VOLIBRIS 10 mg cp pellic

Volibris 2,5 mg comprimés pelliculés

Comprimé pelliculé (rond, convexe, blanc, de 7 mm de diamètre, gravé "GS" sur un côté et "K11" sur l'autre côté).
Flacon de 30 (avec bouchon de sécurité enfant).

Volibris 5 mg comprimés pelliculés

Comprimé pelliculé (carré, convexe, rose pâle, de 6,6 mm de côté, gravé "GS" sur un côté et "K2C" sur l'autre côté).
Boîte de 30, sous plaquettes thermoformées.

Volibris 10 mg comprimés pelliculés

Comprimé pelliculé (ovale, convexe, rose foncé, de taille 9,8 mm x 4,9 mm, gravé "GS" sur un côté et "KE3" sur l'autre côté).
Boîte de 30, sous plaquettes thermoformées.

Volibris 2.5 mg comprimés pelliculés

Chaque comprimé contient 2.5 mg d'ambrisentan

Excipient(s) à effet notoire :

Chaque comprimé contient environ 92,6 mg de lactose (sous forme monohydratée) et environ 0,25 mg de lécithine (de soja) (E322).

Volibris 5 mg comprimés pelliculés

Chaque comprimé contient 5 mg d'ambrisentan

Excipient(s) à effet notoire :

Chaque comprimé contient environ 90.3 mg de lactose (sous forme monohydratée), environ 0,25 mg de lécithine (de soja) (E322) et environ 0,11 mg de laque aluminique rouge Allura AC (E129).

Volibris 10 mg comprimés pelliculés

Chaque comprimé contient 10 mg d'ambrisentan

Excipient(s) à effet notoire :

Chaque comprimé contient environ 85,5 mg de lactose (sous forme monohydratée), environ 0,25 mg de lécithine (de soja) (E322) et environ 0,45 mg de laque aluminique rouge Allura AC (E129).

Volibris est indiqué, seul ou en association, dans le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) chez les patients adultes en classe fonctionnelle II et III (classification OMS) (voir rubrique Pharmacodynamie). L'efficacité a été montrée dans l'HTAP idiopathique et dans l'HTAP associée à une collagénose systémique.

Volibris est indiqué, seul ou en association, dans le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) chez les patients adolescents et les enfants (âgés de 8 ans à moins de 18 ans) en classe fonctionnelle II et III (classification OMS). L'efficacité a été montrée dans l'HTAP idiopathique, familiale, congénitale corrigée et dans l'HTAP associée à une collagénose systémique (voir rubrique Pharmacodynamie).

Le rapport bénéfice/risque de l'ambrisentan n'a pas été établi chez les patients atteints d'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) en classe fonctionnelle I (classification OMS).

L'efficacité de l'ambrisentan en monothérapie n'a pas été établie chez les patients atteints d'hypertension artérielle pulmonaire en classe fonctionnelle IV (classification OMS). En cas de détérioration de l'état clinique, un traitement recommandé pour le stade sévère de la maladie (ex. époprosténol) doit être envisagé.

Fonction hépatique

Des anomalies de la fonction hépatique ont été associées à l'HTAP. Des cas compatibles avec une hépatite auto-immune, incluant une possible exacerbation d'hépatite auto-immune sous-jacente, des cas d'atteinte hépatique et d'élévations des enzymes hépatiques potentiellement liés au traitement ont été observés avec l'ambrisentan (voir rubriques Effets indésirables et Pharmacodynamie). Les aminotransférases hépatiques sériques (ALAT et ASAT) doivent par conséquent être dosées avant l'initiation du traitement par ambrisentan et le traitement ne doit pas être initié chez les patients dont les taux sériques d'ASAT et/ou ALAT sont supérieurs à 3 fois la limite normale supérieure (3 x LNS) (voir rubrique Contre-indications).

Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance afin de déceler tout signe d'atteinte hépatique et un suivi mensuel des taux d'ALAT et ASAT est recommandé. Si un patient présente une augmentation cliniquement significative, prolongée et inexpliquée des taux d'ALAT et/ou d'ASAT, ou si cette augmentation s'accompagne de signes ou de symptômes d'atteinte hépatique (ex. ictère), la prise d'ambrisentan doit être interrompue.

Chez les patients ne présentant pas de symptôme clinique d'atteinte hépatique ou d'ictère, la réintroduction de l'ambrisentan après normalisation des taux sériques d'enzymes hépatiques peut être envisagée. L'avis d'un médecin spécialiste hépatologue est recommandé.

