Traitement antérieur par immunosuppresseurs ou immunomodulateurs

Il n'y a pas d'études évaluant l'efficacité et la tolérance de Tecfidera en relais à d'autres traitements de fond de la maladie. La contribution d'un traitement immunosuppresseur antérieur sur le développement de la LEMP chez les patients traités par le diméthyl fumarate est possible.

Des cas de LEMP ont été rapportés chez des patients ayant auparavant été traités par le natalizumab, pour lequel la LEMP est un risque établi. Les médecins doivent savoir que les cas de LEMP qui surviennent après l'arrêt récent du natalizumab peuvent ne pas présenter de lymphopénie.

En outre, la majorité des cas de LEMP confirmés avec Tecfidera sont survenus chez des patients ayant reçu un traitement immunomodulateur antérieur.

En cas de relais d'un autre traitement de fond de la sclérose en plaques par Tecfidera, la demi-vie et le mode d'action de l'autre traitement doivent être pris en compte afin d'éviter un effet additif sur le système immunitaire et de minimiser le risque de réactivation de la maladie. Une NFS complète est recommandée avant d'instaurer Tecfidera et régulièrement durant le traitement (voir Analyses de sang/biologiques ci-dessus).

Insuffisance rénale ou hépatique sévère

Tecfidera n'a pas été étudié chez des patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique sévère ; le traitement doit être instauré avec prudence chez ces patients (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Pathologie gastro-intestinale active sévère

Tecfidera n'a pas été étudié chez les patients présentant une pathologie gastro-intestinale active sévère ; par conséquent, le traitement doit être instauré avec prudence chez ces patients.

Bouffées congestives

Lors des essais cliniques, 34 % des patients sous Tecfidera ont présenté des bouffées congestives. Pour la majorité des patients présentant des bouffées congestives, ces dernières étaient de sévérité légère ou modérée. Les données issues d'études menées chez des volontaires sains montrent que les bouffées congestives associées au diméthyl fumarate sont probablement médiées par les prostaglandines. Un traitement court par de l'acide acétylsalicylique 75 mg en formulation non gastro-résistante peut être bénéfique pour les patients souffrant de bouffées congestives insupportables (voir rubrique Interactions). Ce traitement a réduit la fréquence et la sévérité des bouffées congestives dans deux études menées chez le volontaire sain.

Lors des essais cliniques, 3 patients sur un total de 2 560 patients sous diméthyl fumarate ont présenté des symptômes de bouffées congestives graves probablement dues à une hypersensibilité ou à des réactions anaphylactoïdes. Sans engager le pronostic vital, ces effets indésirables ont nécessité une hospitalisation. Les prescripteurs et les patients devront être alertés de cette éventualité en cas de réactions graves avec bouffées congestives (voir rubriques Posologie et mode d'administration, Interactions et Effets indésirables).

Réactions anaphylactiques

Des cas d'anaphylaxie/réaction anaphylactoïde ont été rapportés après l'administration de Tecfidera depuis la commercialisation (voir rubrique Effets indésirables). Les symptômes peuvent être : dyspnée, hypoxie, hypotension, angiœdème, rash ou urticaire. Le mécanisme de l'anaphylaxie induite par le diméthyl fumarate n'est pas connu. Ces réactions apparaissent généralement après la première dose, mais peuvent également survenir à tout moment au cours du traitement et peuvent être graves et engager le pronostic vital. Les patients doivent être informés qu'ils doivent arrêter de prendre Tecfidera et consulter immédiatement un médecin s'ils présentent des signes ou symptômes d'anaphylaxie. Le traitement ne doit pas être repris (voir rubrique Effets indésirables).

Infections

Lors des essais de phase III contrôlés versus placebo, l'incidence des infections (60 % vs 58 %) et des infections graves (2 % vs 2 %) était similaire chez les patients sous Tecfidera ou sous placebo, respectivement. Cependant, du fait des propriétés immunomodulatrices de Tecfidera (voir rubrique Pharmacodynamie), si un patient développe une infection grave, l'interruption du traitement par Tecfidera doit être envisagée et les bénéfices et les risques doivent être réévalués avant la reprise du traitement. Les patients traités par Tecfidera doivent être avertis de la nécessité de signaler les symptômes d'infection à un médecin. Chez les patients présentant des infections graves, le traitement par Tecfidera ne doit débuter qu'après la résolution de la ou des infection(s).

Il n'a pas été observé d'augmentation de l'incidence d'infections graves chez les patients ayant un taux de lymphocytes < 0,8 x 10⁹/L ou < 0,5 x 10⁹/L (voir rubrique Effets indésirables). Si le traitement est poursuivi en présence d'une lymphopénie prolongée, modérée à sévère, le risque d'infection opportuniste, y compris de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) ne peut être exclu (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi, sous-rubrique LEMP).

