YESCARTA 0,4 - 2 x 10puissance8 cellules dispers p perf

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Documents de référence

Guide Affection de Longue Durée
Guide Affection de Longue Durée
- ALD n°30 - Lymphomes non hodgkiniens ganglionnaires de l’adulte
Synthèse d'avis HAS (6)
Synthèse d'avis HAS
Avis de la transparence (SMR/ASMR) (10)

Indication (source : commission de la transparence)	SMR
Le service médical rendu par YESCARTA 0,4 - 2 x 108 cellules (axicabtagene ciloleucel), dispersion pour perfusion, reste important dans « le traitement des patients adultes atteints de lymphome diffus à grandes cellules B (LDGCB) et de lymphome médiastinal primitif à grandes cellules B (LMPGCB) réfractaire ou en rechute, après au moins deux lignes de traitement systémique » et aux posologies de l’AMM.	Important 06/09/2023 Avis HAS
Le service médical rendu par YESCARTA (axicabtagene ciloleucel) est important dans l’indication de l’AMM.	Important 15/02/2023 Avis HAS
Le service médical rendu par YESCARTA (axicabtagene ciloleucel) est important dans l’indication de l’AMM.	Important 18/01/2023 Avis HAS
Le service médical rendu par YESCARTA (axicabtagene ciloleucel) reste important dans l’indication de l’AMM.	Important 24/03/2021 Avis HAS
le service médical rendu par YESCARTA est important dans les indications de l’AMM.	Important 05/12/2018 Avis HAS

Indication (source : commission de la transparence)	ASMR
La Commission considère que ses précédentes conclusions ne sont pas susceptibles d’être modifiées. En l’état actuel des données, la Commission considère que YESCARTA 0,4 - 2 x 108 cellules (axicabtagene ciloleucel), dispersion pour perfusion, apporte une amélioration du service médical rendu modérée (ASMR III) en termes d’efficacité par rapport à la prise en charge historique du lymphome diffus à grandes cellules B et du lymphome médiastinal primitif à grandes cellules B réfractaire ou en rechute, après au moins deux lignes de traitement systémique, fondée sur diverses chimiothérapies.	ASMR III 06/09/2023 Avis HAS
La Commission considère que YESCARTA (axicabtagene ciloleucel) apporte une amélioration du service médical rendu modérée (ASMR III) dans la prise en charge des patients adultes atteints de lymphome diffus à grandes cellules B (LDGCB) et de lymphome de haut grade à cellules B (LHGCB) ayant rechuté dans les 12 mois après la fin de la première ligne de chimio-immunothérapie, ou qui y sont réfractaires.	ASMR III 15/02/2023 Avis HAS
Compte tenu : - des données d’efficacité issues d’une étude de phase 2 non comparative, avec un pourcentage de réponse objective de 94 % [IC95% : 84 % - 99 %] chez les patients ayant reçu = 3 lignes de traitement (critère de jugement secondaire), dans une situation engageant le pronostic vital, - de l’incertitude sur l’efficacité relative de ce traitement considérant l’absence de comparaison directe et de la faiblesse méthodologique de la comparaison indirecte fournie, dans un contexte où une comparaison directe à une alternative thérapeutique disponible avec une méthodologie robuste était possible, - du profil de tolérance marqué par une toxicité significative à court et moyen terme, - des incertitudes sur l’efficacité clinique et la tolérance à plus long terme, la Commission de la Transparence considère qu’en l’état actuel des données, et dans l’attente notamment des résultats de l’étude de phase III randomisée (ZUMA-22), YESCARTA (axi-cabtagene ciloleucel) n’apporte pas d’amélioration du service médical rendu (ASMR V) dans la prise en charge des patients adultes atteints de lymphome folliculaire (LF) réfractaire ou en rechute après au moins trois lignes de traitement systémique.	ASMR V 18/01/2023 Avis HAS
La Commission considère que ses précédentes conclusions ne sont pas susceptibles d’être modifiées. En l’état actuel des données, YESCARTA (axicabtagene ciloleucel) apporte toujours une amélioration du service médical rendu modérée (ASMR III) en termes d’efficacité par rapport à la prise en charge historique du lymphome diffus à grandes cellules B et du lymphome médiastinal primitif à grande cellule B réfractaire ou en rechute, après au moins deux lignes de traitement systémique, fondée sur diverses chimiothérapies.	ASMR III 24/03/2021 Avis HAS
Compte tenu : - des données d’efficacité pertinentes obtenues à court terme sur la réponse complète (environ 50% de la population ITT) et sur la survie globale dans des situations cliniques engageant le pronostic vital et pour lesquelles les options thérapeutiques sont limitées et ne permettent pas d’envisager une rémission, - des incertitudes sur la quantité d’effet faute de comparaison directe à la prise en charge habituelle, et sur le maintien de l’efficacité clinique à plus long terme, - de la toxicité significative à court terme et de l’absence de donnée de tolérance à long terme, la Commission considère qu’en l’état actuel des données, YESCARTA apporte une amélioration du service médical rendu modérée (ASMR III) en termes d’efficacité par rapport à la prise en charge actuelle du lymphome diffus à grandes cellules B et du lymphome médiastinal primitif à grandes cellules B réfractaire ou en rechute, après au moins deux lignes de traitement systémique.	ASMR III 05/12/2018 Avis HAS

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SYNTHÈSE

▼ Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de la santé déclarent tout effet indésirable suspecté. Voir rubrique Effets indésirables pour les modalités de déclaration des effets indésirables.