Taux d'hémoglobine

Des diminutions du taux d'hémoglobine et de l'hématocrite ont été associées aux antagonistes des récepteurs de l'endothéline (ARE), y compris avec l'ambrisentan. Dans la majorité des cas, la diminution a été observée au cours des 4 premières semaines de traitement et le taux d'hémoglobine s'est ensuite généralement stabilisé. Au cours de l'étude d'extension en ouvert des études cliniques pivotales de phase 3, les diminutions moyennes des taux d'hémoglobine observées sur le long terme par rapport aux taux à l'inclusion (de 0,9 jusqu'à 1,2 g/dl) ont persisté jusqu'à 4 ans de traitement par ambrisentan. Depuis la mise sur le marché, des cas d'anémie nécessitant une transfusion sanguine ont été rapportés (voir rubrique Effets indésirables).

L'instauration du traitement par ambrisentan n'est pas recommandée chez des patients présentant une anémie cliniquement significative. Un contrôle des taux d'hémoglobine et/ou de l'hématocrite est recommandé pendant la prise d'ambrisentan, par exemple 1 mois et 3 mois après le début du traitement et ensuite périodiquement selon la pratique clinique. Si une diminution cliniquement significative de l'hémoglobine ou de l'hématocrite est observée, alors que d'autres causes ont été exclues, une diminution de la dose ou une interruption du traitement devra être envisagée. L'incidence des anémies était plus élevée lorsque l'ambrisentan était associé avec du tadalafil (15 % de la fréquence des évènements indésirables), comparativement au traitement en monothérapie par ambrisentan ou tadalafil (7 % et 11 % respectivement).

Rétention hydrique

Des œdèmes périphériques ont été observés avec les antagonistes des récepteurs de l'endothéline (ARE), y compris avec l'ambrisentan. La plupart des cas d'œdèmes périphériques rapportés au cours des études cliniques avec l'ambrisentan ont été d'intensité légère à modérée, cependant ils peuvent être plus fréquents et d'intensité plus importante chez les patients d'âge ≥ 65 ans. Les œdèmes périphériques ont été plus fréquemment rapportés avec la dose de 10 mg d'ambrisentan dans les études cliniques à court terme (voir rubrique Effets indésirables).

Des cas de rétention hydrique survenant dans les semaines suivant la mise en route d'un traitement par l'ambrisentan ont été rapportés depuis sa commercialisation. Certains cas ont nécessité un traitement diurétique ou une hospitalisation pour traitement de la surcharge hydrique ou d'une décompensation cardiaque. En cas de rétention hydrique préexistante, le traitement par ambrisentan ne sera initié qu'après traitement approprié de la surcharge hydrique.

Si une rétention hydrique, avec ou sans prise de poids associée, apparait au cours du traitement par ambrisentan, les investigations appropriées devront être menées afin de distinguer si elle est liée à la prise d'ambrisentan ou à une décompensation cardiaque sous-jacente, et décider en conséquence de la nécessité d'un traitement spécifique ou de l'arrêt du traitement par ambrisentan. L'incidence des œdèmes périphériques était plus élevée lorsque l'ambrisentan était associé avec le tadalafil (45 % de la fréquence des évènements indésirables), comparativement aux traitements en monothérapie par ambrisentan ou tadalafil (38 % et 28 % respectivement). Les œdèmes périphériques sont survenus en majorité au cours du premier mois de traitement.

Femmes en âge de procréer

Chez la femme en âge de procréer, une grossesse doit être exclue avant la mise en route du traitement et doit ensuite être évitée par une méthode de contraception fiable. En cas de doute sur le choix du mode de contraception adapté à la patiente, la consultation d'un médecin spécialiste gynécologue doit être envisagée. Des tests de grossesse mensuels sont recommandés pendant le traitement par ambrisentan (voir rubriques Contre-indications et Fertilité/Grossesse/Allaitement).

Maladie veino-occlusive pulmonaire

Des cas d'œdème pulmonaire ont été rapportés avec des médicaments vasodilatateurs, tels que les antagonistes des récepteurs de l'endothéline (ARE), lorsqu'ils sont utilisés chez des patients ayant une maladie veino-occlusive pulmonaire. Par conséquent, si des patients atteints d'hypertension artérielle pulmonaire développent un œdème pulmonaire aigu sous traitement par ambrisentan, la possibilité d'une maladie pulmonaire veino-occlusive devra être évoquée.

Utilisation concomitante avec d'autres médicaments

Les patients traités par ambrisentan doivent faire l'objet d'une étroite surveillance lorsqu'ils débutent un traitement par rifampicine (voir rubriques Interactions et Pharmacocinétique).