Infections zostériennes (zona)

Des cas de zona ont été rapportés avec Tecfidera (voir rubrique Effets indésirables). La majorité des cas étaient sans gravité ; cependant, des cas graves incluant zona disséminé, zona ophtalmique, zona otitique, infection neurologique zostérienne, méningoencéphalite zostérienne et méningomyélite zostérienne ont été rapportés. Ces effets indésirables peuvent survenir à tout moment au cours du traitement. Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance afin de détecter tout signe ou symptôme du zona, surtout lorsqu'une lymphocytopénie concomitante est rapportée. En cas de survenue d'un zona, un traitement approprié contre le zona doit être administré. L'interruption du traitement doit être envisagée chez les patients atteints d'infections graves jusqu'à celles-ci soient résolues (voir rubrique Effets indésirables).

Instauration du traitement

Le traitement doit être débuté progressivement pour réduire la fréquence des bouffées congestives et des effets indésirables gastro-intestinaux (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Syndrome de Fanconi

Des cas de syndrome de Fanconi ont été rapportés avec un médicament contenant du diméthyl fumarate associé à d'autres esters de l'acide fumarique. Le diagnostic précoce du syndrome de Fanconi et l'arrêt du traitement par diméthyl fumarate sont primordiaux afin de prévenir l'apparition d'une insuffisance rénale et d'une ostéomalacie, car le syndrome est généralement réversible. Les signes les plus importants sont les suivants : protéinurie, glycosurie (avec glycémie normale), hyperaminoacidurie et phosphaturie (éventuellement associée à une hypophosphatémie). La progression peut impliquer des symptômes tels que polyurie, polydipsie et faiblesse musculaire proximale. Dans de rares cas, une ostéomalacie hypophosphatémique accompagnée de douleurs osseuses non localisées, une phosphatase alcaline sérique élevée et des fractures de fatigue peuvent survenir. Il est important de noter que le syndrome de Fanconi peut survenir sans élévation des taux de créatinine ou sans diminution du débit de filtration glomérulaire.

En cas de symptômes flous, le syndrome de Fanconi doit être envisagé et des examens appropriés doivent être effectués.

Excipient(s)

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par gélule, c'est-à-dire qu'il est essentiellement « sans sodium ».

Grossesse

Il existe un nombre modéré de données chez la femme enceinte (entre 300 et 1 000 résultats de grossesses), provenant d'un registre des grossesses et des déclarations spontanées après la mise sur le marché. Dans le registre des grossesses Tecfidera, les issues de 289 grossesses ont été recueillies prospectivement chez des patientes atteintes de SEP qui avaient été exposées au diméthyl fumarate. La durée médiane d'exposition au diméthyl fumarate pendant la grossesse était de 4,6 semaines, l'exposition après la sixième semaine étant limitée (44 issues de grossesses). Les données concernant l'exposition au diméthyl fumarate à un stade précoce de la grossesse n'ont mis en évidence aucun effet malformatif, ni toxique pour le fœtus ou le nouveau-né par rapport au risque dans la population générale. Le risque d'une exposition plus longue au diméthyl fumarate ou de l'exposition aux stades ultérieurs de la grossesse n'est pas connu.

Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique Sécurité préclinique). Par mesure de précaution, il est préférable d'éviter l'utilisation de Tecfidera pendant la grossesse. Tecfidera ne doit être utilisé pendant la grossesse qu'en cas de nécessité absolue et uniquement si le bénéfice éventuel est supérieur au risque potentiel pour le fœtus.

Allaitement

On ne sait pas si le diméthyl fumarate ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. Une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement soit d'interrompre le traitement avec Tecfidera, en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.

Fertilité

Il n'existe pas de données relatives aux effets du diméthyl fumarate sur la fertilité humaine. Les données issues des études précliniques ne suggèrent pas que le diméthyl fumarate soit associé à un risque accru de diminution de la fertilité (voir rubrique Sécurité préclinique).

Tecfidera n'a aucun effet ou un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Des cas de surdosage avec Tecfidera ont été rapportés. Les symptômes décrits dans ces cas correspondaient au profil de sécurité connu de Tecfidera. Il n'existe pas de procédure connue d'accélération de l'élimination ni d'antidote à Tecfidera actuellement. En cas de surdosage, il est recommandé de mettre en route un traitement symptomatique si le tableau clinique le justifie.