Classification pharmacothérapeutique VIDAL

Cancérologie - Hématologie > Antinéoplasiques > Thérapie immunocellulaire autologue (Axicabtagène ciloleucel)

Classification ATC

ANTINEOPLASIQUES ET IMMUNOMODULATEURS > ANTINEOPLASIQUES > AUTRES ANTINEOPLASIQUES > THERAPIE CELLULAIRE ET GENETIQUE (AXICABTAGENE CILOLEUCEL)

Substance

axicabtagène ciloleucel

Excipients

cryostor CS10, diméthylsulfoxyde, sodium chlorure, albumine humaine

Excipients à effet notoire :

EEN avec dose seuil : sodium

Présentation

YESCARTA 0,4 - 2 x 10puissance8 cellules Disp p perfusion Poche/68ml

Cip : 3400955057413

Modalités de conservation : Avant ouverture : < -150° durant 12 mois (Conserver au congélateur)
Après ouverture : 20° < t < 25° durant 3 heures (Ne pas recongeler)

Commercialisé

FORMES et PRÉSENTATIONS

Dispersion pour perfusion (claire à opaque, blanche à rouge) : Poche^* de cryoconservation en éthylène-acétate de vinyle comprenant un tube d'alimentation flexible scellé et deux dispositifs de perfusion, contenant environ 68 ml de dispersion cellulaire.
^* Chaque poche de cryoconservation est emballée individuellement dans une cassette de transport.

COMPOSITION

	par poche
Axicabtagene ciloleucel^*	0,4 - 2 x 10⁸ cellules CAR T anti-CD19^**

Excipients : Cryostor CS10 (contient du DMSO), chlorure de sodium, albumine humaine.

Excipient à effet notoire : chaque poche de perfusion de Yescarta contient 300 mg de sodium et 3,4 mL de diméthylsulfoxyde (DMSO). Yescarta peut contenir des quantités résiduelles de gentamicine.

^* Yescarta (axicabtagene ciloleucel) est un produit à base de cellules autologues génétiquement modifiées constitué de cellules T transduites ex vivo au moyen d'un vecteur rétroviral exprimant un récepteur d'antigène chimérique (CAR) anti-CD19 comprenant un fragment variable à chaîne simple murin anti-CD19 (ScFv) relié au domaine de costimulation CD28 et au domaine de signalisation CD3-zêta.
^** Chaque poche de perfusion de Yescarta, spécifique à un patient, contient de l'axicabtagene ciloleucel à une concentration dépendante du lot de cellules T autologues génétiquement modifiées pour exprimer un récepteur d'antigène chimérique (cellules T viables CAR-positives) anti-CD19. Le médicament est conditionné dans une poche de perfusion à usage unique contenant une dispersion de cellules pour perfusion d'une dose cible de 2 x 10⁶ cellules T viables CAR-positives anti-CD19 par kg de poids corporel (intervalle : 1 x 10⁶-2 x 10⁶ cellules/kg), avec un maximum de 2 x 10⁸ cellules T viables CAR-positives anti-CD19 mises en suspension dans une solution de cryopréservation.

Chaque poche de perfusion contient environ 68 mL de dispersion pour perfusion.

INDICATIONS

Yescarta est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints de lymphome diffus à grandes cellules B (LDGCB) et de lymphome à cellules B de haut grade (LHGCB) ayant rechuté dans les 12 mois après la fin de la première ligne de chimio-immunothérapie, ou qui y sont réfractaires.
Yescarta est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints de LDGCB et de lymphome médiastinal primitif à grandes cellules B (LMPGCB) réfractaire ou en rechute (r/r), après au moins deux lignes de traitement systémique.
Yescarta est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints de lymphome folliculaire (LF) r/r après au moins trois lignes de traitement systémique.

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

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CONTRE-INDICATIONS

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MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

Traçabilité

Les exigences en matière de traçabilité des médicaments de thérapie innovante à base de cellules doivent s'appliquer. Afin de garantir la traçabilité, le nom du produit, le numéro de lot et le nom du patient traité doivent être conservés pendant une durée de 30 ans après l'expiration du produit.

Usage autologue

Yescarta est destiné uniquement à un usage autologue et ne doit en aucun cas être administré à d'autres patients. Avant la perfusion, l'identité du patient doit correspondre aux identifiants du patient figurant sur la poche de perfusion et la cassette de Yescarta. Yescarta ne doit pas être administré si les informations figurant sur la poche de perfusion et l'étiquette de la cassette spécifiques au patient ne correspondent pas à l'identité du patient.

Généralités

Les mises en garde et précautions d'emploi liées à la chimiothérapie lymphodéplétive doivent être prises en compte.

