TIBSOVO 250 mg cp pellic

Comprimé pelliculé (bleu, de forme ovale, de 18 mm de longueur environ, gravé « IVO » sur une face et « 250 » sur l'autre face).
Flacon de 60 comprimés pelliculés contenant un dessicant à base de gel de silice et avec fermeture de sécurité enfants. Boîte de 1.

Chaque comprimé pelliculé contient 250 mg d'ivosidenib.

Excipient(s) à effet notoire :

Chaque comprimé pelliculé contient du lactose monohydraté équivalent à 9,5 mg de lactose (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Tibsovo en association avec l'azacitidine est indiqué dans le traitement des patients adultes ayant une leucémie aiguë myéloïde (LAM) nouvellement diagnostiquée avec une mutation de l'isocitrate déshydrogénase 1 (IDH1) R132, non éligibles à la chimiothérapie d'induction standard (voir rubrique Pharmacodynamie).

Tibsovo en monothérapie est indiqué dans le traitement des patients adultes ayant un cholangiocarcinome localement avancé ou métastatique avec une mutation IDH1 R132 et précédemment traités avec au moins une ligne de traitement systémique (voir rubrique Pharmacodynamie).

Syndrome de différenciation chez les patients ayant une leucémie aiguë myéloïde

Des cas de syndrome de différenciation ont été observés avec le traitement par ivosidenib (voir rubrique Effets indésirables). Le syndrome de différenciation peut mettre le pronostic vital en jeu ou être fatal en l'absence de traitement (voir ci-dessous et rubrique Posologie et mode d'administration). Le syndrome de différenciation est associé à une prolifération et une différenciation rapides des cellules myéloïdes. Les symptômes comprennent : leucocytose non-infectieuse, œdème périphérique, fièvre, dyspnée, épanchement pleural, hypotension, hypoxie, œdème pulmonaire, pneumopathie inflammatoire, épanchement péricardique, rash, surcharge liquidienne, syndrome de lyse tumorale et créatinine augmentée. Les patients doivent être informés des signes et symptômes du syndrome de différenciation, de la nécessité de contacter immédiatement leur médecin si ceux-ci se manifestent et de la nécessité de garder en permanence la carte d'alerte du patient sur soi.

En cas de suspicion d'un syndrome de différenciation, administrer des corticoïdes par voie systémique et instaurer une surveillance hémodynamique jusqu'à résolution des symptômes et pendant au moins 3 jours.

Si une leucocytose est observée, initier un traitement par hydroxycarbamide selon le protocole de traitement standard et procéder à une leucaphérèse si cliniquement indiqué (voir rubrique Interactions).

Ne réduire les corticoïdes et l'hydroxycarbamide qu'après la résolution des symptômes. Les symptômes du syndrome de différenciation peuvent réapparaître en cas d'arrêt prématuré du traitement par corticoïde et/ou hydroxycarbamide. Interrompre le traitement par Tibsovo si des signes/symptômes sévères persistent pendant plus de 48 heures après l'instauration des corticoïdes par voie systémique et reprendre le traitement par ivosidenib à la dose de 500 mg une fois par jour lorsque les signes/symptômes sont de sévérité modérée ou moindre et que l'état clinique du patient s'améliore.

Allongement de l'intervalle QTc

Des cas d'allongement de l'intervalle QTc ont été observés avec le traitement par ivosidenib (voir rubrique Effets indésirables).

Un ECG doit être réalisé avant l'instauration du traitement, au moins une fois par semaine pendant les trois premières semaines de traitement puis mensuellement par la suite si l'intervalle QTc reste ≤ 480 ms (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Toute anomalie de l'intervalle QTc doit être prise en charge rapidement (voir rubrique Posologie et mode d'administration). En cas de symptomatologie évocatrice, un ECG doit être réalisé si cliniquement indiqué. En cas de vomissements et/ou diarrhée sévères, une évaluation des anomalies électrolytiques sériques, en particulier l'hypokaliémie et le magnésium doit être effectuée.

Les patients doivent être informés du risque d'allongement de l'intervalle QT, des signes et symptômes associés (palpitation, sensation vertigineuse, syncope voire arrêt cardiaque) et de la nécessité de contacter immédiatement leur médecin si ceux-ci apparaissent.