Les effets indésirables décrits dans les rubriques « Toxicologie et Toxicité sur la reproduction » ci-dessous n'ont pas été observés dans les études cliniques, mais ont été constatés chez des animaux soumis à des niveaux d'exposition semblables à ceux utilisés pour l'homme.

Génotoxicité

Le diméthyl fumarate et le monométhyl fumarate ont donné des résultats négatifs dans une batterie de tests in vitro (test d'Ames, essai d'aberration chromosomique sur cellules de mammifères). Le diméthyl fumarate a également donné un résultat négatif dans le test du micronoyau in vivo chez le rat.

Cancérogenèse

Des études de cancérogénicité ont été réalisées avec du diméthyl fumarate sur une durée de 2 ans chez la souris et le rat. Le diméthyl fumarate était administré par voie orale à des doses de 25, 75, 200 et 400 mg/kg/jour chez la souris, et à des doses de 25, 50, 100 et 150 mg/kg/jour chez le rat.

Chez la souris, l'incidence des carcinomes tubulaires rénaux a augmenté à la dose de 75 mg/kg/jour, dose correspondant à une exposition (sur la base de l'ASC : aire sous la courbe) équivalente à l'exposition à la dose recommandée chez l'homme. Chez le rat, l'incidence des carcinomes tubulaires rénaux et des adénomes testiculaires à cellules de Leydig a augmenté à la dose de 100 mg/kg/jour, dose correspondant à une exposition environ deux fois supérieure à l'exposition à la dose recommandée chez l'homme. La pertinence de ces résultats quant à un risque pour l'homme n'est pas connue.

L'incidence des papillomes et des carcinomes à cellules squameuses dans l'estomac non glandulaire (secteur gastrique antérieur) a augmenté chez la souris lors d'une exposition équivalente à celle obtenue avec la dose recommandée chez l'homme et chez le rat lors d'une exposition inférieure à celle correspondant à la posologie recommandée chez l'homme (sur la base de l'aire sous la courbe). Le tube digestif chez l'homme ne comporte pas de partie équivalente à la section antérieure de l'estomac de la souris et du rat.

Toxicologie

Les études non cliniques ont été réalisées chez des rongeurs, des lapins et des singes par gavage oral d'une suspension de diméthyl fumarate (diméthyl fumarate dans de l'hydroxypropylméthylcellulose à 0,8 %). L'étude de toxicité chronique chez le chien a été réalisée par administration orale de gélules de diméthyl fumarate.

Des effets ont été observés au niveau des reins après administration orale répétée du diméthyl fumarate chez la souris, le rat, le chien et le singe. Une régénérescence épithéliale des tubules rénaux, évoquant la présence de lésions, a été observée dans toutes ces espèces. Une hyperplasie des tubules rénaux a été observée chez le rat après administration sur le long-terme (2 ans). Après administration de doses orales quotidiennes de diméthyl fumarate pendant 11 mois chez le chien, la marge calculée pour l'atrophie corticale a été observée à une exposition correspondant à 3 fois la dose recommandée chez l'homme sur la base de l'ASC. Après administration de doses orales quotidiennes de diméthyl fumarate pendant 12 mois chez le singe, une nécrose monocellulaire a été observée à une exposition correspondant à 2 fois la dose recommandée chez l'homme sur la base de l'ASC. Une fibrose interstitielle et une atrophie corticale ont été observées à une exposition correspondant à 6 fois la dose recommandée chez l'homme sur la base de l'ASC. La pertinence de ces résultats pour l'homme n'est pas connue.

Dans les testicules, une dégénérescence de l'épithélium séminifère a été observée chez le rat et le chien. Ces effets ont été observés chez le rat à une exposition correspondant à environ la dose recommandée chez l'homme et chez le chien à une exposition correspondant à 3 fois la dose recommandée chez l'homme (sur la base des ASC). La pertinence de ces résultats pour l'homme n'est pas connue.

Dans la section antérieure de l'estomac de la souris et du rat, la présence d'une hyperplasie et une hyperkératose des cellules épithéliales squameuses, une inflammation, un papillome à cellules squameuses et un carcinome ont été observés dans des études d'une durée supérieure ou égale à 3 mois. Le tube digestif chez l'homme ne comporte pas de partie équivalente à la section antérieure de l'estomac de la souris et du rat.