Raisons de retarder le traitement

En raison des risques associés au traitement par Yescarta, la perfusion doit être reportée si un patient présente l'une des conditions suivantes :

Effets indésirables graves non résolus (en particulier réactions pulmonaires, réactions cardiaques ou hypotension), y compris les effets dus à des chimiothérapies précédentes.
Infection active non contrôlée.
Réaction du greffon contre l'hôte (graft-versus-host disease, GVHD) active.

Dans certains cas, le traitement peut être reporté après l'administration de la chimiothérapie lymphodéplétive. Si la perfusion est reportée de plus de 2 semaines après que le patient ait reçu la chimiothérapie lymphodéplétive, il faut lui administrer à nouveau la chimiothérapie lymphodéplétive (cf Posologie et Mode d'administration).

Surveillance après la perfusion

Les patients doivent être suivis quotidiennement pendant les 7 premiers jours suivant la perfusion pour détecter d'éventuels signes et symptômes de SRC, d'événements neurologiques et d'autres toxicités. Les médecins peuvent envisager une hospitalisation pendant les 7 premiers jours ou en cas d'apparition des premiers signes ou symptômes d'un SRC et/ou d'événements neurologiques.

A l'issue des 7 premiers jours suivant la perfusion, le patient doit faire l'objet d'un suivi dont les modalités sont laissées à la discrétion du médecin.

Les patients doivent rester à proximité d'un établissement de santé qualifié pendant au moins 4 semaines après la perfusion et de consulter immédiatement un médecin en cas de survenue de signes ou symptômes de SRC ou d'effets indésirables neurologiques. Les signes vitaux et les fonctions organiques doivent être surveillés selon la gravité de l'effet.

Transmission d'un agent infectieux

Bien que Yescarta soit soumis à des tests de stérilité et de recherche de mycoplasmes, il existe un risque de transmission d'agents infectieux. Les professionnels de la santé qui administrent Yescarta doivent par conséquent surveiller les patients pour détecter tout signe ou symptôme d'infection après le traitement et les traiter de façon adéquate, si nécessaire.

Tests sérologiques

Un dépistage sérologique du VHB, du VHC et du VIH doit être pratiqué avant de récolter les cellules pour la fabrication de Yescarta (cf Posologie et Mode d'administration).

Don de sang, d'organe, de tissus et de cellules

Les patients traités par Yescarta ne doivent pas donner de sang, d'organes, de tissus ni de cellules à des fins de greffe.

Maladie concomitante

Les patients atteints d'une maladie du système nerveux central (SNC) active ou présentant une fonction rénale, hépatique, pulmonaire ou cardiaque inadéquate(s) sont susceptibles d'être plus vulnérables aux conséquences des effets indésirables décrits ci-dessous et nécessitent une attention particulière.

Lymphome primaire du SNC

Aucune donnée sur l'utilisation de Yescarta chez les patients atteints d'un lymphome primaire du SNC n'est disponible. Par conséquent, le rapport bénéfice-risque de Yescarta n'a pas été établi dans cette population.

Syndrome de relargage des cytokines

Presque tous les patients ont présenté, à des degrés divers, un SRC. Des SRC sévères, dont des réactions mettant en jeu le pronostic vital ou fatales, ont été très fréquemment observés avec Yescarta, dans un délai de 1 à 12 jours dans ZUMA-1 et ZUMA-7, et de 1 à 11 jours dans ZUMA-5 (cf Effets indésirables). Le SRC doit être pris en charge à la discrétion du médecin, en fonction de l'état clinique du patient et conformément à l'algorithme de prise en charge du SRC décrit dans le Tableau 1. Un traitement à base d'inhibiteur des récepteurs de l'interleukine-6 (IL-6) tel que le tocilizumab a été administré pour le SRC modéré à sévère associé à Yescarta.

Le diagnostic de SRC requiert d'exclure les autres causes possibles de réaction inflammatoire systémique, notamment une infection.

Prise en charge du syndrome de relargage des cytokines associé à Yescarta

Au moins 1 dose par patient de tocilizumab, un inhibiteur du récepteur de l'interleukine-6 (IL-6), doit être sur site et disponible pour administration, avant la perfusion de Yescarta. Le centre de traitement qualifié doit avoir accès à une dose supplémentaire de tocilizumab dans les 8 heures qui suivent chaque dose précédente. Dans le cas exceptionnel où le tocilizumab n'est pas disponible en raison d'une pénurie figurant dans la liste des pénuries de l'Agence européenne des médicaments, le centre de traitement doit avoir accès à des alternatives appropriées en remplacement du tocilizumab pour prendre en charge un SRC.

Des algorithmes de traitements ont été développés pour atténuer certains symptômes de SRC ressentis par les patients traités par Yescarta. Ceux-ci incluent l'utilisation du tocilizumab, seul ou associé à des corticoïdes, pour un SRC modéré, sévère ou mettant en jeu le pronostic vital, comme résumé dans le Tableau 1. Les patients qui présentent un SRC de grade ≥ 2 (par exemple, une hypotension ne répondant pas à un remplissage vasculaire ou une hypoxie nécessitant une supplémentation en oxygène) doivent être surveillés par monitoring cardiaque et oxymétrie de pouls en continu. Pour les patients présentant un SRC sévère, envisager de réaliser une échocardiographie afin d'évaluer la fonction cardiaque. En cas de SRC sévère ou mettant en jeu le pronostic vital, envisager un traitement en soins intensifs.