L'administration concomitante de médicaments connus pour allonger l'intervalle QTc ou d'inhibiteurs modérés ou puissants du CYP3A4 peut augmenter le risque d'allongement de l'intervalle QTc et doit être évitée dans la mesure du possible pendant le traitement par Tibsovo. Les patients doivent être traités avec prudence et surveillés étroitement afin de détecter tout allongement de l'intervalle QTc s'il n'est pas possible d'utiliser une alternative appropriée. Un ECG doit être réalisé avant la co-administration, puis chaque semaine pendant au moins 3 semaines et si le tableau clinique le justifie. La posologie recommandée d'ivosidenib doit être réduite à 250 mg une fois par jour si la prise d'inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A4 ne peut être évitée (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Interactions).

Si l'administration de furosémide (un substrat de l'OAT3) est cliniquement justifiée pour traiter les signes/symptômes d'un syndrome de différentiation, les patients doivent faire l'objet d'une surveillance étroite afin de détecter tout déséquilibre électrolytique et tout allongement de l'intervalle QTc.

Les patients présentant une insuffisance cardiaque congestive ou des anomalies électrolytiques doivent être étroitement surveillés, avec un suivi régulier des ECG et des taux d'électrolytes, au cours de leur traitement par ivosidenib.

Le traitement par Tibsovo doit être définitivement arrêté si le patient développe un allongement de l'intervalle QTc avec des signes ou des symptômes d'arythmie menaçant le pronostic vital (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Ivosidenib doit être utilisé avec prudence chez les patients dont le taux d'albumine est inférieur à la normale ou qui sont en insuffisance pondérale.

Insuffisance rénale sévère

La sécurité d'emploi et l'efficacité d'ivosidenib n'ont pas été établies chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (DFGe < 30 ml/min/1,73 m²). Tibsovo doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère et cette population de patients doit être étroitement surveillée (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Pharmacocinétique).

Insuffisance hépatique

La sécurité d'emploi et l'efficacité d'ivosidenib n'ont pas été établies chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (classes B et C de Child-Pugh). Tibsovo doit être utilisé avec prudence chez le patient présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère et cette population de patients doit être étroitement surveillée (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Pharmacocinétique).

Tibsovo doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh) (voir rubrique Effets indésirables).

Substrats du CYP3A4

Ivosidenib est un inducteur du CYP3A4 et il peut donc diminuer l'exposition systémique aux substrats du CYP3A4.

Les patients doivent être surveillés pour détecter une perte d'efficacité de l'antifongique si l'utilisation d'itraconazole ou de kétoconazole ne peut être évitée (voir rubrique Interactions).

Femmes en âge de procréer/contraception

Les femmes en âge de procréer doivent faire un test de grossesse avant de commencer le traitement par Tibsovo et doivent éviter de débuter une grossesse pendant le traitement (voir rubrique Fertilité/Grossesse/Allaitement).

Les femmes en âge de procréer et les hommes ayant des partenaires en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement par Tibsovo et pendant au moins 1 mois après l'administration de la dernière dose.

Ivosidenib peut diminuer la concentration systémique des contraceptifs hormonaux et, par conséquent, il est recommandé d'utiliser de façon concomitante une méthode de contraception de type barrière (voir rubriques Interactions et Fertilité/Grossesse/Allaitement).

Intolérance au lactose

Tibsovo contient du lactose. Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit total en lactase ou de malabsorption du glucose-galactose doivent éviter de prendre ce médicament.

Teneur en sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c'est-à-dire qu'il est essentiellement « sans sodium ».

Femmes en âge de procréer/Contraception

Les femmes en âge de procréer doivent faire un test de grossesse avant de commencer le traitement par Tibsovo et doivent éviter de débuter une grossesse pendant le traitement (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Les femmes en âge de procréer et les hommes ayant des partenaires en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement par Tibsovo et pendant au moins 1 mois après l'administration de la dernière dose.

Ivosidenib peut diminuer la concentration systémique des contraceptifs hormonaux et, par conséquent, il est recommandé d'utiliser de façon concomitante une autre méthode de contraception de type barrière (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Interactions).

Grossesse

Il n'existe aucune donnée pertinente sur la prise d'ivosidenib chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique Sécurité préclinique).

Tibsovo n'est pas recommandé pendant la grossesse ni chez la femme en âge de procréer n'utilisant pas de contraception efficace. La patiente doit être informée du risque potentiel pour le fœtus s'il est administré pendant la grossesse ou si une patiente (ou la partenaire d'un patient masculin traité) débute une grossesse pendant le traitement et jusqu'à un mois après l'administration de la dernière dose.

