VIDAZA 25 mg/ml pdre p susp inj

Poudre (blanche lyophilisée) pour suspension injectable à 25 mg/mL (SC).
Flacon de 100 mg, fermé hermétiquement. Boîte unitaire.

Chaque flacon contient 100 mg d'azacitidine. Après reconstitution, chaque mL de suspension contient 25 mg d'azacitidine.

Vidaza est indiqué dans le traitement des patients adultes non éligibles pour une greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) et présentant :

• un syndrome myélodysplasique (SMD) de risque intermédiaire-2 ou élevé selon l'index pronostique international (International Prognostic Scoring System, IPSS),
• une leucémie myélomonocytaire chronique (LMMC) avec 10 à 29 % de blastes médullaires sans syndrome myéloprolifératif,
• une leucémie aiguë myéloblastique (LAM) avec 20 à 30 % de blastes et dysplasie de lignées multiples, selon la classification de l'Organisation Mondiale de la Santé (OMS),
• une LAM avec > 30 % de blastes médullaires selon la classification de l'OMS.

Toxicité hématologique

Le traitement par l'azacitidine est associé à des cas d'anémie, de neutropénie et de thrombocytopénie, en particulier au cours des 2 premiers cycles (voir rubrique Effets indésirables). Une numération sanguine complète doit être réalisée si nécessaire pour contrôler la réponse et la toxicité, mais dans tous les cas, au moins avant chaque cycle de traitement. Après administration de la dose recommandée pour le premier cycle, la dose utilisée lors des cycles suivants devra être réduite ou son administration différée en fonction du nadir des numérations et de la réponse hématologique (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Il devra être conseillé aux patients de signaler rapidement tout épisode fébrile. Il est également conseillé aux patients et à leurs médecins d'être attentifs aux signes et symptômes d'hémorragie.

Insuffisance hépatique

Aucune étude formelle n'a été menée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique. Chez les patients présentant une charge tumorale élevée due à une atteinte métastatique, des cas de coma hépatique progressif et de décès sous traitement par l'azacitidine ont été signalés, en particulier lorsque le taux de base d'albumine sérique de ces patients était < 30 g/L. L'azacitidine est contre-indiquée chez les patients atteints de tumeurs hépatiques malignes à un stade avancé (voir rubrique Contre-indications).

Insuffisance rénale

Des anomalies rénales allant de l'augmentation du taux de créatinine sérique à l'insuffisance rénale et au décès ont été signalées chez des patients traités par l'azacitidine en voie intraveineuse en association avec d'autres agents chimiothérapeutiques. Par ailleurs, une acidose tubulaire rénale définie par la chute du bicarbonate sérique à < 20 mmol/L associée à une urine alcaline et à une hypokaliémie (potassium sérique < 3 mmol/L), est survenue chez 5 sujets atteints de leucémie myéloïde chronique (LMC) traités par l'azacitidine et l'étoposide. En cas de diminution inexpliquée du bicarbonate sérique (< 20 mmol/L) ou d'augmentation de la créatinine sérique ou de l'urée sanguine, la dose doit être réduite ou son administration différée (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Les patients doivent être informés qu'ils doivent signaler immédiatement à leur médecin une oligo-urie et une anurie.

Bien qu'il n'ait pas été observé de différences cliniquement significatives dans la fréquence des effets indésirables entre les patients ayant une fonction rénale normale et ceux présentant une insuffisance rénale, les patients doivent être surveillés attentivement afin de détecter toute toxicité car l'azacitidine et/ou ses métabolites sont excrétés principalement par les reins (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Analyses de laboratoire

Un bilan hépatique et une mesure de la créatinine et du bicarbonate sériques doivent être effectués avant de commencer le traitement et avant chaque cycle de traitement. Une numération sanguine complète doit être réalisée avant de commencer le traitement et, si nécessaire, pour contrôler la réponse et la toxicité, mais dans tous les cas, au minimum avant chaque cycle de traitement, voir également rubrique Effets indésirables.