Yescarta ne doit pas être administré à des patients atteints d'infections actives ou d'une maladie inflammatoire tant que ces événements ne sont pas résolus.

Les SRC ont été associés à des défaillances d'organes (par exemple hépatique, rénale, cardiaque et pulmonaire). En outre, une aggravation des pathologies organiques sous-jacentes peut survenir dans le cadre d'un SRC. Les patients présentant un dysfonctionnement cardiaque médicalement significatif doivent être pris en charge par des traitements standards de soins d'urgence et des mesures telles qu'une échocardiographie doivent être envisagées.

Il convient de rechercher une lymphohistiocytose hémophagocytaire/un syndrome d'activation des macrophages (LHH/SAM) chez les patients atteints de SRC sévère ou ne répondant pas au traitement.

Yescarta continue à se développer et persiste après l'administration du tocilizumab et des corticoïdes. Les antagonistes du facteur de nécrose tumorale (tumor necrosis factor, TNF) ne sont pas recommandés pour la prise en charge de SRC associé à Yescarta.

**Tableau 1 : Détermination du grade des SRC et recommandations de prise en charge**
Grade du SRC^a	Tocilizumab	Corticoïdes
Grade 1 Symptômes nécessitant uniquement un traitement symptomatique (par ex., fièvre, nausées, fatigue, céphalées, myalgies, malaise).	Si aucune amélioration après 24 heures, prendre en charge comme un Grade 2.	N/A
Grade 2 Symptômes nécessitant et répondant à une intervention modérée. Besoin en oxygène FiO₂ < 40 % ou hypotension répondant à un remplissage vasculaire ou à un vasopresseur à faible dose ou toxicité d'organe de grade 2^b.	Administrer le tocilizumab^c 8 mg/kg par voie intraveineuse sur 1 heure (sans dépasser 800 mg). Répéter l'administration de tocilizumab toutes les 8 heures si nécessaire en cas d'absence de réponse à un remplissage vasculaire ou à l'augmentation de l'oxygénothérapie. Se limiter à un maximum de 3 doses par 24 heures ; un total de 4 doses maximum en cas d'absence d'amélioration clinique des signes et des symptômes de SRC ou en l'absence de réponse à la deuxième ou aux doses suivantes de tocilizumab, envisagez des mesures alternatives de traitement du SRC.	Prendre en charge comme un Grade 3 si aucune amélioration dans les 24 heures suivant le début du traitement par tocilizumab.
Grade 3 Symptômes nécessitant et répondant à une intervention agressive. Besoin en oxygène FiO₂ ≥ 40 % ou hypotension nécessitant un vasopresseur à haute dose ou de multiples vasopresseurs ou toxicité d'organe de Grade 3 ou élévation des transaminases de Grade 4.	Prise en charge identique à celle du Grade 2	Administrer 1 mg/kg de méthylprednisolone par voie intraveineuse deux fois par jour ou une dose équivalente de dexaméthasone (par ex., 10 mg par voie intraveineuse toutes les 6 heures). Continuer les corticoïdes jusqu'à ce que l'effet soit de Grade ≤ 1, puis diminuer progressivement. En l'absence d'amélioration, la prise en charge est identique à celle du Grade 4 (ci-dessous).
Grade 4 Symptômes mettant en jeu le pronostic vital. Besoin d'une assistance respiratoire ou d'une hémodialyse veino-veineuse continue ou défaillance d'organe de Grade 4 (à l'exclusion de l'élévation des transaminases).	Prise en charge identique à celle du Grade 2	Administrer 1 000 mg/jour de méthylprednisolone par voie intraveineuse pendant 3 jours ; en cas d'amélioration, prendre en charge comme indiqué ci-dessus. Envisager d'autres immunosuppresseurs en l'absence d'amélioration ou si l'état s'aggrave.

N/A = Non applicable

^a Lee et al 2014.

^b Voir le Tableau 2 pour la prise en charge des effets indésirables neurologiques.

^c Voir le Résumé des caractéristiques du produit du tocilizumab pour plus de détails.

Effets indésirables neurologiques

Des effets indésirables neurologiques sévères, également appelés syndrome de neurotoxicité lié aux cellules effectrices de l'immunité (ICANS), pouvant mettre en jeu le pronostic vital ou être fatals, ont été observés très fréquemment chez les patients traités par Yescarta. Le délai de survenue médian a été de 6 jours (intervalle : 1 à 133 jours) dans les études ZUMA-1 et ZUMA-7 et de 7 jours (intervalle : 1 à 177 jours) dans l'étude ZUMA-5 après la perfusion de Yescarta (cf Effets indésirables). Chez les patients ayant des antécédents de troubles du SNC, tels que des convulsions ou une ischémie vasculaire cérébrale, le risque pourrait être accru. Des cas graves, voire fatals, d'œdème cérébral ont été rapportés chez des patients traités par Yescarta.