Excipients

Volibris 2,5 mg, 5 mg et 10 mg comprimés pelliculés

Lactose

Ce médicament contient du lactose. Ce médicament doit donc être évité chez les patients présentant des maladies héréditaires rares telles qu'une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose-galactose.

Lécithine (de soja)

Ce médicament contient de la lécithine de soja. L'ambrisentan ne doit pas être utilisé en cas d'hypersensibilité au soja (voir rubrique Contre-indications).

Sodium

Ce médicament contient moins d'1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé, c'est à dire qu'il est essentiellement « sans sodium ».

Volibris 5 mg et 10 mg comprimés pelliculés

Laque aluminique rouge Allura AC

Les comprimés de Volibris 5 mg et 10 mg contiennent des agents colorants azoïques, dont la laque aluminique rouge Allura AC (E129), ce qui peut provoquer des réactions allergiques.

Femmes en âge de procréer

Chez les femmes en âge de procréer, le traitement par ambrisentan ne doit être initié qu'après obtention d'un test de grossesse négatif et à condition qu'une méthode de contraception fiable soit utilisée. Des tests mensuels de grossesse sont recommandés au cours du traitement par ambrisentan.

Grossesse

L'ambrisentan est contre-indiqué durant la grossesse (voir rubrique Contre-indications). Les études réalisées chez l'animal ont montré que l'ambrisentan était tératogène. Il n'y a pas de données chez l'homme.

Les femmes traitées par ambrisentan doivent être informées du risque pour le fœtus et un traitement alternatif devra être initié en cas de grossesse (voir rubriques Contre-indications, Mises en garde et précautions d'emploi et Sécurité préclinique).

Allaitement

Il n'existe pas de données sur le passage de l'ambrisentan dans le lait maternel humain. L'excrétion de l'ambrisentan dans le lait n'a pas été étudiée chez l'animal. L'allaitement est par conséquent contre-indiqué pendant le traitement par ambrisentan (voir rubrique Contre-indications).

Fertilité masculine

Le développement d'une atrophie tubulaire testiculaire lié à l'administration chronique des antagonistes des récepteurs de l'endothéline (ARE) a été observé chez les animaux mâles, y compris avec l'ambrisentan (voir rubrique Sécurité préclinique). Bien qu'il n'ait pas été clairement mis en évidence d'effet délétère sur le nombre de spermatozoïdes lors d'une administration au long cours de l'ambrisentan dans l'étude ARIES E, l'administration chronique d'ambrisentan a été associée à des modifications des marqueurs de la spermatogenèse. Une diminution de la concentration plasmatique de l'inhibine B et une augmentation de la concentration plasmatique de la FSH ont été observées. L'effet de l'ambrisentan sur la fertilité chez l'homme n'est pas connu mais l'éventualité d'une altération de la spermatogenèse ne peut être exclue. L'administration chronique d'ambrisentan n'a pas été associée à une modification de la testostérone plasmatique dans les études cliniques.

L'ambrisentan a un effet mineur ou modéré sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. L'état clinique du patient et le profil des effets indésirables de l'ambrisentan (tels que hypotension, sensations vertigineuses, asthénie, fatigue) doivent être pris en considération lorsqu'il s'agit d'évaluer l'aptitude du patient à effectuer des tâches nécessitant son discernement, ainsi que ses facultés motrices ou cognitives (voir rubrique Effets indésirables). Les patients doivent être conscients de l'effet que l'ambrisentan peut avoir sur leurs facultés avant de conduire des véhicules ou d'utiliser des machines.

Chez des volontaires sains, l'administration d'une dose unique de 50 et 100 mg (5 à 10 fois la dose maximale recommandée) a été associée à des céphalées, des bouffées vasomotrices, des sensations vertigineuses, des nausées et des congestions nasales.

Du fait de son mécanisme d'action, un surdosage par ambrisentan peut potentiellement entraîner une hypotension (voir rubrique Sécurité préclinique). L'hypotension induite peut être sévère et nécessiter un traitement de réanimation. Aucun antidote n'est disponible.

En raison de l'effet pharmacologique de classe, une dose unique élevée d'ambrisentan (correspondant à un surdosage) pourrait réduire la pression artérielle et provoquer une hypotension et des symptômes liés à la vasodilatation.

L'ambrisentan n'a pas montré un effet inhibiteur du transport des acides biliaires ou une hépatotoxicité.

Chez le rongeur, lors de l'administration chronique d'ambrisentan à des niveaux d'exposition inférieurs aux doses thérapeutiques utilisées chez l'homme, une inflammation et des modifications de l'épithélium de la cavité nasale ont été observées. Chez le chien des réponses inflammatoires légères ont été observées lors de l'administration chronique d'ambrisentan à des doses élevées correspondant à une exposition 20 fois supérieure à celle observée chez les patients.