Affections cardiaques et pulmonaires

La sécurité et l'efficacité de l'azacitidine n'ont pas été établies chez les patients présentant des antécédents d'insuffisance cardiaque congestive sévère, d'affection cardiaque cliniquement instable ou d'affection pulmonaire, ces patients ayant été exclus des études pivots d'enregistrement (AZA PH GL 2003 CL 001 et AZA-AML-001). Les données récentes d'une étude clinique chez des patients ayant des antécédents connus de maladie cardiovasculaire ou pulmonaire ont montré une augmentation significative de l'incidence des événements cardiaques avec l'azacitidine (voir rubrique Effets indésirables). La prudence est donc recommandée en cas de prescription d'azacitidine chez ces patients. Un bilan cardio-pulmonaire doit être envisagé avant et pendant le traitement.

Fasciite nécrosante

Des cas de fasciite nécrosante, dont certains d'issue fatale, ont été rapportés chez des patients traités par Vidaza. Le traitement par Vidaza doit être arrêté chez les patients qui développent une fasciite nécrosante et un traitement approprié doit être instauré immédiatement.

Syndrome de lyse tumorale

Les patients présentant des risques de syndrome de lyse tumorale sont ceux qui ont une charge tumorale élevée avant le traitement. Ces patients doivent être étroitement surveillés et les précautions appropriées doivent être prises.

Syndrome de différenciation

Des cas de syndrome de différenciation (également connu sous le nom de syndrome de l'acide rétinoïque) ont été signalés chez des patients recevant de l'azacitidine injectable. Le syndrome de différenciation peut être mortel et les symptômes et les observations cliniques incluent une détresse respiratoire, des infiltrats pulmonaires, de la fièvre, une éruption cutanée, un œdème pulmonaire, un œdème périphérique, une prise de poids rapide, des épanchements pleuraux, des épanchements péricardiques, une hypotension et un dysfonctionnement rénal (voir rubrique Effets indésirables). Un traitement par des corticostéroïdes IV à forte dose et une surveillance hémodynamique doivent être envisagés dès l'apparition des premiers symptômes ou signes évocateurs d'un syndrome de différenciation. L'arrêt temporaire du traitement par azacitidine injectable doit être envisagé jusqu'à disparition des symptômes et, en cas de reprise du traitement, la prudence est recommandée.

Femmes en âge de procréer/Contraception chez les hommes et les femmes

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant au moins 6 mois après l'arrêt du traitement. Les hommes doivent être informés qu'ils ne doivent pas concevoir pendant le traitement et qu'ils doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant au moins 3 mois après l'arrêt du traitement.

Grossesse

Il n'existe pas de données suffisamment pertinentes sur l'utilisation de l'azacitidine chez la femme enceinte. Des études effectuées chez la souris ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique Sécurité préclinique). Le risque potentiel en clinique n'est pas connu. Compte tenu des résultats des études chez l'animal et de son mécanisme d'action, l'azacitidine ne doit pas être utilisée pendant la grossesse, en particulier pendant le premier trimestre, à moins d'une nécessité absolue. Les effets bénéfiques du traitement doivent être évalués au cas par cas au regard des risques éventuels encourus par le fœtus.

Allaitement

On ne sait pas si l'azacitidine ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Compte tenu des effets indésirables graves possibles chez l'enfant allaité, l'allaitement est contre-indiqué pendant le traitement par l'azacitidine.

Fertilité

Il n'existe pas de données concernant les effets de l'azacitidine sur la fertilité humaine. Chez l'animal, des effets indésirables sur la fertilité des mâles ont été décrits avec l'azacitidine (voir rubrique Sécurité préclinique). Avant de commencer le traitement, il est conseillé aux patients de sexe masculin de se renseigner sur les procédures de conservation du sperme.

L'azacitidine a une influence mineure ou modérée sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Une fatigue a été rapportée pendant le traitement par l'azacitidine. La prudence est donc recommandée en cas de conduite ou d'utilisation de machines.

Un cas de surdosage de l'azacitidine a été signalé lors des études cliniques. Un patient a présenté une diarrhée, des nausées et des vomissements après avoir reçu une dose intraveineuse unique de 290 mg/m² environ, soit près de 4 fois la dose initiale recommandée.

En cas de surdosage, l'état du patient devra être surveillé par des numérations sanguines appropriées et un traitement d'appoint devra être mis en œuvre au besoin. Aucun antidote spécifique à l'azacitidine en cas de surdosage n'est connu.