Les patients qui présentent des toxicités neurologiques/ICANS de Grade ≥ 2 doivent être surveillés par monitoring cardiaque et oxymétrie de pouls en continu. Un traitement symptomatique en soins intensifs doit être administré en cas de toxicités neurologiques/ICANS sévères ou mettant en jeu le pronostic vital. Les effets indésirables de Grade ≥ 2 peuvent être pris en charge selon l'indication clinique par des traitements anticonvulsivants, non-sédatifs. Des algorithmes de traitement ont été développés pour prendre en charge les patients traités par Yescarta ayant des effets indésirables neurologiques. Ceux-ci incluent l'utilisation de tocilizumab (en cas de présence associée d'un SRC) et/ou de corticoïdes, pour des effets indésirables neurologiques modérés, sévères ou mettant en jeu le pronostic vital, comme résumé dans le Tableau 2.

**Tableau 2 : Détermination du grade des effets indésirables neurologiques/ICANS et recommandations de prise en charge**
Détermination du grade	SRC associé	Pas de SRC associé
Grade 2	Administrer le tocilizumab selon les recommandations présentées dans le Tableau 1 pour la prise en charge du SRC de Grade 2. En l'absence d'amélioration dans les 24 heures après le début du traitement par tocilizumab, administrer 10 mg de dexaméthasone par voie intraveineuse toutes les 6 heures si le patient ne reçoit pas déjà un autre corticoïde. Continuer la dexaméthasone jusqu'à ce que l'événement soit de Grade ≤ 1, puis diminuer progressivement.	Administrer 10 mg de dexaméthasone par voie intraveineuse toutes les 6 heures. Continuer la dexaméthasone jusqu'à ce que l'événement soit de Grade ≤ 1, puis diminuer progressivement.
	Envisager l'administration d'anticonvulsivants, non-sédatifs (par ex., lévétiracétam) pour la prévention des convulsions.
Grade 3	Administrer le tocilizumab selon les recommandations présentées dans le Tableau 1 pour la prise en charge du SRC de Grade 2. De plus, administrer 10 mg de dexaméthasone par voie intraveineuse avec la première dose de tocilizumab et répéter l'administration toutes les 6 heures. Continuer la dexaméthasone jusqu'à ce que l'événement soit de Grade ≤ 1, puis diminuer progressivement.	Administrer 10 mg de dexaméthasone par voie intraveineuse toutes les 6 heures. Continuer la dexaméthasone jusqu'à ce que l'événement soit de Grade ≤ 1, puis diminuer progressivement.
	Envisager l'administration d'anticonvulsivants, non-sédatifs (par ex., lévétiracétam) pour la prévention des convulsions.
Grade 4	Administrer le tocilizumab selon les recommandations présentées dans le Tableau 1 pour la prise en charge du SRC de Grade 2. Administrer de la méthylprednisolone 1 000 mg par jour par voie intraveineuse avec la première dose de tocilizumab et continuer la méthylprednisolone 1 000 mg par jour par voie intraveineuse pendant 2 jours de plus ; en cas d'amélioration, prendre en charge comme indiqué ci-dessus. En l'absence d'amélioration, envisager d'administrer de la méthylprednisolone 1 000 mg par voie intraveineuse 3 fois par jour ou un traitement alternatif^a.	Administrer 1 000 mg/jour de méthylprednisolone par voie intraveineuse pendant 3 jours ; en cas d'amélioration, prendre en charge comme indiqué ci-dessus. En l'absence d'amélioration, envisager d'administrer de la méthylprednisolone 1 000 mg par voie intraveineuse 3 fois par jour ou un traitement alternatif^a.
	Envisager l'administration d'anticonvulsivants, non-sédatifs (par ex., lévétiracétam) pour la prévention des convulsions.

^a Le traitement alternatif comprend (mais sans s'y limiter) : anakinra, siltuximab, ruxolitinib, cyclophosphamide, IgIV et ATG.

Infections et neutropénie fébrile

Des infections sévères ont été très fréquemment observées avec Yescarta (cf Effets indésirables).

Chez les patients immunodéprimés, des infections opportunistes engageant le pronostic vital et mortelles ont été signalées, notamment des infections fongiques disséminées.

Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance pour détecter l'apparition de signes et de symptômes d'infection avant, pendant et après la perfusion de Yescarta et être traités en conséquence. Un traitement prophylactique antibactérien doit être administré selon les recommandations locales.

Une neutropénie fébrile a été observée chez des patients après la perfusion de Yescarta (cf Effets indésirables) et peut être concomitante avec un SRC. En cas de neutropénie fébrile, une infection doit être envisagée et prise en charge avec des antibiotiques à large spectre, un remplissage vasculaire et d'autres traitements symptomatiques, selon l'indication médicale.

Réactivation virale

Une réactivation du VHB, entraînant dans certains cas une hépatite fulminante, une insuffisance hépatique et le décès, peut survenir chez les patients traités par des médicaments dirigés contre les cellules B.