Toxicité sur la reproduction et le développement

L'administration orale de diméthyl fumarate à des rats mâles, à des doses de 75, 250 et 375 mg/kg/jour, avant et pendant l'accouplement n'a eu aucun effet sur la fertilité des mâles, y compris à la dose testée la plus élevée (correspondant à une exposition, basée sur l'ASC, d'au moins 2 fois celle obtenue avec la dose recommandée chez l'homme). L'administration orale de diméthyl fumarate à des rates, à des doses de 25, 100 et 250 mg/kg/jour, avant, pendant l'accouplement et jusqu'au 7^ème jour de la gestation, a réduit de 14 jours le nombre de stades d'œstrus et entraîné une augmentation du nombre d'animaux présentant un dioestrus prolongé à la dose testée la plus élevée (correspondant à une exposition, basée sur l'ASC, de 11 fois la dose recommandée chez l'homme). Toutefois, ces effets n'ont pas affecté la fertilité ou le nombre de fœtus viables engendrés.

Les études ont montré que le diméthyl fumarate traverse la membrane placentaire et pénètre dans le sang fœtal chez le rat et le lapin, les rapports entre les concentrations plasmatiques du fœtus et de la mère étant respectivement de 0,48 à 0,64 et 0,1. Aucune malformation n'a été observée, quelle que soit la dose de diméthyl fumarate administrée au rat ou au lapin. L'administration du diméthyl fumarate par voie orale, à des doses de 25, 100 et 250 mg/kg/jour, à des rates gravides durant la période d'organogenèse a entraîné des effets indésirables à une exposition des mères (basée sur l'ASC) de 4 fois la dose recommandée chez l'homme ainsi qu'un faible poids fœtal et un retard de l'ossification (métatarses et phalanges de la patte arrière) à 11 fois la dose recommandée chez l'homme. Il a été considéré que le poids fœtal plus faible et le retard de l'ossification étaient secondaires à la toxicité maternelle (réduction du poids corporel et de la consommation d'aliments).

L'administration orale du diméthyl fumarate à raison de 25, 75 et 150 mg/kg/jour à des lapines gravides pendant la période d'organogenèse n'a eu aucun effet sur le développement fœto-embryonnaire et a entraîné une réduction du poids corporel de la mère à une exposition correspondant à 7 fois la dose recommandée chez l'homme et un taux d'avortement accru à 16 fois la dose recommandée (basée sur l'ASC).

L'administration orale du diméthyl fumarate à raison de 25, 100 et 250 mg/kg/jour à des rates durant la gestation et la période d'allaitement a entraîné une réduction du poids corporel de la progéniture F1, ainsi qu'un retard de la maturation sexuelle chez les mâles F1 à une exposition (basées sur l'ASC) de 11 fois la dose recommandée chez l'homme. La fertilité de la progéniture F1 n'a pas été affectée. La réduction du poids corporel de la progéniture a été considéré comme secondaire à la toxicité maternelle.

Toxicité chez les jeunes animaux

Deux études de toxicologie chez de jeunes rats avec administration orale quotidienne de diméthyl fumarate du jour 28 aux jours 90 à 93 de la période post-natale (correspondant à l'âge d'environ 3 ans et plus chez l'homme) ont montré des toxicités sur les organes cibles, le rein et le pré-estomac, similaires à celles observées chez les animaux adultes. Dans la première étude, le diméthyl fumarate n'a pas eu d'effet sur le développement, le fonctionnement neurocomportemental ou la fertilité mâle et femelle jusqu'à la dose la plus élevée de 140 mg/kg/jour (correspondant à environ 4,6 fois la dose recommandée chez l'homme sur la base des données d'ASC limitées dans la population pédiatrique). De même, dans la seconde étude chez de jeunes rats, il n'a pas été observé d'effets sur les organes reproducteurs et accessoires mâles jusqu'à la dose de diméthyl fumarate la plus élevée de 375 mg/kg/jour (correspondant à environ 15 fois l'ASC présumée à la dose pédiatrique recommandée). Cependant, une diminution du contenu minéral osseux et de la densité minérale osseuse dans le fémur et les vertèbres lombaires a été mise en évidence chez les jeunes rats mâles. Des variations des valeurs de l'ostéodensitométrie ont également été observées chez de jeunes rats après administration orale de diroximel fumarate, un autre ester de l'acide fumarique qui est transformé in vivo en le même métabolite actif, le monométhyl fumarate. La dose sans effet nocif observé (DSENO) pour les variations des valeurs de l'ostéodensitométrie chez les jeunes rats correspond à environ 1,5 fois l'ASC présumée à la dose pédiatrique recommandée. Une relation entre les effets osseux et le faible poids corporel est possible, mais le rôle d'un effet direct ne peut être exclu. La pertinence des observations osseuses pour les patients adultes est limitée. La pertinence pour les enfants et adolescents n'est pas connue.

4 ans

À conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.

Conserver les plaquettes dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.