L'azacitidine induit des mutations génétiques et des aberrations chromosomiques dans les systèmes cellulaires de bactéries et de mammifères in vitro. La carcinogénicité de l'azacitidine a été évaluée chez la souris et le rat. L'azacitidine a induit des tumeurs dans le système hématopoïétique des souris femelles, lorsqu'elle a été administrée par voie intrapéritonéale 3 fois par semaine pendant 52 semaines. Une augmentation de l'incidence des tumeurs du système lymphoréticulaire, des poumons, des glandes mammaires et de la peau a été observée chez les souris traitées par l'azacitidine administrée par voie intrapéritonéale pendant 50 semaines. Une étude du potentiel tumorigène chez le rat a fait apparaître une augmentation de l'incidence des tumeurs testiculaires.

Les études d'embryotoxicité précoce chez la souris ont révélé une fréquence de 44 % de décès embryonnaires intra-utérins (résorption accrue) suite à une injection unique d'azacitidine par voie intrapéritonéale en cours d'organogenèse. Des anomalies du développement cérébral ont été détectées chez la souris sous azacitidine pendant ou avant la soudure de la voûte palatine. Chez le rat, l'azacitidine n'a provoqué aucun effet indésirable lorsqu'elle était administrée avant l'implantation mais elle s'est révélée clairement embryotoxique lorsqu'elle était administrée pendant l'organogenèse. Les anomalies fœtales survenues en cours d'organogenèse chez le rat ont été notamment : anomalies du SNC (exencéphalie/encéphalocèle), anomalies des membres (micromélie, pied bot, syndactylie, oligodactylie) et autres (microphtalmie, micrognathie, laparoschisis, œdème et anomalies costales).

L'administration d'azacitidine chez la souris mâle avant l'accouplement avec une femelle non traitée a entraîné une réduction de la fertilité et des pertes dans la descendance lors du développement embryonnaire et post-natal ultérieur. Le traitement des rats mâles a engendré une réduction de la masse testiculaire et des épididymes, une diminution de la numération des spermatozoïdes, une réduction des taux de grossesse, une augmentation du nombre d'embryons anormaux et des pertes embryonnaires accrues chez les femelles fécondées (voir rubrique Fertilité/Grossesse/Allaitement).

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique Elimination/Manipulation.

Flacon de poudre non ouvert :

4 ans

Après reconstitution :

Lorsque Vidaza est reconstitué en utilisant de l'eau pour préparations injectables qui n'a pas été réfrigérée, la durée de stabilité chimique et physique démontrée à l'utilisation pour le médicament reconstitué est de 45 minutes à 25 °C et de 8 heures entre 2 °C et 8 °C.

La durée de conservation du médicament reconstitué peut être prolongée en utilisant de l'eau pour préparations injectables réfrigérée (2 °C à 8 °C) pour la reconstitution. Lorsque Vidaza est reconstitué en utilisant de l'eau pour préparations injectables réfrigérée (2 °C à 8 °C), la durée de stabilité chimique et physique démontrée à l'utilisation pour le médicament reconstitué est de 22 heures entre 2 °C et 8 °C.

D'un point de vue microbiologique, le produit reconstitué doit être utilisé immédiatement. Dans le cas contraire, la durée et les conditions de conservation du médicament reconstitué avant administration relèvent de la responsabilité de l'utilisateur, mais ne doivent en aucun cas dépasser 8 heures entre 2 °C et 8 °C en cas de reconstitution avec de l'eau pour préparations injectables non réfrigérée ou 22 heures en cas de reconstitution avec de l'eau pour préparations injectables réfrigérée (2 °C à 8 °C).

Flacons non ouverts

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

Suspension reconstituée

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution, voir la rubrique Durée de conservation.

Recommandations pour une manipulation en toute sécurité

Vidaza est un médicament cytotoxique et, comme pour toute autre substance potentiellement toxique, la manipulation et la préparation de la suspension d'azacitidine doivent être réalisées avec précaution. Les procédures appropriées de manipulation et d'élimination applicables aux médicaments anticancéreux doivent être respectées.

Si l'azacitidine reconstituée entre en contact avec la peau, rincer immédiatement et abondamment avec de l'eau et du savon. Si elle entre en contact avec les muqueuses, rincer abondamment avec de l'eau.

Procédure de reconstitution

Vidaza doit être reconstitué avec de l'eau pour préparations injectables. La durée de conservation du médicament reconstitué peut être prolongée en utilisant de l'eau pour préparations injectables réfrigérée (2 °C à 8 °C) pour la reconstitution. Des informations sur la conservation du médicament reconstitué figurent ci-dessous.