Une réactivation du virus John Cunningham (JC), conduisant à une leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP), a été rapportée chez des patients traités par Yescarta qui avaient également reçu un traitement antérieur par d'autres médicaments immunosuppresseurs. Des cas avec une issue fatale ont été rapportés. La possibilité d'une LEMP doit être envisagée en cas d'apparition ou d'aggravation de symptômes neurologiques chez des patients immunodéprimés et des évaluations diagnostiques appropriées doivent être réalisées.

D'autres cas de réactivation virale du HHC-6 engageant le pronostic vital et mortels ont été signalés.

Cytopénies prolongées

Les patients peuvent présenter une cytopénie pendant plusieurs semaines après la chimiothérapie lymphodéplétive et la perfusion de Yescarta et doivent être pris en charge conformément aux recommandations habituelles. Des cytopénies prolongées de Grade ≥ 3, de type thrombopénie, neutropénie et anémie, ont été très fréquemment observées après la perfusion de Yescarta. La numération-formule sanguine des patients doit être surveillée après la perfusion de Yescarta.

Hypogammaglobulinémie

Une aplasie des cellules B, provoquant une hypogammaglobulinémie, peut survenir chez les patients traités par Yescarta. Une hypogammaglobulinémie a été très fréquemment observée chez les patients traités par Yescarta (cf Effets indésirables). L'hypogammaglobulinémie prédispose les patients à avoir des infections. Les taux d'immunoglobulines doivent être surveillés après le traitement par Yescarta et le patient en cas d'anomalie doit être pris en charge en prenant des précautions contre les infections, en utilisant une prophylaxie antibiotique et un traitement substitutif par immunoglobulines en cas d'infections récurrentes, conformément aux recommandations habituelles.

Réactions d'hypersensibilité

Des réactions allergiques peuvent se produire avec la perfusion de Yescarta. De graves réactions d'hypersensibilité, y compris une anaphylaxie, peuvent être dues au DMSO ou à la gentamicine résiduelle présents dans Yescarta.

Tumeurs malignes secondaires, notamment issues de lymphocytes T

Des tumeurs secondaires malignes peuvent se développer chez les patients traités par Yescarta.

Des tumeurs malignes à lymphocytes T ont été signalées à la suite du traitement d'hémopathies malignes par thérapie par lymphocytes T à récepteur antigénique chimérique (« CAR-T ») anti-CD19 ou anti-BCMA, y compris Yescarta. Des tumeurs malignes à lymphocytes T, notamment des tumeurs malignes CAR-positives, ont été rapportées dans les semaines et jusqu'à plusieurs années après l'administration d'une thérapie par lymphocytes T à récepteur antigénique chimérique (« CAR-T ») anti-CD19 ou anti-BCMA. Des décès ont été enregistrés. Les patients doivent être surveillés tout au long de leur vie pour rechercher des tumeurs malignes secondaires. Si une tumeur maligne secondaire d'origine lymphocytaire T est détectée, le laboratoire pharmaceutique doit être contacté afin d'obtenir les modalités de prélèvements d'échantillons d'analyse chez le patient.

Syndrome de lyse tumorale (SLT)

Un SLT, pouvant être sévère, a été occasionnellement observé. Afin de minimiser le risque de SLT, les patients dont le taux d'acide urique est élevé ou dont la charge tumorale est élevée doivent recevoir de l'allopurinol, ou une prophylaxie alternative, avant la perfusion de Yescarta. Les signes et les symptômes du SLT doivent être surveillés et les événements doivent être gérés conformément aux recommandations habituelles.

Maladie n'exprimant pas le CD19

L'expérience de Yescarta chez les patients exposés à un traitement préalable dirigé contre le CD19 est limitée. Yescarta n'est pas recommandé chez les patients atteints d'une maladie n'exprimant pas le CD19 ayant présenté une rechute suite à un traitement antérieur par anti-CD19.

Les données disponibles chez les patients n'exprimant pas le CD19 (CD19 négatifs) traités par Yescarta sont limitées et il est possible que le bénéfice pour les patients n'exprimant pas le CD19 soit inférieur à celui des patients exprimant le CD19. Les patients avec un statut CD19 négatif par immunohistochimie peuvent encore exprimer le CD19 et il a été montré qu'ils retirent un bénéfice du traitement par Yescarta. Les bénéfices et les risques potentiels associés au traitement par Yescarta chez les patients n'exprimant pas le CD19 doivent être pris en considération.

Suivi à long terme

Il est attendu des patients qu'ils soient inscrits dans un registre afin de mieux comprendre la sécurité et l'efficacité à long terme de Yescarta.

Excipients (sodium)

Ce médicament contient 300 mg de sodium par poche de perfusion, ce qui équivaut à 15 % de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS fixé à 2 g de sodium par adulte.

INTERACTIONS

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FERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT

Femmes en âge de procréer/Contraception chez les hommes et les femmes

Les femmes en âge de procréer procéderont à un test de grossesse avant de recevoir le traitement par Yescarta.

Voir le résumé des caractéristiques des produits de chimiothérapie lymphodéplétive pour toute information sur la nécessité d'une contraception efficace chez les patients qui reçoivent la chimiothérapie lymphodéplétive.

Il n'existe pas de données suffisantes concernant l'exposition pour établir des recommandations sur la durée d'utilisation d'une contraception après le traitement par Yescarta.

