ZALTRAP 25 mg/ml sol diluer p perf

Solution injectable à diluer (limpide, incolore à jaune pâle).
Flacon de 4 ml ou de 8 ml. Boîte de 1.

1 ml de solution à diluer pour perfusion contient 25 mg d'aflibercept*.

Un flacon de 4 ml de solution à diluer contient 100 mg d'aflibercept.

Un flacon de 8 ml de solution à diluer contient 200 mg d'aflibercept.

* Aflibercept est produit par la technologie de l'ADN recombinant dans un système d'expression mammifère de cellules d'ovaire de hamster chinois (CHO) K1.

Excipient(s) à effet notoire :

Chaque flacon de 4 ml contient 0,484 mmol de sodium, soit 11,118 mg de sodium, et chaque flacon de 8 ml contient 0,967 mmol de sodium, soit 22,236 mg de sodium.

ZALTRAP en association avec la chimiothérapie irinotécan/5-fluorouracile/acide folinique (FOLFIRI) est indiqué chez les adultes atteints d'un cancer colorectal métastatique (CCRM) résistant ou ayant progressé après un traitement à base d'oxaliplatine.

Hémorragie

Un risque accru d'hémorragie, notamment des événements hémorragiques graves et parfois fatals, a été rapporté chez des patients traités avec aflibercept (voir rubrique Effets indésirables).

Les patients doivent être surveillés de manière à déceler les signes et symptômes de saignement GI et autre saignement grave. Aflibercept ne devra pas être administré aux patients présentant une grave hémorragie (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Une thrombocytopénie a été rapportée chez des patients traités par ZALTRAP/FOLFIRI. La surveillance de la numération formule sanguine (NFS) et de la numération plaquettaire est recommandée au départ, avant le début de chaque cycle d'aflibercept, et si nécessaire sur le plan clinique. L'administration de ZALTRAP/FOLFIRI devra être retardée jusqu'à ce que la numération plaquettaire soit ≥ 75 x 10⁹/l (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Perforation gastro-intestinale

La perforation GI, y compris la perforation GI fatale, a été rapportée chez des patients traités avec aflibercept (voir rubrique Effets indésirables).

Les patients devront être surveillés de manière à déceler les signes et symptômes de perforation GI. Le traitement par aflibercept doit être interrompu chez les patients présentant une perforation GI (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Formation de fistule

La formation de fistule avec atteinte de sites GI et non GI s'est produite chez des patients traités avec aflibercept (voir rubrique Effets indésirables).

Le traitement par aflibercept devra être interrompu chez les patients qui développent une fistule (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Hypertension

Un risque accru d'hypertension de grade 3 à 4 (incluant l'hypertension et un cas d'hypertension essentielle) a été observé chez les patients traités par ZALTRAP/FOLFIRI (voir rubrique Effets indésirables).

L'hypertension préexistante doit être contrôlée de manière adéquate avant le début du traitement par aflibercept. Si l'hypertension ne peut pas être contrôlée de manière adéquate, le traitement avec aflibercept ne devra pas être initié. Il est recommandé de surveiller la tension artérielle toutes les deux semaines, notamment avant chaque administration ou lorsque cliniquement indiqué au cours du traitement par aflibercept. En cas d'hypertension au cours du traitement par aflibercept, la tension artérielle devra être contrôlée avec un traitement antihypertenseur approprié et devra être surveillée régulièrement. En cas d'hypertension récidivante médicalement significative ou sévère, malgré un traitement adapté, aflibercept devra être suspendu jusqu'à ce que l'hypertension soit contrôlée, et la dose devra être réduite à 2 mg/kg pour les cycles suivants. Aflibercept devra être arrêté de manière permanente si l'hypertension ne peut pas être contrôlée de manière adéquate par un traitement antihypertenseur approprié ou par une dose réduite d'aflibercept ou si une crise hypertensive ou une encéphalopathie hypertensive se produisent (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

L'hypertension peut exacerber une maladie cardiovasculaire sous-jacente. La prudence est de rigueur lors du traitement avec ZALTRAP chez des patients ayant des antécédents cliniques de maladie cardiovasculaire significative, telle qu'une pathologie coronarienne ou une insuffisance cardiaque congestive. Les patients atteints d'insuffisance cardiaque congestive de classe III ou IV de la NYHA ne devront pas être traités avec ZALTRAP.

Anévrismes et dissections artérielles

L'utilisation d'inhibiteurs des voies du VEGF chez les patients souffrant ou non d'hypertension peut favoriser la formation d'anévrismes et/ou de dissections artérielles. Avant l'instauration de ZALTRAP, ce risque doit être soigneusement pris en considération chez les patients présentant des facteurs de risque tels que l'hypertension ou des antécédents d'anévrisme.