1. Réunir les éléments suivants :
   Flacon(s) d'azacitidine ; flacon(s) d'eau pour préparations injectables ; gants chirurgicaux non stériles ; lingettes désinfectantes ; seringue(s) pour injection de 5 mL avec aiguille(s).
2. Aspirer 4 mL d'eau pour préparations injectables dans la seringue, en veillant à expulser toute bulle d'air présente dans la seringue.
3. Introduire l'aiguille de la seringue contenant les 4 mL d'eau pour préparations injectables dans le bouchon en élastomère du flacon d'azacitidine et injecter l'eau pour préparations injectables dans le flacon.
4. Retirer la seringue et l'aiguille, agiter vigoureusement le flacon jusqu'à obtenir une suspension trouble uniforme. Après reconstitution, chaque mL de suspension contient 25 mg d'azacitidine (100 mg/4 mL). Le produit reconstitué se présente sous la forme d'une suspension trouble homogène dépourvue d'agglomérats. Jeter la suspension si elle contient de grosses particules ou des agglomérats. Ne pas filtrer la suspension après reconstitution car cela pourrait éliminer la substance active. Tenir compte du fait que certains adaptateurs, dispositifs sans aiguille de type spikes et systèmes fermés sont équipés de filtres ; ces dispositifs ou systèmes ne doivent donc pas être utilisés pour l'administration du médicament reconstitué.
5. Nettoyer le dessus du bouchon et introduire une nouvelle seringue avec aiguille dans le flacon. Retourner le flacon et s'assurer que l'extrémité de l'aiguille se situe en dessous de la surface du liquide. Tirer le piston afin d'aspirer le volume de médicament correspondant à la dose appropriée, en veillant à expulser toute bulle d'air présente dans la seringue. Retirer la seringue avec aiguille du flacon et jeter l'aiguille.
6. Fixer solidement une aiguille pour injection sous-cutanée neuve (calibre 25 recommandé) sur la seringue. Afin de réduire l'incidence des réactions locales au site d'injection, l'aiguille ne doit pas être purgée avant l'injection.
7. Lorsque plus d'un flacon est nécessaire, réitérer les étapes ci-dessus pour achever la préparation de la suspension. Si la dose requiert plus d'un flacon, elle doit être répartie de façon égale, par exemple, pour une dose de 150 mg = 6 mL, 2 seringues de 3 mL chacune. Une petite quantité de suspension peut rester dans le flacon et l'aiguille et il peut ne pas être possible d'aspirer la totalité de la suspension du flacon.
8. Le contenu de la seringue doit être remis en suspension immédiatement avant l'administration. La seringue contenant la suspension reconstituée doit être laissée à température ambiante pendant 30 minutes au maximum avant l'administration jusqu'à ce qu'elle atteigne une température d'environ 20 °C à 25 °C. Si ce délai de 30 minutes est dépassé, la suspension doit être éliminée de façon appropriée et une nouvelle dose doit être préparée. Pour remettre le produit en suspension, faire rouler la seringue vigoureusement entre les paumes de la main jusqu'à obtenir une suspension trouble uniforme. Jeter la suspension si elle contient de grosses particules ou des agglomérats.

Conservation du médicament reconstitué

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution, voir la rubrique Durée de conservation

Calcul d'une dose spécifique

La dose totale basée sur la surface corporelle peut être calculée ainsi :

Dose totale (mg) = dose (mg/m²) x surface corporelle (m²)

Le tableau suivant est proposé uniquement à titre d'exemple pour montrer comment calculer une dose d'azacitidine spécifique pour une surface corporelle moyenne de 1,8 m².

Mode d'administration

Une fois reconstitué, Vidaza doit être injecté par voie sous-cutanée (introduire l'aiguille avec un angle de 45 à 90 °) à l'aide d'une aiguille de calibre 25 dans le haut du bras, la cuisse ou l'abdomen.

Les doses supérieures à 4 mL doivent être injectées dans deux sites différents.

Les sites d'injection doivent être alternés. Chaque nouvelle injection doit être pratiquée à au moins 2,5 cm de distance du site précédent et en aucun cas sur une zone sensible, présentant une ecchymose, une rougeur ou une induration.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.