Grossesse

Aucune donnée n'est disponible sur l'utilisation de Yescarta chez les femmes enceintes. Aucune étude de toxicité sur la reproduction et le développement n'a été effectuée chez l'animal afin de déterminer si Yescarta est susceptible de porter atteinte au fœtus lorsqu'il est administré chez une femme enceinte (cf Sécurité préclinique).

Le risque de transmission de Yescarta au fœtus par le placenta n'est pas connu. D'après son mécanisme d'action, si les cellules transduites passent la barrière placentaire, elles peuvent avoir un effet toxique sur le fœtus, y compris une lymphopénie en cellules B. Par conséquent, Yescarta n'est pas recommandé chez les femmes enceintes ou chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception. Les femmes enceintes doivent être averties des risques potentiels pour le fœtus. Toute grossesse après traitement par Yescarta doit être discutée avec le médecin traitant.

L'évaluation des taux d'immunoglobulines et de lymphocytes B chez les nouveau-nés de mères traitées par Yescarta doit être envisagée.

Allaitement

L'excrétion de Yescarta dans le lait maternel ou sa transmission à l'enfant allaité n'est pas connue. Un risque pour le nourrisson allaité ne peut être exclu. Les femmes qui allaitent doivent être informées du risque potentiel pour l'enfant allaité. Une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement soit d'interrompre/de s'abstenir du traitement avec Yescarta en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.

Fertilité

Aucune donnée clinique n'est disponible sur l'effet de Yescarta sur la fertilité. Les effets sur la fertilité masculine et féminine n'ont pas été évalués dans des études effectuées chez l'animal.

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Yescarta a une influence importante sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
En raison du risque d'événements neurologiques, y compris une altération de l'état mental ou de convulsions, les patients doivent s'abstenir de conduire des véhicules ou d'utiliser des machines lourdes ou potentiellement dangereuses pendant au moins 8 semaines après la perfusion ou jusqu'à la disparition des effets indésirables neurologiques.

EFFETS INDÉSIRABLES

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SURDOSAGE

Aucune donnée clinique n'est disponible concernant le surdosage de Yescarta.

PHARMACODYNAMIE

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PHARMACOCINÉTIQUE

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SÉCURITÉ PRÉCLINIQUE

Yescarta est constitué de cellules T humaines modifiées, et par conséquent il n'existe pas de tests in vitro représentatifs, de modèles ex vivo ou modèle in vivo pour analyser rigoureusement les caractéristiques toxicologiques de ce produit d'origine humaine. De ce fait, les études toxicologiques standards utilisées pour le développement des médicaments n'ont pas été réalisées.

Aucune étude de carcinogénicité ou de génotoxicité n'a été réalisée avec Yescarta.

Aucune étude n'a été réalisée pour évaluer les effets de Yescarta sur la fertilité, la reproduction et le développement.

INCOMPATIBILITÉS

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

MODALITÉS DE CONSERVATION

Durée de conservation : 1 an.

Yescarta est stable jusqu'à 3 heures à température ambiante (20 °C à 25 °C) après décongélation. Cependant, la perfusion de Yescarta doit commencer dans les 30 minutes suivant la fin de la décongélation et la durée totale de la perfusion ne doit pas dépasser 30 minutes.

Yescarta doit être conservé dans la phase vapeur de l'azote liquide (≤ -150 °C) et être maintenu congelé jusqu'à ce que le patient soit prêt à recevoir le traitement, afin de garantir que les cellules autologues viables soient disponibles pour l'administration au patient. Le médicament décongelé ne doit pas être recongelé.

MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION

Une irradiation peut entraîner l'inactivation du produit.

Précautions à prendre avant la manipulation ou l'administration du médicament.

Yescarta doit être transporté dans l'établissement de santé dans des conteneurs fermés, résistants et étanches.

Ce médicament contient des cellules sanguines humaines. Les professionnels de la santé qui manipulent Yescarta doivent prendre les précautions appropriées (port de gants et de lunettes de protection) pour éviter toute transmission potentielle de maladies infectieuses.

Préparation avant l'administration

Vérifier que l'identité (ID) du patient correspond aux identifiants du patient qui figurent sur la cassette de Yescarta.
La poche de perfusion de Yescarta ne doit pas être retirée de la cassette en métal si les informations figurant sur l'étiquette spécifique au patient ne correspondent pas au patient prévu.
Une fois que l'ID du patient a été confirmée, retirer la poche de perfusion de Yescarta de la cassette en métal.
Vérifier que les informations du patient qui figurent sur l'étiquette de la cassette en métal correspondent à celles figurant sur l'étiquette de la poche de perfusion.
Inspecter la poche de perfusion pour détecter toute atteinte de l'intégrité de celle-ci, avant la décongélation. Si la poche de perfusion est abîmée, suivre la réglementation en vigueur en matière de traitement des déchets de matière d'origine humaine (ou contacter Kite immédiatement).