Insuffisance cardiaque et diminution de la fraction d'éjection

Des cas d'insuffisance cardiaque et de diminution de la fraction d'éjection ont été rapportés chez les patients traités par ZALTRAP.

Des évaluations de la fonction ventriculaire gauche doivent être envisagées avant le traitement et de manière périodique pendant le traitement par ZALTRAP. Une surveillance est recommandée de manière à déceler les signes et symptômes d'insuffisance cardiaque et de diminution de la fraction d'éjection. Le traitement par ZALTRAP doit être interrompu chez les patients présentant une insuffisance cardiaque et une diminution de la fraction d'éjection.

Événements thrombotiques et emboliques

Événements thromboemboliques artériels (ETA)

Des ETA (dont accident ischémique transitoire, accident vasculaire cérébral, angor, thrombus intracardiaque, infarctus du myocarde, embolie artérielle et colite ischémique) ont été observés chez des patients traités avec aflibercept (voir rubrique Effets indésirables).

Le traitement par aflibercept devra être interrompu chez les patients présentant un ETA (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Événements thromboemboliques veineux (ETV)

Des ETV, notamment thrombose veineuse profonde (TVP) et embolie pulmonaire (peu fréquemment d'issue fatale) ont été rapportés chez des patients traités avec aflibercept (voir rubrique Effets indésirables).

ZALTRAP devra être interrompu chez les patients présentant des événements thromboemboliques mettant en jeu le pronostic vital (grade 4) (incluant l'embolie pulmonaire) (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Les patients souffrant de TVP de grade 3 doivent être traités avec un anticoagulant selon la situation clinique, et le traitement par aflibercept devra être poursuivi. En cas de récidive malgré un traitement anticoagulant approprié, le traitement par aflibercept devra être interrompu. Les patients souffrant d'événements thromboemboliques de grade ≤ 3 doivent être étroitement surveillés.

Protéinurie

Des cas de protéinurie grave, de syndrome néphrotique et de microangiopathie thrombotique (MAT) ont été observés chez des patients traités avec aflibercept (voir rubrique Effets indésirables).

Avant chaque administration d'aflibercept, la protéinurie doit être recherchée à l'aide de bandelettes urinaires réactives et/ou du rapport des protéines urinaires sur la créatinine urinaire de manière à déceler l'apparition ou l'aggravation d'une protéinurie. Les patients chez lesquels la bandelette réactive indique une protéinurie ≥ 2+, le rapport des protéines urinaires sur la créatinine urinaire est > 1 ou le rapport protéine/créatinine est > 100 mg/mmol, devront faire l'objet d'un recueil des urines sur 24 heures.

L'administration d'aflibercept doit être interrompue lorsque la protéinurie est ≥ 2 grammes/24 heures et reprise lorsque la protéinurie est < 2 grammes/24 heures. En cas de récidive, l'administration devra être interrompue jusqu'à ce que la protéinurie soit < 2 grammes par 24 heures, et devra alors être reprise à la posologie réduite de 2 mg/kg. Le traitement par aflibercept devra être arrêté chez les patients développant un syndrome néphrotique ou une microangiopathie thrombotique (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Neutropénie et complications liées à une neutropénie

Une incidence plus élevée de complications liées à une neutropénie (neutropénie fébrile et infection neutropénique) a été observée chez des patients traités par ZALTRAP/FOLFIRI (voir rubrique Effets indésirables).

Il est recommandé de surveiller la numération formule sanguine (NFS) avec différentiel à l'instauration du traitement et avant le début de chaque cycle d'aflibercept. L'administration de ZALTRAP/FOLFIRI devra être retardée jusqu'à ce que la numération de neutrophiles soit ≥ 1,5 x 10⁹/l (voir rubrique Posologie et mode d'administration). L'usage thérapeutique de G-CSF à la première apparition d'une neutropénie de grade ≥ 3 et en prophylaxie secondaire peut être envisagé chez les patients qui pourraient présenter un risque accru de complications neutropéniques.

Diarrhée et déshydratation

Une incidence plus élevée de diarrhée grave a été observée chez les patients traités par ZALTRAP/FOLFIRI (voir rubrique Effets indésirables).

La posologie de FOLFIRI devra être modifiée (voir rubrique Posologie et mode d'administration), et un traitement anti-diarrhéique devra être instauré, de même qu'une réhydratation si nécessaire.

