Les canaux potassiques font partie des canaux ioniques voltage-dépendant que l'on trouve dans les cellules neuronales et sont des éléments déterminants de l'activité neuronale. Des études in vitro indiquent que la rétigabine agit essentiellement par l'ouverture des canaux potassiques neuronaux (KCNQ2 [Kv7.2] et KCNQ3 [Kv7.3]). Ceci stabilise le potentiel de repos de la membrane et contrôle l'excitabilité électrique infraliminaire dans les neurones, prévenant ainsi le déclenchement d'éventuels potentiels d'action épileptiformes. Des mutations dans les canaux KCNQ sont à la base de plusieurs troubles héréditaires chez l'homme y compris l'épilepsie (KCNQ2 et 3). Le mécanisme d'action de la rétigabine sur les canaux potassiques a été bien documentée, mais d'autres mécanismes par lesquels la rétigabine pourrait avoir un effet antiépileptique ne sont pas encore complètement élucidés.
Dans un ensemble de modèles de crise épileptique, la rétigabine a augmenté le seuil des crises induites par un électrochoc maximal, le pentylènetétrazol, la picratoxine et le N-méthyl-D-aspartate. La rétigabine a également présenté des effets inhibiteurs dans plusieurs modèles d'embrasement (kindling), que ça soit pendant les crises et, dans certains cas, au cours de la phase de développement. De plus, la rétigabine a été efficace dans la prévention des états de mal épileptique chez des rongeurs ayant des lésions épileptogènes induites par le cobalt, et dans l'inhibition des crises toniques de l'extenseur chez les souris génétiquement susceptibles. La pertinence de ces modèles pour l'épilepsie humaine n'est cependant pas connue.