Une hyperplasie osseuse des cornets ethmoïdaux a été observée dans la cavité nasale de rats traités par l'ambrisentan, à des niveaux d'exposition 3 fois supérieurs à l'aire sous la courbe (ASC) en clinique humaine. L'hyperplasie de l'os nasal n'a pas été observée avec l'ambrisentan chez les souris ou les chiens. Chez le rat, une hyperplasie osseuse des cornets ethmoïdaux est une conséquence reconnue de l'inflammation nasale, basée sur l'expérience acquise avec d'autres composés.

L'ambrisentan s'est révélé clastogène à des concentrations élevées dans des tests sur cellules de mammifères in vitro. Les tests sur bactéries n'ont pas montré d'effet mutagène et il n'a pas été observé de génotoxicité chez les rongeurs dans deux études menées in vivo.

Aucun potentiel cancérogène n'a été mis en évidence dans des études par voie orale de 2 ans menées chez le rat et la souris. Une légère augmentation de l'incidence des fibroadénomes mammaires, une tumeur bénigne, a été observée chez le rat mâle, à la dose la plus élevée uniquement. L'exposition systémique avec l'ambrisentan chez les rats mâles à cette dose (basée sur l'ASC à l'état d'équilibre), était 6 fois celle obtenue à la dose clinique de 10 mg/jour.

Une atrophie tubulaire testiculaire, occasionnellement associée à une aspermie, a été observée dans des études de toxicité à doses répétées et de fertilité par voie orale effectuées sur des souris et des rats mâles à des doses sans marge de sécurité. Les modifications au niveau testiculaire n'ont pas entièrement régressé au cours du suivi mené après arrêt du traitement. Cependant aucunes modifications n'ont été observées au cours des études chez les chiens, jusqu'à la 39^ème semaine à une exposition de 35 fois la dose utilisée chez l'homme sur la base de l'ASC. Chez les rats mâles, aucun effet de l'ambrisentan sur la mobilité des spermatozoïdes n'a été mis en évidence, quelle que soit la dose testée (jusqu'à 300 mg/kg/jour). Une légère (< 10 %) diminution du pourcentage de spermatozoïdes morphologiquement normaux a été observée à la dose de 300 mg/kg/jour, mais pas à celle de 100 mg/kg/jour (> 9 fois l'exposition clinique à une dose de 10 mg/jour). L'effet de l'ambrisentan sur la fertilité masculine humaine n'est pas connu.

L'ambrisentan s'est révélée tératogène chez le rat et le lapin. Des anomalies de la mâchoire inférieure, de la langue et/ou du palais ont été observées à toutes les doses testées. De plus, l'étude chez le rat a montré une augmentation de l'incidence des défauts du septum interventriculaire et du tronc vasculaire, des anomalies de la thyroïde et du thymus, une ossification du basi-sphénoïde et la survenue de cas pour lesquels l'artère ombilicale était positionnée du côté gauche de la vessie au lieu du côté droit. La tératogénicité est associée à la classe des antagonistes des récepteurs aux endothélines.

L'administration d'ambrisentan à des rats femelles à partir de la fin de la gestation et pendant la lactation a entraîné des effets indésirables sur le comportement maternel, une réduction de la survie des petits et une altération de la capacité de reproduction de la descendance (avec l'observation de petits testicules à l'autopsie) à une exposition 3 fois supérieure l'ASC à la dose maximale recommandée chez l'homme.

Chez les rats juvéniles traités avec de l'ambrisentan par voie orale une fois par jour aux jours 7 à 26, 36 ou 62 après la naissance (correspondant à la période allant du nouveau-né à la fin de l'adolescence chez l'homme), une diminution du poids du cerveau (-3 % à -8 %) sans changement morphologique ni neuro-comportemental a été constatée suite à l'observation de bruits respiratoires, d'apnée et d'hypoxie. Ces effets sont apparus à des niveaux d'ASC qui étaient 1,8 à 7 fois plus élevés que l'exposition pédiatrique humaine de 10 mg. Dans une autre étude, lorsque des rats âgés de 5 semaines (correspondant à un âge d'environ 8 ans chez l'homme) ont été traités, une diminution du poids du cerveau n'a été observée qu'à des doses très élevées chez les mâles uniquement. Les données non cliniques disponibles ne permettent pas d'établir la pertinence clinique de cette observation chez les enfants âgés de moins de 8 ans.

Volibris 2,5 mg, comprimés pelliculés

2 ans

Volibris 5 mg et 10 mg, comprimés pelliculés

5 ans.

Ce médicament ne requiert pas de conditions particulières de conservation.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.