Réactions d'hypersensibilité

Dans l'étude pivot chez des patients atteints d'un CCRM, des réactions d'hypersensibilité graves ont été rapportées chez des patients traités par ZALTRAP/FOLFIRI (voir rubrique Effets indésirables).

En cas de réaction d'hypersensibilité grave (incluant bronchospasme, dyspnée, angiœdème et anaphylaxie), l'aflibercept devra être interrompu, et des mesures médicales appropriées (symptomatiques) devront être instaurées (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

En cas de réaction d'hypersensibilité légère à modérée à ZALTRAP (incluant bouffées vasomotrices, rash, urticaire et prurit), aflibercept devra être temporairement interrompu jusqu'à la résolution de l'effet secondaire. Un traitement par des corticostéroïdes et/ou des antihistaminiques peut être instauré si indiqué au plan clinique. Un traitement préalable par corticostéroïdes et/ou antihistaminiques peut être envisagé pour les cycles suivants (voir rubrique Posologie et mode d'administration). La prudence est de rigueur lorsque le traitement sera à nouveau administré à des patients ayant antérieurement présenté des réactions d'hypersensibilité, car des réactions d'hypersensibilité récurrentes ont été observées chez certains patients malgré la prophylaxie, incluant des corticostéroïdes.

Mauvaise cicatrisation des plaies

Aflibercept a altéré la cicatrisation des plaies dans des modèles animaux (voir rubrique Sécurité préclinique).

La possibilité d'une altération de la cicatrisation des plaies (déhiscence de la plaie, fuite anastomotique) a été rapportée avec aflibercept (voir rubrique Effets indésirables).

Aflibercept devra être interrompu pendant au moins 4 semaines avant une intervention chirurgicale programmée.

Il est recommandé de ne pas instaurer aflibercept avant au moins 4 semaines après une intervention chirurgicale majeure et pas avant que la plaie chirurgicale n'ait complètement cicatrisé. Pour une intervention chirurgicale mineure, telle que la pose d'une voie d'abord veineuse centrale, une biopsie, une extraction dentaire, aflibercept devra être débuté/repris dès que la plaie chirurgicale sera complètement cicatrisée. En cas de mauvaise cicatrisation des plaies nécessitant une intervention médicale, aflibercept devra être interrompu (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Ostéonécrose de la mâchoire

Des cas d'ostéonécrose de la mâchoire ont été rapportés chez des patients atteints de cancer et traités par ZALTRAP, dont plusieurs avaient reçu un traitement concomitant à base de bisphosphonates intraveineux, pour lesquels l'ostéonécrose de la mâchoire est un risque identifié.

Ce risque doit être pris en considération lorsque ZALTRAP et les bisphosphonates intraveineux sont administrés de façon concomitante ou séquentielle.

Les interventions dentaires invasives constituent également un facteur de risque identifié à l'ostéonécrose de la mâchoire. Un examen bucco-dentaire ainsi que des soins dentaires préventifs appropriés doivent être recommandés avant d'instaurer un traitement par ZALTRAP. Chez les patients traités par ZALTRAP et qui ont précédemment reçu ou qui reçoivent des bisphosphonates intraveineux, les interventions dentaires invasives doivent si possible être évitées (voir rubrique Effets indésirables).

Syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (SEPR)

Aucun SEPR n'a été rapporté dans l'étude pivot de phase III sur des patients atteints d'un cancer colorectal métastatique. Dans d'autres études, des cas de SEPR ont été rapportés chez des patients traités avec aflibercept en monothérapie et en association avec d'autres chimiothérapies (voir rubrique Effets indésirables).

Les signes d'appel du SEPR peuvent être une altération de l'état mental, des crises d'épilepsie, des nausées, des vomissements, des maux de tête ou des troubles visuels. Le diagnostic de SEPR est confirmé par IRM (imagerie par résonance magnétique) cérébrale.

Aflibercept devra être arrêté chez les patients qui développent un SEPR (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Patients âgés

Les patients âgés de 65 ans et plus ont un risque accru de diarrhée, d'étourdissements, d'asthénie, de perte de poids et de déshydratation. Une surveillance étroite est recommandée de manière à déceler et traiter rapidement les signes et symptômes de diarrhée et de déshydratation et pour réduire au minimum le risque potentiel (voir rubrique Effets indésirables).

Insuffisance rénale

Il existe des données très limitées pour les patients atteints d'insuffisance rénale grave traités avec aflibercept. Aucun ajustement de la posologie n'est requis pour aflibercept (voir rubriques Posologie et mode d'administration, Effets indésirables et Pharmacocinétique).