Décongélation

Placer la poche de perfusion à l'intérieur d'une deuxième poche.
Décongeler Yescarta à environ 37 °C, dans un bain-marie ou à sec, jusqu'à ce qu'il ne reste plus de glace visible dans la poche de perfusion. Mélanger délicatement le contenu de la poche de perfusion pour disperser les amas de cellules. Si des amas de cellules demeurent visibles, continuer à mélanger délicatement le contenu de la poche de perfusion. Les petits amas de cellules doivent être dispersés en les mélangeant manuellement délicatement. Yescarta ne doit pas être lavé, centrifugé et/ou remis en suspension dans un nouveau milieu avant la perfusion. La décongélation prend 3 à 5 minutes environ.
Une fois décongelé, Yescarta est stable jusqu'à 3 heures à température ambiante (20 °C à 25 °C). Toutefois, la perfusion de Yescarta doit commencer dans les 30 minutes suivant la décongélation complète.

Administration

Ne pas utiliser de filtre de réduction leucocytaire.
Le tocilizumab et un équipement d'urgence doivent être disponibles avant la perfusion et pendant la période de surveillance. Dans le cas exceptionnel où le tocilizumab n'est pas disponible en raison d'une pénurie figurant dans la liste des pénuries de l'Agence européenne des médicaments, des alternatives appropriées pour prendre en charge un SRC en remplacement du tocilizumab doivent être disponibles avant la perfusion.
Yescarta est réservé à un usage autologue uniquement.
L'identité du patient doit correspondre aux identifiants du patient qui figurent sur la poche de perfusion de Yescarta.
Un accès veineux central est recommandé pour l'administration de Yescarta.
La tubulure doit être amorcée avec une solution injectable stérile de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) (0,154 mmol de sodium par mL) avant la perfusion.
La totalité du contenu de la poche de perfusion de Yescarta doit être perfusée dans les 30 minutes, par gravité ou au moyen d'une pompe péristaltique.
Agiter délicatement la poche de perfusion pendant la perfusion de Yescarta, pour empêcher la formation d'amas de cellules.
Une fois que la totalité du contenu de la poche de perfusion a été perfusée, la poche de perfusion et la tubulure doivent être rincées par rétro-amorçage avec 10 à 30 mL de solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) en gardant le même débit de perfusion afin de s'assurer que la totalité de Yescarta a été administrée.

Mesures à prendre en cas d'exposition accidentelle

En cas d'exposition accidentelle, il convient de suivre les recommandations locales sur la manipulation de matériel d'origine humaine. Les surfaces de travail et le matériel susceptibles d'avoir été en contact avec Yescarta doivent être décontaminés avec un désinfectant approprié.

Précautions à prendre pour l'élimination du médicament

Tout médicament non utilisé et tout matériel ayant été en contact avec Yescarta (déchets solides et liquides) doivent être manipulés et éliminés comme des déchets potentiellement infectieux conformément aux procédures locales sur la manipulation de matériel d'origine humaine.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

Médicament réservé à l'usage hospitalier. Prescription réservée aux spécialistes en hématologie ou aux médecins compétents en maladies du sang. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.
AMM	EU/1/18/1299/001 ; CIP 3400955057413 (2018, RCP rév 14.08.2024).

Agréé Collect et inscrit sur la liste des spécialités prises en charge en sus des GHS dans les indications :
Traitement des patients adultes atteints de lymphome folliculaire en rechute ou réfractaire, après au moins trois lignes de traitement systémique. Traitement des patients adultes atteints de lymphome diffus à grandes cellules B (LDGCB) et de lymphome à cellules B de haut grade (LHGCB) ayant rechuté dans les 12 mois après la fin de la première ligne de chimio-immunothérapie, ou qui y sont réfractaires. Traitement des patients adultes atteints de lymphome diffus à grandes cellules B (LDGCB) et de lymphome médiastinal primitif à grandes cellules B (LMPGCB) réfractaire ou en rechute, après au moins deux lignes de traitement systémique.
En outre, l'inscription sur cette liste de la spécialité YESCARTA® est subordonnée à une utilisation limitée à un nombre restreint de centres qualifiés à l'usage des CAR-T compte tenu de la complexité de la procédure, comme précisé dans l'arrêté du 19 mai 2021. Dans ce contexte, la Commission rappelle l'importance d'une prise en charge globale (incluant notamment les déplacements et les hébergements à proximité des établissements de santé qualifiés, lorsque nécessaire) comme relayé par les associations de patients et d'usagers. La mise à disposition d'une information adaptée pour les patients et leurs aidants, le cas échéant, concernant la complexité de la procédure CART et les risques encourus par le patient est attendue.

Prix et tarif de responsabilité (HT) par UCD :
	UCD 3400894404569 (poche) : 299500,000 euros.
Prise en charge subordonnée au recueil et à la transmission de certaines informations relatives à sa prescription précisées au II de l'annexe de l'arrêté du 8 juillet 2019 (NOR : SSAS1920180A).

Titulaire de l'AMM : Kite Pharma EU B.V., Tufsteen 1, 2132 NT Hoofddorp, Pays-Bas.

Laboratoire

GILEAD Sciences
65, quai Georges-Gorse
92100 Boulogne-Billancourt
Information médicale, Pharmacovigilance et Service client :
0 800 45 04 60 : Service & appel gratuits