Allaitement

On ne sait pas si ivosidenib et ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Aucune étude n'a été menée chez l'animal pour évaluer l'excrétion d'ivosidenib et de ses métabolites dans le lait. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu.

L'allaitement doit être interrompu pendant le traitement par Tibsovo et pendant au moins 1 mois après l'administration de la dernière dose.

Fertilité

Il n'existe aucune donnée sur l'effet d'ivosidenib sur la fertilité chez l'humain. Aucune étude de fertilité n'a été menée chez l'animal pour évaluer l'effet de l'ivosidenib. Des effets indésirables sur les organes reproducteurs ont été observés dans une étude de toxicité à doses répétées de 28 jours (voir rubrique Sécurité préclinique). La pertinence clinique de ces effets est inconnue.

Ivosidenib a une influence mineure sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Une fatigue et une sensation vertigineuse ont été observées chez certains patients prenant ivosidenib (voir rubrique Effets indésirables) et doivent être pris en compte lors de l'évaluation de l'aptitude d'un patient à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

En cas de surdosage, la toxicité est susceptible de se manifester par une exacerbation des effets indésirables associés à l'ivosidenib (voir rubrique Effets indésirables). Les patients doivent être étroitement surveillés et bénéficier de soins de support appropriés (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde et précautions d'emploi). Il n'existe pas d'antidote spécifique en cas de surdosage avec ivosidenib.

Pharmacologie de sécurité

Le potentiel d'allongement du QT par ivosidenib a été mis en évidence dans des études précliniques in vitro et in vivo à des concentrations plasmatiques cliniquement pertinentes.

Toxicité à doses répétées

Dans les études réalisées chez l'animal à des expositions cliniquement pertinentes, ivosidenib a induit des anomalies hématologiques (hypocellularité de la moelle osseuse, déplétion lymphoïde, diminution de la masse des globules rouges associée à une hématopoïèse extra-médullaire au niveau de la rate), une toxicité gastro-intestinale, des anomalies thyroïdiennes (hypertrophie/hyperplasie des cellules folliculaires chez les rats), une toxicité hépatique (élévation des transaminases, augmentation du poids, hypertrophie et nécrose hépatocellulaires chez les rats et hypertrophie hépatocellulaire associée à une augmentation du poids du foie chez les singes) et des anomalies rénales (vacuolisation tubulaire et nécrose chez les rats).

Les effets toxiques observés sur le système hématologique, le système gastro-intestinal et les reins étaient réversibles, tandis que les effets toxiques observés sur le foie, la rate et la thyroïde étaient toujours présents à la fin de la période de récupération.

Génotoxicité et carcinogénicité

Ivosidenib n'est pas mutagène ni clastogène dans les tests conventionnels de génotoxicité in vitro et in vivo. Aucune étude de cancérogenèse n'a été réalisée avec ivosidenib.

Toxicité sur la reproduction et le développement

Aucune étude sur la fertilité n'a été réalisée pour ivosidenib. Dans l'étude de toxicité à doses répétées de 28 jours chez le rat, une atrophie utérine a été observée chez la femelle à des niveaux de dose non tolérés d'environ 1,7 fois l'exposition clinique (sur la base de l'ASC), et qui était réversible après une période de récupération de 14 jours. Une dégénérescence testiculaire a été observée chez le mâle à des niveaux de dose non tolérés d'environ 1,2 fois l'exposition clinique (sur la base de l'ASC) chez les animaux euthanasiés prématurément.

Dans des études de développement embryo-fœtal réalisées chez le rat, une diminution du poids corporel des fœtus et un retard de l'ossification du squelette sont apparus en l'absence de toxicité maternelle. Chez le lapin, il a été observé une toxicité maternelle, des avortements spontanés, une diminution du poids corporel des fœtus, une augmentation des pertes après implantation, un retard de l'ossification du squelette et une variation dans le développement viscéral (petite rate). Les études chez l'animal indiquent qu'ivosidenib traverse le placenta et se retrouve dans le plasma fœtal. Chez le rat et le lapin, les doses sans effet nocif observé (NOAEL) pour le développement embryo-fœtal étaient respectivement 0,4 fois et 1,4 fois supérieures à l'exposition clinique (basée sur l'ASC).

4 ans.

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation concernant la température. Conserver le flacon soigneusement fermé à l'abri de l'humidité.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.