Statut de performance et comorbidités

Les patients qui présentent un indice de performance ECOG ≥ 2 ou qui ont des comorbidités significatives peuvent avoir un risque accru de mauvais résultats cliniques et doivent être étroitement surveillés de manière à déceler une détérioration clinique précoce.

Utilisation intravitréenne hors AMM

ZALTRAP est une solution hyperosmotique, qui n'est pas formulée pour être compatible avec l'environnement intraoculaire. ZALTRAP ne doit pas être administré par injection intravitréenne (voir rubrique Contre-indications).

ZALTRAP contient du sodium

Ce médicament contient jusqu'à 22 mg de sodium par flacon, ce qui équivaut à 1,1 % de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g sodium par adulte.

Traçabilité

Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés.

Femmes en âge de procréer/Contraception pour les femmes

Il faut conseiller aux femmes en âge de procréer d'éviter toute grossesse pendant le traitement par ZALTRAP, et elles devront être informées du danger potentiel pour le fœtus. Les femmes en âge de procréer traitées par ZALTRAP doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant 3 (trois) mois après la dernière dose du traitement.

Grossesse

Il n'existe pas de données sur l'utilisation d'aflibercept chez la femme enceinte. Les études chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique Sécurité préclinique). L'angiogenèse étant cruciale pour le développement fœtal, l'inhibition de l'angiogenèse suite à l'administration de ZALTRAP peut entraîner des effets indésirables sur la grossesse. ZALTRAP ne devra être utilisé durant la grossesse que si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel. En cas de grossesse pendant le traitement par ZALTRAP, la patiente devra être informée du danger potentiel pour le fœtus.

Allaitement

Aucune étude n'a été menée pour évaluer l'impact de ZALTRAP sur la production de lait, sa présence dans le lait maternel ou ses effets sur l'enfant allaité.

On ne sait pas si aflibercept est excrété dans le lait maternel. Un risque pour les enfants allaités ne peut être exclu. La décision doit être prise d'interrompre l'allaitement ou d'interrompre/de s'abstenir du traitement par ZALTRAP en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.

Fertilité

La fertilité masculine et féminine est susceptible d'être compromise durant le traitement avec aflibercept d'après les résultats des études menées sur des singes (voir rubrique Sécurité préclinique).

ZALTRAP n'a aucun effet ou un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Si les patients ressentent des symptômes qui affectent leur vision ou leur concentration, ou leur capacité à réagir, il faut leur conseiller de ne pas conduire et de ne pas utiliser de machines (voir rubrique Effets indésirables).

Il n'existe pas de données sur la sécurité d'aflibercept administré à des doses supérieures à 7 mg/kg toutes les 2 semaines ou à 9 mg/kg toutes les 3 semaines. Les effets indésirables le plus fréquemment observés à ces doses (7 mg/kg toutes les 2 semaines et 9 mg/kg toutes les 3 semaines) étaient similaires à ceux observés à la dose thérapeutique.

Il n'existe pas d'antidote spécifique en cas de surdosage de ZALTRAP. Les cas de surdosage doivent être pris en charge avec des mesures de soins symptomatiques appropriées, en particulier en ce qui concerne la surveillance et le traitement de l'hypertension et de la protéinurie. Le patient doit rester sous étroit contrôle médical pour pouvoir prendre en charge tout effet indésirable (voir rubrique Effets indésirables).

Toxicologie animale et pharmacologie

L'administration d'aflibercept par voie intraveineuse hebdomadaire/toutes les deux semaines à des singes Cynomolgus pendant une durée maximale de 6 mois a donné lieu à des changements au niveau de l'os (effets sur la plaque de croissance et sur le squelette axial et appendiculaire), de la cavité nasale, des reins, des ovaires et des glandes surrénales. La plupart des effets d'aflibercept ont été notés à partir de la dose la plus faible testée, correspondant à des expositions plasmatiques proches de celles des patients à la dose thérapeutique. La plupart des effets induits par aflibercept étaient réversibles au bout d'une période de 5 mois sans traitement par aflibercept, à l'exception des résultats au niveau du squelette et de la cavité nasale. La plupart des résultats ont été considérés comme étant liés à l'activité pharmacologique d'aflibercept.

L'administration d'aflibercept a entrainé un retard de la cicatrisation des plaies chez les lapins. Dans des modèles de plaies excisionnelles et incisionnelles de pleine épaisseur, l'administration d'aflibercept a diminué la réponse fibreuse, la néovascularisation, l'hyperplasie épidermique/la réépithélialisation et la résistance à la traction. Aflibercept a augmenté la tension artérielle chez des rongeurs normotendus.

Carcinogenèse et mutagenèse

Aucune étude n'a été menée pour évaluer la carcinogénicité ou la mutagénicité d'aflibercept.

Altération de la fécondité

Aucune étude spécifique portant sur l'aflibercept n'a été menée chez les animaux pour évaluer l'effet sur la fécondité. Toutefois, les résultats d'une étude sur la toxicité d'une dose répétée suggèrent qu'il est possible qu'aflibercept altère la fonction de la reproduction et la fécondité. Chez les singes Cynomolgus femelles sexuellement matures, une inhibition de la fonction ovarienne et du développement folliculaire a été mise en évidence. Ces animaux ont également perdu leurs cycles menstruels normaux. Chez les singes Cynomolgus mâles sexuellement matures, une diminution de la motilité des spermatozoïdes et une augmentation de l'incidence des anomalies morphologiques des spermatozoïdes ont été observées. Il n'y avait pas de marge d'exposition des patients en relation avec ces effets. Ces effets étaient entièrement réversibles dans les 8 à 18 semaines suivant la dernière injection.

Toxicologie de la reproduction et du développement

Il a été démontré qu'aflibercept était embryotoxique et tératogène lorsqu'il était administré par voie intraveineuse à des lapines gravides tous les 3 jours durant la période d'organogenèse (jours de gestation 6 à 18) à des doses d'environ 1 à 15 fois la dose humaine de 4 mg/kg toutes les 2 semaines. Les effets observés comprenaient des diminutions du poids maternel, une augmentation du nombre de résorptions fœtales et une incidence accrue de malformations externes, viscérales et du squelette du fœtus.

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments ou solvants à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique Elimination/Manipulation.

Flacon non ouvert

3 ans

Après dilution dans la poche de perfusion

La stabilité physico-chimique de la solution diluée a été démontrée pendant 24 heures à une température comprise entre 2 °C et 8 °C et pendant 8 heures à 25 °C.

D'un point de vue microbiologique, la solution pour perfusion doit être utilisée immédiatement.

En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2 °C et 8 °C, sauf en cas de dilution réalisée en conditions d'asepsie dûment contrôlées et validées.

À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).

À conserver dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri de la lumière.

Pour les conditions de conservation du médicament après dilution, voir la rubrique Durée de conservation.

ZALTRAP est une solution à diluer stérile, sans conservateur et non pyrogène, et la solution pour perfusion doit donc être préparée par un professionnel de santé utilisant des procédures de manipulation sécurisée et une technique aseptique.

Il faut faire preuve de prudence lors de la manipulation de ZALTRAP, en tenant compte de l'utilisation de dispositifs d'isolement, d'un équipement de protection personnelle (par ex. gants) et des procédures de préparation.

Préparation de la solution pour perfusion

• Inspecter visuellement le flacon de ZALTRAP avant l'utilisation. La solution à diluer doit être limpide et sans particules.
• Selon la dose requise pour le patient, prélever du flacon le volume nécessaire de solution à diluer de ZALTRAP. Il est possible qu'il soit nécessaire d'utiliser plus d'un flacon pour la préparation de la solution pour perfusion.
• Le diluer pour obtenir le volume d'administration requis avec une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) ou une solution de glucose à 5 % pour perfusion. La concentration de la solution finale de ZALTRAP pour perfusion intraveineuse doit rester dans la plage de 0,6 mg/ml à 8 mg/ml d'aflibercept.
• Des poches de perfusion en PVC contenant du DEHP ou des poches de perfusion en polyoléfine doivent être utilisées.
• La solution diluée doit être inspectée visuellement pour déceler la présence de particules de matière ou une décoloration avant l'administration. Si l'on observe une décoloration ou la présence de particules de matière, la solution reconstituée doit être jetée.
• ZALTRAP est un flacon à usage unique. Ne pas ponctionner le flacon à nouveau après la ponction initiale. Toute solution à diluer non utilisée doit être jetée.

Administration de la solution pour perfusion

Les solutions diluées de ZALTRAP devront être administrées à l'aide de sets de perfusion comportant un filtre en polyéthersulfone de 0,2 micron.

Les sets de perfusion doivent être constitués de l'un des matériaux suivants :

• chlorure de polyvinyle (PVC) contenant du phtalate de bis(2-éthylhexyle) (DEHP)
• PVC sans DEHP contenant du trioctyl-trimellitate (TOTM)
• polypropylène
• PVC revêtu intérieurement de polyéthylène
• polyuréthane

Les filtres en polyfluorure de vinylidène (PVDF) ou en nylon ne doivent pas être utilisés.

Élimination

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Liste I
Médicament réservé à l’usage hospitalier.
Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou aux médecins compétents en cancérologie.
Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.